Sự thiếu hụt autophagy trong rối loạn phát triển thần kinh Phần 1

trừu tượng

Autophagy là một con đường tự tiêu hóa của tế bào thông qua lysosome và đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi tế bào và bảo vệ tế bào. Đặc điểm của các gen liên quan đến autophagy trong mô hình tế bào và động vật cho thấy các chức năng sinh lý đa dạng của autophagy ở các loại tế bào và mô khác nhau.

Autophagy là một trong những điểm nóng của nghiên cứu hiện nay và trí nhớ là một phần thiết yếu trong cuộc sống hàng ngày của chúng ta. Cả hai dường như không có nhiều mối liên hệ nhưng lại có mối quan hệ rất thân thiết.

Autophagy là quá trình các tế bào thu thập, phân hủy và tái sử dụng các thành phần của chúng. Quá trình này tồn tại ở hầu hết các tế bào. Nó có thể cung cấp các chất dinh dưỡng mà tế bào cần đồng thời làm sạch các chất có hại trong tế bào và duy trì quá trình trao đổi chất bình thường của tế bào.

Trong những năm gần đây, các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng bệnh tự thực có liên quan chặt chẽ đến trí nhớ. Autophagy có thể dọn sạch các chất thải và chất có hại trong tế bào, ảnh hưởng đến chức năng của tế bào thần kinh và do đó ảnh hưởng đến hoạt động bình thường của trí nhớ. Ngoài ra, autophagy cũng có thể thúc đẩy quá trình trao đổi chất và tạo ra các thành phần tế bào mới trong chu kỳ tế bào, điều này rất có lợi cho việc sửa chữa tế bào thần kinh và cải thiện trí nhớ.

Ngoài ra, các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng quá trình tự thực bào cũng có thể rất có lợi trong việc ngăn ngừa bệnh tật. Ví dụ, quá trình tự thực có thể loại bỏ các protein tích lũy trong tế bào, thường thấy ở người già và bệnh nhân mắc các bệnh liên quan đến tuổi tác. Việc làm sạch các protein này có thể ngăn chặn hiệu quả sự chết và thoái hóa của tế bào thần kinh, từ đó làm giảm sự xuất hiện của các bệnh liên quan đến tuổi tác.

Nói tóm lại, autophagy đóng vai trò rất tích cực trong việc cải thiện trí nhớ và ngăn ngừa sự xuất hiện của bệnh tật. Chúng ta nên chú ý duy trì lối sống lành mạnh và duy trì chế độ ăn uống và tập luyện phù hợp, điều này có thể thúc đẩy sự xuất hiện của bệnh tự kỷ, tăng cường trí nhớ và ngăn ngừa sự xuất hiện của bệnh tật. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche Deserticola có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche Deserticola là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche Deserticola đến từ nhiều thành phần hoạt chất có trong nó, bao gồm axit tannic, polysaccharides, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ thông qua nhiều con đường khác nhau.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

Trong hệ thống thần kinh trung ương, bằng cách tái chế các bào quan bị tổn thương và các phức hợp hoặc tập hợp protein bị sai lệch, quá trình tự thực được tích hợp vào các chức năng khớp thần kinh của tế bào thần kinh và chịu sự điều hòa riêng biệt trong các khoang thần kinh tiền synap và sau synap.

Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra chức năng bảo vệ thần kinh của bệnh tự thực trong các bệnh thoái hóa thần kinh nghiêm trọng, chẳng hạn như bệnh Alzhei‑men (AD), bệnh Parkinson (PD), bệnh Huntington (HD) và bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS).

Bằng chứng di truyền và gen gần đây của con người đã chứng minh vai trò quan trọng, mới nổi của bệnh tự kỷ trong sự phát triển não bộ của con người và ngăn ngừa một loạt các rối loạn phát triển thần kinh.

Ở đây chúng tôi sẽ xem xét các bằng chứng chứng minh mối liên hệ nhân quả của tình trạng thiếu hụt khả năng tự thực với các bệnh não bẩm sinh, cơ chế theo đó các chức năng tự thực trong sự phát triển thần kinh và tiềm năng điều trị của bệnh tự thực.

Từ khóa: Rối loạn phát triển thần kinh, Tự kỷ, Tự thực tế bào thần kinh, Phát sinh thần kinh, Phát triển khớp thần kinh.

Giới thiệu

Macroautophagy (sau đây gọi là autophagy) là con đường thoái hóa cơ bản trong đó các thành phần tế bào bị thoái hóa và tái chế thông qua lysosome.

Các tế bào thần kinh sống lâu, sau phân bào của não dựa vào quá trình tự thực bào để loại bỏ các tập hợp protein và bào quan bị rối loạn chức năng để duy trì cân bằng nội môi tế bào thần kinh. hoạt động có liên quan đến các bệnh khác nhau của hệ thần kinh trung ương (CNS) của con người bao gồm rối loạn thoái hóa thần kinh và rối loạn phát triển thần kinh [1,2].

