Các ứng dụng lâm sàng hiện nay của liệu pháp gen In Vivo với AAV Phần 3

gan

GAN là một rối loạn thoái hóa thần kinh lặn nhiễm sắc thể thường của hệ thần kinh trung ương và ngoại biên, thường biểu hiện bằng tình trạng yếu cơ và mất điều hòa tiến triển. Các cá nhân cũng bị mất cảm giác, mất khả năng đi lại và bị suy hô hấp.62

Di truyền lặn và trí nhớ là hai chủ đề tưởng chừng như không có mối liên hệ trực tiếp nhưng giữa chúng lại có mối quan hệ chặt chẽ. Di truyền lặn là hiện tượng di truyền tồn tại trong bộ gen nhưng không gây ra những thay đổi rõ ràng về kiểu hình. Trí nhớ đề cập đến khả năng con người thu thập, lưu trữ và truy xuất thông tin trong quá trình nhận thức. Vậy hai chủ đề này được kết nối như thế nào?

Trước hết, sự di truyền lặn và trí nhớ đều là sản phẩm của hệ thần kinh. Có hàng chục tỷ tế bào thần kinh trong não của chúng ta, truyền thông tin qua chất đen trước hạch và các khớp thần kinh. Sự kết nối giữa các tế bào thần kinh và hiệu quả truyền tải của các khớp thần kinh đều bị ảnh hưởng bởi gen. Vì vậy, có thể nói sự phát triển và chức năng của hệ thần kinh là cầu nối giữa di truyền lặn và trí nhớ.

Thứ hai, di truyền lặn và trí nhớ cũng có mối quan hệ ảnh hưởng lẫn nhau. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự biến đổi gen có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của trí nhớ. Ví dụ, sự mất mát hoặc đột biến của một số gen nhất định có thể ảnh hưởng đến sự hình thành và sự ổn định của các khớp thần kinh trong não, từ đó ảnh hưởng đến trí nhớ của con người. Đồng thời, việc rèn luyện trí nhớ cũng có thể ảnh hưởng đến sự di truyền lặn. Một số thí nghiệm đã chỉ ra rằng trong những trường hợp nhất định, tính linh hoạt của trí nhớ có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện và đột biến của các gen cụ thể, do đó làm thay đổi đặc điểm kiểu hình của từng cá thể con cái.

Cuối cùng, cả sự di truyền lặn và trí nhớ đều có thể được thay đổi và cải thiện. Mặc dù không thể thay đổi bộ gen của mình nhưng chúng ta có thể cải thiện trí nhớ bằng cách tạo ra môi trường và luyện tập thuận lợi. Ví dụ, lối sống lành mạnh, giấc ngủ ngon và rèn luyện nhận thức có thể cải thiện trí nhớ. Tương tự, một số công nghệ và phương pháp điều trị mới, chẳng hạn như chỉnh sửa gen và liệu pháp gen, cũng có thể được sử dụng để điều trị và cải thiện các tình trạng liên quan đến di truyền lặn.

Tóm lại, có một mối quan hệ chặt chẽ giữa di truyền lặn và trí nhớ. Mặc dù chúng ta không thể kiểm soát hoàn toàn sự di truyền của mình nhưng chúng ta có thể thay đổi và cải thiện trí nhớ bằng cách tạo ra một môi trường và luyện tập thuận lợi, đó cũng là điều chúng ta nên tích cực. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì Cistanche còn có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng rất quan trọng đối với trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ

Dựa trên các nghiên cứu về bệnh lý thần kinh, tình trạng mất biểu hiện gigatons ảnh hưởng đến vỏ tiểu não, thân não và các cột sau của tủy sống, khiến nó trở thành một chứng rối loạn ứng cử viên lý tưởng cho việc chuyển gen AAV9 vào trong vỏ não (được Bailey và cộng sự63 xem xét).

Gigaxonin cần thiết để tổ chức và phân hủy các sợi trung gian và dẫn đến các sợi trục to ra với các sợi trung gian bó dày đặc (được Bailey et al.63 xem xét).

Một nghiên cứu tăng liều giai đoạn 1 của AAV9/GAN nội sọ đang được tiến hành tại Viện Y tế Quốc gia (NIH; ClinicTrials.gov: NCT02362438).

