Đánh giá mối quan hệ giữa protein phản ứng C có độ nhạy cao và chức năng thận bằng phương pháp ngẫu nhiên hóa Mendelian trong nghiên cứu J-MICC dựa vào cộng đồng Nhật Bản
Mar 04, 2024
KẾT QUẢ
Bảng 1 cho thấy cơ bảnđặc điểm của bộ dữ liệu CRP và eGFR. Độ tuổi trung bình của những người tham gia không khác biệt đáng kể giữa tập dữ liệu CRP (55,5; độ lệch chuẩn [SD], 9,6) và tập dữ liệu eGFR (55,1; SD, 9,2) và gần một nửa số đối tượng là phụ nữ trong cả hai tập dữ liệu (CRP: 64,7% và eGFR: 53,4%). Phạm vi trung bình và liên tứ phân vị [IQR] của mức hs-CRP và eGFR là 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0,08) và 77,2 mL =phút=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).
NHẤP VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CHIẾT XUẤT CISTANCHE HỮU CƠ TỰ NHIÊN VỚI 25% ECHINACOSIDE VÀ 9% ACTEOSIDE CHO CHỨC NĂNG THẬN
Dịch vụ hỗ trợ của Wecistanche-Nhà xuất khẩu cistanche lớn nhất ở Trung Quốc:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950
Mua sắm để biết thêm thông số kỹ thuật
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
Mối liên quan giữa các biến công cụ và hs-CRP cơ sở
Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (lần lượt là 14,8 và 22,5), cho thấy hai IV đáp ứng tiêu chí về giả định mức độ liên quan. Bốn SNP trong IVCRP và ba SNP trong IVAsian lần lượt giải thích 3,4% và 3,9% sự biến đổi của hs-CRP.
Phân tích thông thường về mối liên quan giữa hs-CRP và eGFR
Trước khi phân tích MR, chúng tôi đã thực hiện phân tích thống kê thông thường về mối liên hệ cắt ngang giữa hs-CRP và eGFR. Trong số 1.598 người tham gia có cả hs-CRP và eGFR, ln(hs-CRP) có liên quan chặt chẽ với ln(eGFR) (=−0.{{10} }15; khoảng tin cậy 95% [CI], −0,024 đến −0,007; P=3,26 × 10−4 ), sau khi điều chỉnh theo giới tính, độ tuổi và địa điểm nghiên cứu. Biểu đồ phân tán cho mối liên hệ giữa ln(hs-CRP) và ln(eGFR) được hiển thị trong Hình 2.
Hai mẫu
Phân tích MR Khi sử dụng IVCRP, hs-CRP được xác định về mặt di truyền không có liên quan đáng kể với eGFR trong phương pháp IVW (ước tính trên mỗi lần tăng 1 đơn vị trong ln(hs-CRP)=0.000; 95% CI, −0.019 đến 0.020; P {{10}}.97) (Hình 1, hộp đen). Phù hợp với kết quả trong phương pháp IVW, không tìm thấy mối quan hệ nhân quả nào trong phương pháp WM (ước tính mỗi lần tăng 1 đơn vị trong ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95% CI, −0.019 đến 0,014, P=0,77) và phương pháp MR-Egger (ước tính trên mỗi 1 đơn vị tăng trong ln(hs -CRP)=−0,008; KTC 95%, −0,058 đến 0,042; P=0,75). Giá trị chặn được ước tính trong phương pháp MR-Egger có khả năng bằng 0 (ước tính, 0,003; KTC 95%, −0,011 đến 0,016; P=0,71). Biểu đồ phân tán sử dụng IVCRP được cung cấp dưới dạng eHình 3A
Hình 1. Kết quả của nghiên cứu MR hai mẫu sử dụng hai IV khác nhau (IVCRP và IVAsian). Mức độ ảnh hưởng đến mối quan hệ nhân quả giữa hs-CRP (X) và eGFR (Y) được ước tính bằng ba phương pháp MR khác nhau. Ước tính về eGFR được hiển thị trên mỗi đơn vị tăng của nhật ký (hs-CRP). Các khối màu đỏ và đường liền nét biểu thị các ước tính và CI 95% sử dụng IVAsian, trong khi các khối màu đen và đường liền nét biểu thị các ước tính và CI 95% sử dụng IVCRP. CI, khoảng tin cậy; eGFR, mức lọc cầu thận ước tính; hs-CRP, protein phản ứng C có độ nhạy cao; IV, biến công cụ; MR, ngẫu nhiên Mendel.
