Sự thiếu hụt autophagy trong rối loạn phát triển thần kinh Phần 3

FIP200 (còn được gọi là Rb1cc1) là một gen thiết yếu cho cảm ứng tự thực. Nhóm của Guan trước đây đã báo cáo rằng sự suy giảm FIP200 gây ra sự mất dần NSC và làm suy yếu sự biệt hóa tế bào thần kinh trong não sau sinh của chuột, điều này có thể được giải cứu bằng cách điều trị bằng chất chống oxy hóa N-acetylcystein [58].

Với sự nghiên cứu di truyền không ngừng sâu sắc trong những năm gần đây, con người ngày càng hiểu biết sâu sắc hơn về mối quan hệ giữa gen và trí nhớ. Mỗi người trong chúng ta đều có một mức độ ảnh hưởng di truyền nhất định đến trí nhớ của mình.

Một số người sinh ra đã có trí nhớ tuyệt vời, trong khi những người khác có thể dễ quên hơn hoặc gặp khó khăn trong việc ghi nhớ. Yếu tố then chốt nằm ở các gen khác nhau trong cơ thể chúng ta và cách chúng biểu hiện. Một số gen này được coi là "gen thiết yếu" và đóng vai trò quan trọng đối với trí nhớ và khả năng nhận thức của chúng ta.

Cụ thể, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các gen thiết yếu là yếu tố quan trọng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và chức năng của bộ não chúng ta. Những gen này có thể ảnh hưởng đến chức năng tế bào của chúng ta theo những cách khác nhau, ảnh hưởng đến nhận thức và hành vi của chúng ta.

Ngoài ra, các gen thiết yếu được cho là làm thay đổi các khớp thần kinh của chúng ta và tăng tốc độ trao đổi chất của não, tăng số lượng tế bào thần kinh và cải thiện trí nhớ cũng như khả năng học tập. Vì vậy, nghiên cứu di truyền có thể giúp chúng ta hiểu rõ hơn về quá trình phát triển trí nhớ và nhận thức cũng như cách đối phó với các chứng rối loạn học tập và trí nhớ.

Điều đáng nói là các gen thiết yếu chiếm những vị trí cụ thể trong bộ gen của con người. Những vị trí này được cho là những khu vực liên quan đến sự phát triển nhận thức và thần kinh, minh họa tầm quan trọng của những gen này đối với trí thông minh và trí nhớ của con người.

Vì vậy, có thể nói rằng các gen thiết yếu là một phần không thể thiếu trong trí nhớ của con người và chúng đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển nhận thức và trí tuệ của chúng ta. Bằng cách hiểu rõ hơn về các gen này, chúng ta có thể hiểu rõ hơn về bản chất của khả năng ghi nhớ, giúp chúng ta nghiên cứu cách tăng cường trí nhớ và khả năng nhận thức. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche Deserticola có thể cải thiện đáng kể trí nhớ, bởi vì Cistanche Deserticola có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp làm giảm quá trình oxy hóa và các phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ cơ thể. sức khỏe của hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche Deserticola còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời cũng có thể ngăn ngừa sự phát triển của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Click ngay để cải thiện trí nhớ làm việc của bạn

Gần đây, cùng nhóm này đã tìm thấy bằng chứng cho thấy rối loạn điều hòa vi mô góp phần làm suy giảm quá trình hình thành thần kinh ở FIP200-null NSC từ chuột FIP200;p53hGFAP 2cKO [59].

Về mặt cơ học, nghiên cứu cho thấy rằng việc cắt bỏ FIP200 dẫn đến tăng sự xâm nhập của microglia vào vùng bán cầu não và sau đó kích hoạt microglia trong FIP200; chuột p53hGFAP 2cKO [59].

Việc ức chế sự xâm nhập và kích hoạt microglia có thể cứu được sự hình thành thần kinh bị khiếm khuyết ở những con chuột 2cKO này [59]. Những phát hiện này chứng minh rằng quá trình tự thực qua trung gian FIP200- đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự hình thành thần kinh ở các NSC sau sinh thông qua việc kiểm soát quá trình di chuyển vi mô và kích hoạt. Ngoài sự hình thành thần kinh phôi thai, sự hình thành thần kinh ở người trưởng thành cũng có thể được điều chỉnh bởi quá trình tự thực [60].

Con đường truyền tín hiệu Notch có vai trò quan trọng trong quá trình hình thành thần kinh ở người trưởng thành [61]. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng việc kích hoạt tín hiệu Notch sẽ ức chế sự tăng sinh và biệt hóa của NSC trong não người trưởng thành [62, 63].