Triển vọng tương lai

Gần 2 thập kỷ sau các thử nghiệm chuyển gen nội sọ đầu tiên sử dụng AAV2, các phương pháp chuyển gen vào hệ thần kinh trung ương đã được mở rộng rất nhiều. Khi mong muốn chuyển gen trọng điểm, chẳng hạn như đối với PD và AADC, thì có thể đạt được việc chuyển gen chính xác hơn đến khối lượng mô não lớn hơn bằng vectơ AAV2 bằng các phương pháp như phân phối tăng cường đối lưu được hướng dẫn bằng MRI.64–66

Tuy nhiên, hầu hết các rối loạn thần kinh trung ương sẽ yêu cầu chuyển gen rộng rãi và hiệu quả đến toàn bộ hệ thần kinh trung ương. Việc phát hiện ra các viên nang AAV mới hơn, chẳng hạn như AAV9, đã cho phép mức độ chuyển gen rộng hơn nhiều so với việc tiêm nhiều loại thuốc lập thể.9,10,67–69 Bên cạnh nhiều nghiên cứu trên mô hình động vật, ứng dụng của AAV9 đã được chứng minh là thử nghiệm lâm sàng sau khi tiêm vào vỏ não (như đối với GAN) hoặc bằng cách tiêm tĩnh mạch (như đối với SMA13).

Người ta dự đoán rằng việc sử dụng AAV9 hoặc các viên nang AAV tương tự sẽ sớm mở rộng ứng dụng liệu pháp gen cho nhiều rối loạn thần kinh trung ương hơn. Tuy nhiên, trong khi AAV9 đã mở rộng đáng kể khả năng điều trị số lượng lớn các rối loạn thần kinh trung ương, nó vẫn nhắm vào một số ít tế bào trên toàn bộ não.70

Trong tương lai, một thế hệ viên nang AAV mới hơn với hiệu quả nhắm mục tiêu vào CNS cao hơn sẽ làm tăng hiệu quả của các phương pháp điều trị bằng liệu pháp gen hướng vào CNS, cũng như mở rộng số lượng bệnh có thể được điều trị bằng liệu pháp gen.

Liệu pháp gen lâm sàng trong cơ thể sống cho các rối loạn về mắt

Liệu pháp gen đã giành được vị trí trong thực tiễn y học chính thống sau khi FDA phê duyệt Luxturna, một phương pháp điều trị dựa trên AAV2-cho bệnh võng mạc di truyền (IRD) biểu mô sắc tố võng mạc (RPE)65-LCA (LCA2).

Thành công này dựa trên nhiều thập kỷ làm việc của nhiều nhóm, một trong số đó đã tiếp tục thương mại hóa sản phẩm.71–76 Các bệnh nhân được điều trị đã thể hiện những cải thiện làm thay đổi cuộc sống về độ nhạy sáng và hành vi được hướng dẫn bằng trực quan.

Tóm tắt chi tiết về sinh học RPE65, nghiên cứu tiền lâm sàng trên mô hình động vật và điều trị LCA2 bằng liệu pháp gen của nhiều nhóm đã được xuất bản.77,78

Thành công ấn tượng của chương trình này đã thúc đẩy giới học thuật cũng như ngành công nghiệp thiết lập bằng chứng về khái niệm rằng liệu pháp gen có thể khôi phục hoặc bảo tồn thị lực trên mô hình động vật mắc các bệnh võng mạc khác, bao gồm nhưng không giới hạn ở AMD, bệnh choroideremia, ACHM, viêm võng mạc sắc tố và XLRS.79– 85

Tuy nhiên, điều thú vị là những thành công tiền lâm sàng này không nhất quán chuyển thành kết quả lâm sàng mạnh mẽ như những gì được quan sát thấy ở bệnh nhân LCA2.86–92 Trong khi lý do cho sự khác biệt này vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ, biểu hiện gen chuyển không đủ qua trung gian AAV trong các tế bào đích và/hoặc phản ứng miễn dịch có thể đóng một vai trò nào đó.

Thành công trong tương lai trong lĩnh vực liệu pháp gen võng mạc và lĩnh vực liệu pháp gen rộng hơn sẽ phụ thuộc vào việc xác định phạm vi liều điều trị khả thi dựa trên khả năng đã được chứng minh là (1) nhắm mục tiêu vào loại tế bào thích hợp trong võng mạc linh trưởng và (2) điều khiển đủ mức độ biểu hiện gen chuyển trị liệu . Trong khi có nhiều yếu tố góp phần vào tính chất ái tính, hiệu suất tải nạp và phản ứng miễn dịch liên quan ở võng mạc của AAV, thì đường phân phối lại đặc biệt quan trọng. Dưới đây là bản tóm tắt các phương pháp tiếp cận hiện tại và đang phát triển, ưu điểm và nhược điểm của chúng cũng như các ví dụ lâm sàng liên quan.