Cho đến nay, một tập hợp các gen liên quan đến autophagy (ATG) được bảo tồn cao đã được mô tả cùng với vai trò của chúng trong quá trình autophagy [3]. Quá trình tự thực bắt đầu với sự hình thành phức hợp UNC-51-giống kinase (ULK1) bao gồm ULK1, ATG13L, FIP200 vàATG101 [4].

Để đáp ứng với tình trạng dinh dưỡng của tế bào, phức hợp ULK1 có thể được phosphoryl hóa bởi mục tiêu của động vật có vú là phức hợp protein kinase được kích hoạt AMP (AMPK) orrapamycin 1 (mTORC1) để bắt đầu hoặc chấm dứt quá trình tự thực tương ứng [5].

Trong điều kiện cạn kiệt chất dinh dưỡng, ULK1 được giải phóng khỏi sự ức chế mTORC1 và sau đó phosphoryl hóa các thành phần của phức hợp Beclin1-VPS34 để điều chỉnh hoạt động của VPS34 kinase, cần thiết cho quá trình tạo mầm thực bào [6, 7]. Sự mở rộng của thực bào phụ thuộc vào hai hệ thống liên hợp giống ubiquitin được trung gian bởi ATG7 [8].

Là một enzyme giống E{0}}, ATG7 có thể liên hợp ATG5 và ATG12 để tạo thành phức hợp ATG5-12 để liên kết thêm với ATG16L1. Với sự hỗ trợ của phức hợp ATG16L1/ATG5-12, ATG7 cũng có thể thúc đẩy quá trình liên hợp protein LC3-I với phosphoetanolamine để tạo ra LC3-II, có thể liên kết các màng tế bào tự thực và hỗ trợ quá trình vận chuyển tuyển dụng [9, 10].

Cuối cùng, autophagosome kết hợp với lysosome để tạo thành autolysosome, trong đó sự thoái hóa của vật liệu tế bào chất và các bào quan xảy ra với sự có mặt của các enzyme thủy phân lysosome. Các nghiên cứu phát triển đã chứng minh mối liên hệ giữa các con đường truyền tín hiệu bất thường bao gồm cả quá trình tự thực với các rối loạn phát triển thần kinh. Rối loạn phát triển thần kinh thuộc nhóm bệnh tâm thần đa dạng, được đặc trưng bởi các khiếm khuyết về nhận thức và suy giảm hành vi.

Các rối loạn phát triển phổ biến nhất là rối loạn phổ tự kỷ (ASD) được chẩn đoán chủ yếu do khiếm khuyết trong giao tiếp và tương tác xã hội, cũng như các hành vi hạn chế và lặp đi lặp lại [11].

ASD thường đi kèm với các bệnh đi kèm khác bao gồm thiểu năng trí tuệ, khiếm khuyết vận động và bất thường về xử lý cảm giác [11]. Nhiều nghiên cứu đã tiết lộ nguyên nhân của ASD được cho là do yếu tố di truyền và yếu tố không di truyền, chẳng hạn như các yếu tố môi trường ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển ASD theo cách bổ sung cho nhau [12, 13].

Một tập hợp con của ASD bao gồm bệnh tự kỷ, bệnh xơ cứng củ, hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy và những bệnh khác [14]. Mối liên hệ nhân quả của tình trạng suy giảm khả năng tự thực với các rối loạn phát triển thần kinh được nhấn mạnh bởi một báo cáo gần đây về các biến thể lặn, có hại của ATG7 ở người [15].

Ở đây, chúng tôi tóm tắt bằng chứng liên quan đến rối loạn điều hòa quá trình tự thực với các rối loạn phát triển thần kinh và xem xét vai trò ngắn gọn của quá trình tự thực trong sự phát triển thần kinh và chức năng khớp thần kinh.

Bằng chứng về rối loạn điều hòa quá trình tự thực trong các rối loạn phát triển thần kinh Đột biến di truyền của các gen liên quan đến quá trình tự thực trong các rối loạn phát triển thần kinh

THÊM VÀO

ASD là do sự kết hợp của các yếu tố di truyền và môi trường. Khả năng di truyền của ASD được ước tính khoảng 60–90% bằng các phân tích tổng hợp [16].

Các nghiên cứu di truyền ở người từ các nhóm lớn bệnh nhân ASD và đối chứng đã xác định được nhiều biến thể di truyền hiếm gặp bao gồm các biến thể số bản sao (CNV) và các biến thể nucleotide đơn (SNV) liên quan đến ASD [17, 18].

Bằng cách áp dụng Mô hình eXomeHidden Markov (XHMM) cho mẫu các trường hợp và biện pháp kiểm soát ASD phù hợp với tổ tiên, Buxbaum và các đồng nghiệp của ông trước đây đã xác định được sự gia tăng các trường hợp CNV nhỏ trong ASD [19].