Nhóm của Rubinsztein gần đây đã báo cáo rằng Notch1, một thụ thể cư trú trên màng huyết tương trong tín hiệu Notch, bị suy giảm do quá trình tự thực thông qua ATG16L1, protein tự thực acrucial [64]Họ đã chứng minh rằng mức protein ATG16L1 đã giảm, trong khi mức độ của các protein tín hiệu Notch Notch1, NICD và Hes1 tăng lên đáng kể trong não của chuột ATG16L{10}}hypomorph [64]. Họtiếp tục cho thấy sự suy giảm khả năng phân biệt của NSC và cortiplateslate nhỏ hơn ở dạng hypomorph ATG16L1- so với chuột đối chứng [64]. Bằng cách sử dụng nhãn BrdU, họ đã chỉ ra rằng số lượng tế bào dương tính với BrdU giảm đáng kể ở chuột hypomorph ATG16L1- so với nhóm đối chứng lúc 9–11 tháng tuổi [64]. Cáckết quả chỉ ra rằng quá trình tự thực qua trung gian ATG16L1- kiểm soát cả quá trình hình thành tế bào thần kinh ở phôi thai và trưởng thành bằng cách điều chỉnh sự thoái hóa của protein trong con đường truyền tín hiệu Notch.

Các protein Forkhead Box O (FOXO) là một loại yếu tố phiên mã được bảo tồn để kiểm soát các chương trình biểu hiện gen liên quan đến nhiều con đường truyền tín hiệu tế bào [65]. Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo vai trò của protein FOXO trong việc điều chỉnh cân bằng nội môi và cảm ứng tự thực của NSC trưởng thành [66–68].

Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng FOXO3 trực tiếp điều chỉnh quá trình tự thực để duy trì sự cân bằng protein ở NSC trưởng thành [69]. Wurst và cộng sự. gần đây đã báo cáo rằng việc loại bỏ FOXO1/3/4 có điều kiện ở NSC trưởng thành bằng cách sử dụng GLAST :: CreERT2 làm suy yếu quá trình tự thực bào cả in vitro và in vivo [70]. Sự thiếu hụt FOXO1/3 dẫn đến sự thay đổi sự phát triển đuôi gai và cột sống của các tế bào thần kinh do người trưởng thành tạo ra và cuối cùng làm suy giảm khả năng sống sót lâu dài [70].

Bằng chứng sâu hơn chỉ ra rằng chất gây cảm ứng autophagy rapamycin không chỉ giải cứu dòng autophagy bị suy yếu trong NSC mà còn đảo ngược các kiểu hình bị suy yếu của dendrite và cột sống của các tế bào thần kinh do người lớn tạo ra khi thiếu FOXO1/3/4 [70]. Các phát hiện này chỉ ra rằng protein FOXO điều chỉnh hình thái tế bào thần kinh thông qua việc duy trì dòng tự thực trong quá trình hình thành thần kinh ở người trưởng thành.

Autophagy điều chỉnh sự phát triển và hoạt động của khớp thần kinh trước và sau synap
Tế bào thần kinh là những tế bào sau phân bào được duy trì suốt đời của cơ thể. Tuy nhiên, các khớp thần kinh của tế bào thần kinh rất năng động, đặc biệt là trong giai đoạn đầu đời khi tốc độ phát triển của các khớp thần kinh trải qua sự gia tăng ban đầu và giảm dần sau đó trước khi sự phát triển khớp thần kinh ổn định cuối cùng.

Trong quá trình phát triển khớp thần kinh, các đặc tính của khớp thần kinh có thể được thay đổi và định hình lại, trong khi các mạch thần kinh mới được phát triển trong các trường hợp như học tập và căng thẳng.

Bằng chứng sẵn có cho thấy rằng quá trình tự thực có vai trò trong việc hình thành và cắt tỉa khớp thần kinh, một quá trình tạo điều kiện thuận lợi cho việc loại bỏ các kết nối thần kinh quá mức [71]. Ngoài ra, autophagy cũng có thể điều chỉnh hoạt động của khớp thần kinh, chức năng của nó phụ thuộc vào sự truyền dẫn của khớp thần kinh và độ dẻo.

Autophagy điều chỉnh sự phát triển tiền synap và sau synap

Trong quá trình phát triển ban đầu, quá trình tự thực là cần thiết để tìm đường và hình thành cụm túi khớp thần kinh trong quá trình hình thành khớp thần kinh sớm [72–74]. Các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng việc mất proteinALFY của giàn giáo tự thực dẫn đến sự thất bại trong việc dẫn hướng sợi trục và sự phát triển vượt bậc trong sự phát triển của não chuột [75].