CUỘC THẢO LUẬN
Chúng tôi đã đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa tình trạng viêm được xác định về mặt di truyền và chức năng thận bằng cách sử dụng phương pháp MR trong dân số Nhật Bản. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng bốn và ba SNP làm công cụ di truyền khác nhau (IVCRP và IVAsian). Cả hai biến công cụ đối với hs-CRP đều không liên quan đến mức eGFR trong phân tích MR hai mẫu. Những kết quả này cho thấy không có mối quan hệ nhân quả đáng kể nào giữa hs-CRP và eGFR ở nhóm đối tượng này.
Chúng tôi thấy rằng IVCRP không liên quan đáng kể với eGFR, điều này cho thấy không có mối quan hệ nhân quả giữa tình trạng viêm được xác định về mặt di truyền và chức năng thận. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng bốn SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 và rs1800947) trong gen CRP làm biến công cụ. Một nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng bốn SNP này đã được chọn làm tập hợp các SNP gắn thẻ trong gen CRP.17 Một trong những nghiên cứu MR trước đây ở người da trắng đã báo cáo rằng CRP được xác định về mặt di truyền không có liên quan đáng kể với eGFR dựa trên creatinine (=0 0,004; KTC 95%, −0,01 đến 0,02). Điều thú vị là nghiên cứu trước đây đã sử dụng cùng một bộ SNP (IVCRP) như trong nghiên cứu này và mức độ ảnh hưởng của IV lên eGFR cũng tương tự như nghiên cứu hiện tại. Do đó, mối liên hệ không đáng kể giữa mức CRP được xác định về mặt di truyền và eGFR có thể nhất quán giữa các nhóm dân tộc khác nhau.
SNP trong IVCRP ban đầu được chọn trong số các cá nhân gốc Châu Âu. Hơn nữa, người ta biết rằng mức CRP ở người châu Á thấp hơn so với người da trắng.31 Do đó, chúng tôi đã cố gắng phát triển IV dành riêng cho người châu Á và chọn ba SNP liên quan đến CRP (rs3093068, rs7553007 và rs7310409) được tìm thấy. trong GWAS trước đây ở dân số châu Á.18–20 Tuy nhiên, không có bằng chứng nào cho thấy IVAsian có liên quan đến eGFR trong dân số nghiên cứu.
IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), các kết quả có thể được kiểm chứng bằng thực nghiệm đối với giả định liên quan. Xem xét rằng chúng tôi đã áp dụng SNP có liên quan đáng kể hàng đầu là IV của CRP, không liên quan đến chức năng thận, sự đóng góp của CRP được xác định về mặt di truyền đối với nguy cơ mắc bệnh thận có thể tương đối hạn chế so với nhiều yếu tố nguy cơ của căn bệnh phức tạp này.32 ,33
Một giả định quan trọng khác cho phân tích MR là giả định hạn chế loại trừ.34 Đánh giá phương pháp luận này đưa ra nhiều tình huống vi phạm giả định này (ví dụ: định nghĩa kiểu hình không đầy đủ và mức phơi nhiễm thay đổi theo thời gian). Đối với các trường hợp xác định kiểu hình không đầy đủ và sai số đo lường, chúng tôi đã sử dụng mức hs-CRP làm biến phơi nhiễm. Đây là một định nghĩa rõ ràng về mức độ phơi nhiễm và có thể dẫn đến sai số đo lường ít hơn so với phương pháp xác định kiểu hình dựa trên bảng câu hỏi. Đối với kịch bản về sự hiện diện của LD, chúng tôi đã cẩn thận loại trừ một trong các SNP trong LD, điều này dường như đã giải quyết thỏa đáng vấn đề. Các kịch bản phơi nhiễm thay đổi theo thời gian và quan hệ nhân quả ngược có liên quan chặt chẽ với nhau và thường gây lo ngại cho các nghiên cứu bệnh chứng hồi cứu, trong đó dữ liệu về phơi nhiễm được thu thập sau khi chẩn đoán kết quả. Như trên, chúng tôi đã giải quyết thỏa đáng những vấn đề này hoặc phân tích của chúng tôi không có khả năng đáng kể để đáp ứng những tình huống này. Ngoài các tình huống này, tính đa hướng theo chiều ngang có thể vi phạm giả định hạn chế loại trừ. IVAsian bao gồm SNP không chỉ trong gen CRP mà còn trong HNF1A. Mặc dù các nghiên cứu trước đây cho thấy SNP trong HNF1A có thể có các tính đa hướng khác, các phân tích độ nhạy35–37 (phương pháp MR-Egger và WM) trong nghiên cứu này chỉ ra rằng ước tính IVW không bị sai lệch bởi hiệu ứng đa hướng ngang trung bình (được gọi là đa hướng theo hướng).