Tiêm dưới võng mạc (SRI)

SRI được sử dụng trong phần lớn các thử nghiệm lâm sàng vì nó cho phép đặt phương pháp điều trị tại chỗ (trong một không gian được tạo ra bằng phẫu thuật giữa các tế bào cảm quang (PR) và RPE được gọi là "bleb" phụ.

Phần lớn IRD là do đột biến gen đặc hiệu PR. Ngoài vị trí gần với các tế bào đích lâm sàng phổ biến nhất (tức là RPE và PR), SRI còn hấp dẫn vì đặc quyền miễn dịch của ngăn này. Không giống như AAV được phân phối một cách có hệ thống, các vec tơ được phân phối dưới võng mạc gây ra phản ứng miễn dịch tương đối giảm tương tự như sai lệch miễn dịch liên quan đến tiền phòng (ACAID).93,94

Tuy nhiên, SRI là một kỹ thuật đầy thách thức, được mô tả là "gần như là một chuyên khoa phụ."95 Nó đòi hỏi phải cắt bỏ dịch kính (loại bỏ dịch thủy tinh) và phẫu thuật cắt bỏ võng mạc (đưa kim qua võng mạc), có thể liên quan đến các biến chứng, chẳng hạn như rách võng mạc. , tiến triển đục thủy tinh thể hoặc xuất huyết võng mạc/màng mạch.96

Việc tạo ra bọng nước dưới võng mạc đòi hỏi phải tách võng mạc ra khỏi RPE bên dưới. Hốc mắt dành riêng cho Thecone đặc biệt nhạy cảm với sự tách rời. SRI của vectơ dưới hố mắt của một số bệnh nhân LCA2 dẫn đến mỏng võng mạc trung tâm và mất thị lực.75

Sự giảm độ dày võng mạc tương tự cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh choroideremia.96 Kỹ thuật phẫu thuật của liệu pháp gen dưới võng mạc được xác định dựa trên các thủ tục dưới võng mạc đã được thiết lập, chẳng hạn như tiêm chất kích hoạt plasminogen mô dưới võng mạc (tPA) để điều trị xuất huyết dưới võng mạc liên quan đến AMD mạch máu mới.96

Tuy nhiên, cần phải cân nhắc cụ thể để điều chỉnh kỹ thuật này cho phù hợp với các đặc điểm cụ thể của cấu trúc võng mạc có trong IRD. Các bác sĩ phẫu thuật dịch kính võng mạc thông thạo liệu pháp gen dưới võng mạc đã báo cáo tính hữu ích của chụp cắt lớp kết hợp quang học trong phẫu thuật (OCT), cho phép phản hồi theo thời gian thực in vivo trong các trường hợp phẫu thuật.97

Việc tạo ra subretinalbleb bằng microneedle (thường là thước đo 38- đến 41-, có đầu Teflon, có thể kéo dài hoặc không thể mở rộng, một ống thông được đặt qua trocar apars plana) là một công việc đầy thách thức và quan trọng bước trong quy trình.98

Bước đâm kim có phạm vi sai số hẹp: đầu kim đâm quá sâu có thể dẫn đến xuất huyết, tắc nghẽn đầu ống thông, vô tình truyền vectơ siêu âm hoặc tổn thương RPE vĩnh viễn; tuy nhiên, sự xuyên thấu quá nông của kim có thể tạo ra vết nứt võng mạc do hydrat hóa trong võng mạc trong quá trình hình thành bọng nước.97

Một số bác sĩ phẫu thuật tạo ra một "mụn nước trước" được làm bằng dung dịch muối cân bằng (BSS) trước khi tiêm vectơ vào khoang này, điều này có thể ngăn ngừa sự mất vectơ vào khoang thủy tinh trong quá trình tạo bọng nước.

Một cân nhắc phẫu thuật khác là khó khăn cố hữu trong việc phân phối thể tích đồng đều và chính xác liên quan đến phương pháp phân phối qua dưới võng mạc hiện tại.

Thể tích vectơ có thể bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng BSS pre-bleb, mất vectơ từ thủy tinh thể ra khỏi vị trí phẫu thuật võng mạc và việc phân phối thể tích vectơ mục tiêu không đầy đủ do quyết định của bác sĩ phẫu thuật (lo ngại về sự căng da hoặc hình thành lỗ hoàng điểm hoặc các cân nhắc về an toàn khác).