Bằng cách thực hiện quá trình làm giàu và phân tích con đường của các gen bị gián đoạn do xóa trong các trường hợp ASD, họ đã quan sát thấy sự làm giàu đáng kể của năm gen liên quan đến quá trình tự thực bao gồm GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP và MAP1LC3B, là các gen chỉnh hình của động vật có vú đối với gen tự thực của nấm men Atg8 [19]. Nghiên cứu cho thấy sự rối loạn điều hòa của autophagyin ASD.

Để ủng hộ quan điểm này, một nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng sự tổng hợp GABARAP tăng lên trong não sau khi chết của bệnh nhân ASD và sự suy giảm khả năng tự thực ở não trước GABAergic inneurons ở chuột vị thành niên gây ra sự hình thành các loài GABARAP có trọng lượng phân tử cao [20]. Những con chuột bị thiếu hụt khả năng tự thực này biểu hiện một tập hợp các khiếm khuyết về hành vi xã hội giống ASD chồng chéo [20].

Bệnh não chất trắng di truyền

Bệnh não chất trắng di truyền là một tập hợp các rối loạn không đồng nhất được đặc trưng bởi khiếm khuyết chất trắng trong não trong hệ thần kinh trung ương (CNS), suy giảm vận động, mất điều hòa và suy giảm phát triển nhận thức [21].

Protein VPS11, được mã hóa bởi gen VPS11, là thành phần cốt lõi của phức hợp protein CORVET (không bào lõi/liên kết nội bào loại C) có liên quan đến quá trình vận chuyển màng và phản ứng tổng hợp lysosome-endosome.

Bằng cách sử dụng toàn bộ hệ thống giải trình tự, nghiên cứu gần đây của chúng tôi đã báo cáo sự đồng hợp tử của một biến thể tên lửa VPS11 (C846G) ở năm cá nhân mắc hội chứng bệnh não chất trắng [14].

Nghiên cứu tiếp tục chỉ ra rằng đột biến C846G trong VPS11 cho thấy sự mất chức năng trong con đường tự thực trong tế bào người và cá ngựa vằn mang đột biến VPS11 cho thấy sự giảm đáng kể quá trình myel hóa CNS [14]. Nghiên cứu này tiết lộ một khiếm khuyết trong con đường buôn bán tự thực-lysosome qua trung gian VPS như một cơ chế cơ bản của một số dạng bệnh não chất trắng.

chứng mất điều hòa thời thơ ấu

Mất điều hòa ở trẻ em là một căn bệnh hiếm gặp dẫn đến khó khăn trong việc phối hợp và vận động cũng như các vấn đề về nhận thức và chậm phát triển ở trẻ em [22].

Một nghiên cứu gần đây đã xác định được một đột biến tên lửa đồng hợp tử ở ATG5, một gen cốt lõi trong bệnh tự thực, ở hai anh chị em mắc chứng mất điều hòa bẩm sinh [22]. Các tế bào có nguồn gốc từ các đối tượng hiển thị các khiếm khuyết trong hoạt động tự thực [22].

Nấm men mang đột biến đồng hợp tử ATG5 cho thấy mức độ tự thực thấp hơn so với các tế bào bình thường [22].

Các thí nghiệm sâu hơn chứng minh rằng việc đưa ATG5 của loài người hoang dã, nhưng không ở dạng đột biến, vào ruồi giấm thiếu ATG5 fy có thể khôi phục chuyển động bình thường [22]. Các phát hiện cho thấy đột biến ở ATG5 là nguyên nhân gây ra các triệu chứng mất điều hòa ở trẻ em.

Đầu nhỏ nguyên phát

Tật đầu nhỏ nguyên phát là một rối loạn phát triển thần kinh bẩm sinh được đặc trưng bởi sự giảm chu vi đầu và thể tích não [23].

Bằng cách sử dụng toàn bộ phân tích giải trình tự ngoại lệ, một nghiên cứu gần đây đã xác định được đột biến trội ở ALFY, mã hóa protein giàn giáo tự thực, là đột biến gây ra bệnh đầu nhỏ nguyên phát [23].

Kết quả cho thấy ruồi biến đổi gen có sự biểu hiện quá mức của đột biến ALFY ở người tái hiện lại kiểu hình đầu nhỏ ở bệnh nhân người [23]. Các thí nghiệm tiếp theo chứng minh rằng ALFY kiểu hoang dã, chứ không phải ALFY đột biến của con người, kiểm soát việc loại bỏ các tập hợp DVL3 để điều chỉnh tín hiệu Wnt [23].

Gần đây, Mason và cộng sự. đã báo cáo rằng việc loại bỏ biểu hiện ALFY trong não chuột gây ra sự kết nối sợi trục phát triển và làm suy yếu sự hình thành các khớp nối não trước [24].

Nói chung, những phát hiện này cho thấy rằng quá trình tự thực qua trung gian ALFY đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của não người và bệnh đầu nhỏ.

For more information:1950477648nn@gmail.com