Điểm mạnh chính của nghiên cứu này là chúng tôi đã sử dụng IV dành riêng cho dân số châu Á. Cho rằng mức CRP là khác nhau ở mỗi nhóm dân số, việc xây dựng IVAsian có thể cung cấp một cách tiếp cận có ý nghĩa đối với suy luận nhân quả ở dân số châu Á. Nghiên cứu hiện tại cũng có những hạn chế cần được thảo luận. Đầu tiên, chúng tôi tạo ra IVAsian trong nghiên cứu này nhưng chỉ điều tra mối liên hệ này ở người dân Nhật Bản. Vì vậy, vẫn chưa rõ liệu kết quả này có nhất quán giữa các nhóm người châu Á hay không. Cần có những nghiên cứu sâu hơn để kiểm tra mối liên hệ này ở các nhóm dân cư châu Á khác. Thứ hai, số lượng SNP được sử dụng trong IV rất ít. Cả hai IV đều đáp ứng giả định liên quan của IV trong MR nhưng tương đối yếu. Do mức độ CRP trong máu có sự chênh lệch tương đối thấp và sự tồn tại của một số yếu tố quyết định CRP khác trong môi trường của con người, chẳng hạn như nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc các bệnh viêm nhiễm khác không bắt nguồn từ mức CRP di truyền, sự đóng góp của mức CRP trong máu được xác định về mặt di truyền có thể bị hạn chế trong sự phát triển của bệnh thận ở người. Có khả năng, số lượng SNP trong IV càng lớn thì phương sai được giải thích của mức phơi nhiễm càng lớn. Ngược lại, với sự gia tăng SNP trong IV, hiệu ứng đa năng cũng sẽ tăng lên. Trong một bài báo gần đây, một nhà nghiên cứu cho rằng không cần thiết phải loại trừ SNP có tác dụng đa hướng. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, chúng tôi ưu tiên chọn SNP trong gen CRP hơn là tỷ lệ giải thích (nghĩa là số lượng SNP trong IV ). Trong nghiên cứu trong tương lai, việc lựa chọn IV sẽ quan trọng hơn. Thứ ba, cỡ mẫu nghiên cứu tương đối lớn ở dân số châu Á, nhưng cỡ mẫu này có thể dẫn đến sức mạnh hạn chế đối với MR hai mẫu (eMaterials 1). Do đó, kết quả cần được xác nhận trong một tập dữ liệu lớn hơn. Ngoài ra, rất khó để kết luận không có mối quan hệ nhân quả giữa hs-CRP và eGFR vì hệ số ước tính trong phân tích thông thường đã được đưa vào khoảng tin cậy của các phương pháp MR. Tóm lại, các phân tích MR hiện tại đã nghiên cứu mối quan hệ nhân quả giữa hs-CRP và chức năng thận. Hai phân tích MR mẫu của chúng tôi với hai IV khác nhau không chứng minh được tác động nhân quả của hs-CRP đối với eGFR trong nhóm dân số này.
SỰ NHÌN NHẬN
Các tác giả xin cảm ơn Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi và các thành viên khác của Phòng thí nghiệm phát triển kiểu gen, Trung tâm Y học gen, RIKEN, đã giúp đỡ về kiểu gen. Các tác giả xin chân thành cảm ơn Yoko Mitsuda và Keiko Shibata tại Khoa Y tế Dự phòng, Trường Y khoa Đại học Nagoya vì sự hỗ trợ kỹ thuật của họ, đồng thời cũng xin gửi lời cảm ơn tới Tiến sĩ Hideo Tanaka tại Trung tâm Y tế Công cộng Thành phố Kishiwada và Tiến sĩ Nobuyuki Hamajima tại Trung tâm Y tế Công cộng Thành phố Kishiwada. Cục Quản lý Y tế, Trường Y khoa Đại học Nagoya đã phụ trách Nghiên cứu J-MICC với tư cách là cựu nghiên cứu viên chính.