Trong các thử nghiệm lâm sàng khi các quyết định tăng liều được thực hiện với số lượng nhỏ đối tượng, có thể gặp khó khăn trong việc đưa ra các quyết định về tính an toàn hoặc hiệu quả một cách thích hợp trừ khi có thể đạt được sự xác nhận về việc phân phối thể tích vectơ thống nhất và chính xác ở tất cả các bệnh nhân được tiêm liều.

Cũng cần lưu ý rằng, mặc dù có đặc quyền miễn dịch tương đối, các vectơ AAV vẫn có khả năng đạt đến mức tác động bất lợi và gây ra phản ứng của tế bào chủ trong vùng dưới võng mạc.

Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II đối với RPE65-LCA tại Đại học College London(ClinicalTrials.gov: NCT00643747), tình trạng viêm mắt đã được ghi nhận sau SRI của 1.1012 vg AAV2-RPE65,71,99

Không có tình trạng viêm nào được ghi nhận trong thử nghiệm của Đại học Pennsylvania/Đại học Florida (ClinicalTrials.gov: NCT00481546). Trong thử nghiệm tại Bệnh viện Đại học Nantes (ClinicalTrials.gov: NCT01496040), trong đó đáng chú ý là sử dụng một loại ớt AAV khác (AAV4), tình trạng viêm được ghi nhận ở mức 4,8 1010 vg.100 Trong thử nghiệm giai đoạn III của Spark Therapeutics (ClinicalTrials.gov: NCT00999609), tình trạng viêm nhẹ là quan sát thấy ở 1,5 1011 vg.76,101 Tình trạng viêm đáng kể cũng được quan sát thấy ở 1 1011 vg trong các thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh choroideremia.90,102

Các liều lượng khác nhau mà tình trạng viêm đã được quan sát trên lâm sàng có thể là do sự khác biệt về sản xuất và đặc tính véc tơ, vỏ AAV và tình trạng bệnh võng mạc tiềm ẩn.

Vì trọng tâm hiện nay đã chuyển sang đánh giá các liệu pháp gen cho IRD trong đó các tế bào đích là PR, nên cần xem xét mối quan hệ giữa mức độ phong phú của sản phẩm thay thế gen và liều lượng vectơ.

Để bất kỳ liệu pháp gen nào thành công, phải đạt được mức độ biểu hiện gen điều trị đủ (ví dụ: protein) ở liều lượng không gây ra tình trạng viêm không thể kiểm soát được. Lý tưởng nhất là phải tồn tại một phạm vi đủ lớn giữa liều hiệu quả tối thiểu trong mô hình động vật và NOAEL (mức tác dụng phụ không thể quan sát được) để có thể thực hiện nghiên cứu tăng liều giai đoạn I/II.

Logic chỉ ra rằng IRD gây ra bởi các khiếm khuyết trong protein võng mạc biểu hiện ở mức độ tương đối thấp có thể được giải quyết dễ dàng hơn bằng liệu pháp gen.

Việc so sánh các phát hiện tiền lâm sàng trong các mô hình IRD trên động vật lớn với các kết quả lâm sàng ủng hộ khái niệm này, mặc dù các kết quả lâm sàng được công bố vẫn còn rất ít. Các nghiên cứu tiền lâm sàng do AGTC tài trợ đã đánh giá AAVRPGR (chất điều hòa GTPase gây viêm võng mạc sắc tố) trong mô hình chó bị bệnh của bệnh viêm võng mạc sắc tố liên kết với RPGR X (XLRP).103 Hiệu quả (cải thiện khả năng tự phát huỳnh quang đáy mắt) đã được báo cáo ở liều thấp tới 1,8 x 109 vg,103 và tình trạng viêm đã không được quan sát cho đến khi kết quả thử nghiệm lâm sàng AAV-RPGR giai đoạn I/II 4,5 1011 vg.103 của Biogen được trình bày tại cuộc họp ASGCT năm nay.

Nó báo cáo những cải thiện trong lĩnh vực thị giác ở sáu bệnh nhân XLRP được điều trị, "cải thiện thị giác đặc biệt" và "bằng chứng về khả năng tái tạo phân đoạn bên ngoài" ở một bệnh nhân được điều trị ở liều cao (5 1011 vg). Tình trạng viêm có thể kiểm soát được chỉ được quan sát thấy ở nhóm dùng liều cao này.