Các thành viên ủy ban của Hiệp hội này (Nhóm nghiên cứu J-MICC): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki,12 Hiroki Nagase,13 Haruo Mikami,13 Hiroaki Ikezaki,14 Kiyonori Kuriki,15 Ritei Uehara,16 Kokichi Arisawa,17 và Hiroto Narimatsu19 (Các chi nhánh trong danh sách tác giả, ngoại trừ Phòng chống ung thư và kiểm soát ung thư 19, Trung tâm Ung thư Kanagawa , Viện nghiên cứu, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Nhật Bản) Tài trợ: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ tài trợ cho nghiên cứu khoa học cho các lĩnh vực ung thư ưu tiên [số cấp: 17015018] và Lĩnh vực đổi mới [số cấp: 221S0001] và bởi JSPS KAKENHI Grants [số cấp: 16H06277, 15H02524, 19K21461 và 19K10659] từ Bộ Giáo dục, Văn hóa, Thể thao, Khoa học và Công nghệ Nhật Bản. Nghiên cứu này được hỗ trợ một phần bởi nguồn tài trợ cho Dự án BioBank Nhật Bản từ Cơ quan Nghiên cứu và Phát triển Y tế Nhật Bản từ tháng 4 năm 2015 và Bộ Giáo dục, Văn hóa, Thể thao, Khoa học và Công nghệ từ tháng 4 năm 2003 đến tháng 3 năm 2015.
Đóng góp của tác giả (tên phải được viết tắt): Trách nhiệm của các tác giả như sau-KW giám sát nghiên cứu đoàn hệ hợp tác này; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, Nhóm nghiên cứu KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW và J-MICC đã tiến hành nghiên cứu tại từng địa điểm nghiên cứu; Dữ liệu được tổ chức RF từ mỗi nghiên cứu; AH và MN tổ chức dữ liệu để phân tích di truyền; Dữ liệu được khái niệm hóa và phân tích RF; RF viết bản thảo gốc; AH, TN, KM, TC và KW đã phê bình bản thảo về nội dung trí tuệ quan trọng; RF chịu trách nhiệm chính về nội dung cuối cùng; và tất cả các tác giả đã đọc và phê duyệt bản thảo cuối cùng. Xung đột lợi ích: Tiến sĩ Nakatochi báo cáo các khoản tài trợ từ Boehringer Ingelheim ngoài công việc được đệ trình.
PHỤ LỤC A. SỐ LIỆU BỔ SUNG
Bạn có thể tìm thấy dữ liệu bổ sung liên quan đến bài viết này tại https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.
NGƯỜI GIỚI THIỆU
1. Dehghan A, Kardys I, nghị sĩ de Maat, et al. Biến thể di truyền, nồng độ protein phản ứng C và tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường. Bệnh tiểu đường. 2007; 56:872–878.
2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. Protein phản ứng C và nguy cơ phát triển bệnh cao huyết áp. JAMA. 2003;290:2945–2951.
3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Viêm, aspirin và nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở những người đàn ông khỏe mạnh. N Engl J Med. 1997;336:973–979.
4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, và cộng sự. Các cơ chế liên quan đến viêm trong dự đoán, tiến triển và kết quả của bệnh thận mãn tính. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.
5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, và những người khác. Albumin huyết thanh và protein phản ứng C có độ nhạy cao là các yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh thận mãn tính ở người Nhật Bản trung niên: nguy cơ tuần hoàn trong nghiên cứu cộng đồng. J Huyết khối xơ vữa động mạch. 2016;23:1089–1098.
6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF và những người khác. Mối liên quan của protein phản ứng C với bệnh thận mãn tính ở người Mỹ gốc Phi: Nghiên cứu về Tim Jackson. BMC Nephrol. 2010;11:1.
7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Hội chứng chuyển hóa, protein phản ứng C và bệnh thận mãn tính ở người lớn không mắc bệnh tiểu đường, không tăng huyết áp. Am J Hypertens. 2007;20:1189–1194.
8. Ross R. Xơ vữa động mạch-một bệnh viêm nhiễm. N Engl J Med. 1999;340:115–126.
9. Zhang L, Shen ZY, Wang K và những người khác. Protein phản ứng C làm trầm trọng thêm quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô thông qua tín hiệu Wnt= -catenin và ERK trong bệnh thận đái tháo đường do streptozocin gây ra. FASEB J. 2019;33:6551–6563.
10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Hiệu quả của việc bổ sung vitamin D đối với mức độ lưu hành của protein phản ứng C có độ nhạy cao: một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Chất dinh dưỡng. 2014;6:2206–2216.