Mặc dù chưa được trình bày/xuất bản, thông cáo báo chí của AGTC104 (ngày truy cập 6-12-20) cho biết rằng 9 trong số 17 bệnh nhân được điều trị đã có sự cải thiện về thị lực, được đo bằng phép đo vi mô và/hoặc thị lực được điều chỉnh tốt nhất (BCVA) sau 3 tháng sau tiêm. Chỉ những bệnh nhân được tiêm dưới điểm vàng mới thấy sự cải thiện này.

Vào thời điểm 6 tháng sau tiêm, sự cải thiện ở 9 bệnh nhân này đã ổn định. Bốn trong số những bệnh nhân này (4/8 được thử nghiệm), đã có sự cải thiện về độ nhạy thị giác (tức là phép đo vi mô).

Phân tích proteomic cho thấy có khoảng 2,000 phân tử RPGR trên mỗi lông mao cảm giác PR (PSC), khiến nó trở thành protein được làm giàu thứ 1.087 trong tế bào hình que.105 Ngược lại, các nghiên cứu tiền lâm sàng đánh giá tiểu đơn vị kênh kiểm soát nucleotide vòng AAV beta 3 (CNGB3) trong mô hình adog của CNGB3 ACHM chỉ cho thấy sự cải thiện khiêm tốn về chức năng võng mạc ở mức 5 1010 vg và tình trạng viêm ở mức 5 1011 vg.

Các thử nghiệm giai đoạn I/II đối với CNGB3 ACHM đã được cả AGTC và MeiraGTx bắt đầu vào năm 2016, nhưng kết quả lâm sàng vẫn chưa được trình bày/công bố. Các kênh kiểm soát nucleotide tuần hoàn được biểu hiện cao (61,000 phân tử trên mỗi PSC), khiến chúng dồi dào hơn nhiều so với RPGR.105

Các nghiên cứu tiền lâm sàng trên mô hình cừu có tiểu đơn vị kênh alpha 3 (CNGA3) ACHM cho thấy sự cải thiện mạnh mẽ về chức năng võng mạc ở mức 1,8 1011 vg (được thử nghiệm ở liều thấp nhất) và tình trạng viêm ở mức 6,0 1011 vg.

Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II được tiến hành tại Bệnh viện Đại học Tuebingen và Đại học Ludwig Maximilian Munich (ClinicalTrials.gov: NCT02610582) đã điều trị cho bệnh nhân ở các liều sau: 1 1010 vg, 5 1010 vg, hoặc 1 1011 vg.91

Không có tình trạng viêm không kiểm soát được nào được báo cáo và có sự cải thiện khiêm tốn về thị lực, độ nhạy tương phản và ngưỡng phân biệt màu sắc ở tất cả các liều, phù hợp với hoạt động sinh học qua trung gian vector.92

Liều cần thiết để điều trị trong các nghiên cứu tiền lâm sàng cao hơn ở CNGA3-ACHM so với RPGR-XLRP, mặc dù kết quả lâm sàng của CNGA3-ACHM cho thấy rằng IRD do khiếm khuyết ở các gen biểu hiện cao vẫn có thể thành công.

Một số IRD, chẳng hạn như hội chứng Usher liên quan đến MYO7A và bệnh Stargardt liên quan đến ABCA4-, được gây ra bởi các đột biến gen có trình tự mã hóa quá lớn để vừa với vectơ AAV tiêu chuẩn (dung lượng đóng gói 5 kb).

Do đó, Lentachus, có thể chứa tải trọng lớn hơn (9,7 kb), đã được chọn để giải quyết các IRD này trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II bắt đầu vào năm 2011/2012. Cho đến nay, không có báo cáo nào về hoạt động sinh học của cả hai thử nghiệm được công bố.

Điều này được cho là do thực tế là lentachus truyền tải kém các PR sau phân bào,106,107 đến tế bào đích ở cả USH1B và Stargardt. Nhiều nhóm hiện đang nỗ lực phát triển nền tảng vectơ AAV kép nhằm thúc đẩy việc chuyển giao các gen lớn cho PR.108,109

Ngoài bệnh đơn gen, AAV còn được sử dụng để vector hóa thuốc thử yếu tố tăng trưởng nội mô chống mạch máu (VEGF) đến võng mạc thông quaSRI để phục vụ như một phương pháp điều trị một lần cho dạng AMD tân mạch (AMD ướt).

Điều này thể hiện sự cải thiện tiềm năng so với việc tiêm thuốc ức chế VEGF hàng tháng theo tiêu chuẩn chăm sóc hàng tháng có thể có mức độ tuân thủ thấp. REGENXBIO gần đây đã hoàn thành thử nghiệm giai đoạn I/IIa trong đó bệnh nhân trong năm nhóm thuần tập được nhận liều AAV8-kháng VEGF fab trong khoảng từ 3,109 vg đến 2,4,1011 vg mỗi mắt. Sự gia tăng mức độ biểu hiện protein phụ thuộc vào liều lượng đã được quan sát thấy sau 1 tháng

Không có AE liên quan đến thuốc và không có dấu hiệu lâm sàng về phản ứng miễn dịch hoặc viêm mắt liên quan đến thuốc. Trong khi không có dấu hiệu cải thiện rõ ràng nào được ghi nhận ở đoàn hệ 1 (3,109 vg/mắt) hoặc đoàn hệ 2 (1,1010 vg/mắt), bệnh nhân ở đoàn hệ 3 (6,1010 vg/mắt) cho thấy sự cải thiện về BCVA trung bình và độ dày võng mạc trung tâm. 50% bệnh nhân trong đoàn hệ 3 vẫn không tiêm thuốc (tức là không dùng thuốc ức chế VEGF IVI) trong tối đa 2 năm sau điều trị.

Gần đây nhất, kết quả từ đoàn hệ 5 (2,5 1011 vg/mắt) cho thấy 73% bệnh nhân vẫn không tiêm thuốc trong ít nhất 9 tháng sau điều trị. REGENXBIO có kế hoạch sửa đổi phương pháp phân phối của mình.

Mục tiêu của nó là đưa AAV đến khoang phụ võng mạc thông qua một ống siêu nhỏ tiếp cận võng mạc ở phía sau từ khoang trên màng mạch (xem phần bên dưới) và khi làm như vậy, sẽ tăng khả năng tiếp cận điều trị (sẽ không yêu cầu cắt dịch kính/phẫu thuật toàn diện). Một chủ đề khác Điều đáng quan tâm trong lĩnh vực liệu pháp gen IRD là phân tích ngày càng tăng về rủi ro và lợi ích đối với phương pháp tiếp cận dưới võng mạc.

Một ví dụ là liệu việc tách hố mắt dành riêng cho hình nón thông qua SRI có được khuyến khích hay không. Trong một số IRD nhất định được đặc trưng bởi sự hiện diện của các khiếm khuyết chức năng nghiêm trọng mặc dù võng mạc được bảo tồn (ví dụ: GUCY2DLCA1), SRI của hoàng điểm có tỷ lệ rủi ro-lợi ích hấp dẫn.110,111Nói một cách đơn giản, những bệnh nhân có tế bào hình nón bị rối loạn chức năng hoàn toàn sẽ có ít rủi ro hơn về mặt chức năng và tỷ lệ lớn tiềm năng đạt được lợi ích vì cấu trúc lớp võng mạc được bảo tồn của chúng khiến chúng (1) có khả năng chịu đựng được sự bong ra của da sau phẫu thuật cao hơn và (2) có khả năng dễ tiếp thu liệu pháp hơn.

Điều này trái ngược với những bệnh nhân vẫn giữ được chức năng tế bào hình nón và bị thoái hóa võng mạc tích cực (tức là viêm võng mạc sắc tố). Trong kịch bản thứ hai, SRI của AAV có khả năng lan rộng ra ngoài rìa của sự tách rời có thể làm trung gian cho mức độ biểu hiện gen điều trị ở tế bào hình nón đồng thời tránh được những rủi ro liên quan đến sự tách rời của tế bào.

Thật vậy, SRI ngoài da của các vectơ như vậy (dựa trên AAV44.9) đã thúc đẩy sự tải nạp 98% tế bào hình nón ở khỉ mà không cần phải tách hố mắt trong quá trình phẫu thuật.112

Ngoài ra, các vectơ mới này lan truyền sang bên từ bọng tiêm cũng có thể cho phép cải thiện chức năng trên phạm vi rộng hơn của võng mạc.112 Mặc dù phẫu thuật phức tạp nhưng SRI có nhiều ưu điểm (biểu hiện gen mạnh mẽ ở các tế bào võng mạc bên ngoài, đưa đến cơ thể tương đối miễn dịch). địa điểm đặc quyền, sự thành công đã được chứng minh trong việc giải quyết IRD và các công nghệ vỏ bọc mới đang được khám phá để tăng thêm độ an toàn) cho thấy phương pháp phân phối này sẽ tiếp tục được sử dụng trong một thời gian.

For more information:1950477648nn@gmail.com