Sự suy giảm đặc hiệu thần kinh của ATG9 dẫn đến sự phát triển bất thường của các sợi trục ở các vùng não chuột bao gồm cả thể chai và vành trước [73]. Ở C. Elegansinterneuron, quá trình tự thực bào kiểm soát quá trình lắp ráp trước khớp thần kinh và động lực phát triển của sợi trục, được điều chỉnh về mặt không gian thông qua sự phối hợp của ATG9 và kinesin túi thần kinh, KIF1A/UNC-104 [76].

Phù hợp với quan điểm này, một nghiên cứu trước đây được thực hiện ở Drosophilin đã chỉ ra rằng đột biến Atg1 (một chỉnh hình của ULK1 ở S. cerevisiae) làm giảm tổng diện tích mối nối thần kinh cơ (NMJ) và giảm số lượng khớp thần kinh [77].

Tuy nhiên, sự biểu hiện quá mức của Wildtype Atg1 làm tăng số lượng Bouton khớp thần kinh NMJ theo cách phụ thuộc vào quá trình tự thực [77]. Ở vị trí sau khớp thần kinh, quá trình tự thực đã được chứng minh là có liên quan đến tình trạng cắt tỉa khớp thần kinh. Các khiếm khuyết trong quá trình tự thực dẫn đến sự dư thừa của các gai đuôi gai, cuối cùng biểu hiện dưới dạng kiểu hình giống tự kỷ [33 ]. Ví dụ, nuôi cấy tế bào thần kinh hồi hải mã nguyên phát với biểu hiện Atg7 giảm cho thấy mật độ PSD95 tăng lên, một dấu hiệu cho thấy sự phong phú sau khớp thần kinh [33]Các kết quả tương tự đã được hiển thị trên các mô hình chuột bị hạ gục Atg7 [33].

Một nghiên cứu khác cho thấy rằng các NMJ từ các tế bào thần kinh bị thiếu hụt khả năng tự thực biểu hiện các nếp gấp sau khớp thần kinh mà không có các đầu sợi trục trước khớp thần kinh trái ngược với chúng, cho thấy sự cắt tỉa sau khớp thần kinh bất thường [78]. Những kết quả này chỉ ra rằng quá trình tự thực cơ bản có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc thoái hóa thụ thể sau khớp thần kinh cụ thể và cắt tỉa cột sống sau sinh.

Autophagy điều chỉnh hoạt động của khớp thần kinh

Nhiều dòng bằng chứng cho thấy autophagy điều chỉnh sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh và độ dẻo thần kinh. Marijn Kuijpers et al. gần đây đã phát hiện ra rằng sự dẫn truyền thần kinh và độ nhạy canxi tăng lên đáng kể ở các tế bào thần kinh kích thích hồi hải mã nguyên phát ở Atg5knock-miceuse do sự bãi bỏ quy định về doanh thu ER [79].

Hơn nữa, một nghiên cứu trước đây đã phát hiện ra rằng sự suy giảm khả năng tự thực bằng cách sử dụng chuột bị loại bỏ Atg7 đặc hiệu tế bào thần kinh dopaminergic ảnh hưởng đáng kể đến việc giải phóng và tái hấp thu dopamine [80] Nghiên cứu tiếp tục cho thấy rằng các lát cắt xuất hiện từ chuột Atg7 DAT::Cre đã tăng cường giải phóng dopamine trong các thí nghiệm đo điện áp theo chu kỳ và tăng cường phục hồi tiền synap sau khi kích thích xung theo cặp.

Hơn nữa, việc điều trị bằng rapamycin làm giảm các phần giải phóng dopamine do kích thích gây ra từ chuột Atg7 DAT::Cre [80] Những nghiên cứu này cung cấp bằng chứng về vai trò của quá trình tự thực trước khớp thần kinh trong việc điều hòa dẫn truyền thần kinh.

Một nghiên cứu gần đây cho thấy quá trình tự thực bào điều chỉnh độ dẻo và trí nhớ của khớp thần kinh liên quan đến sự phát triển [81]. Trầm cảm dài hạn phụ thuộc vào thụ thể NMDA (NMDAR-LTD) là một dạng dẻo dai của khớp thần kinh [82]. Việc tạo ra NMDAR-LTD được thực hiện qua trung gian bằng cách loại bỏ các thụ thể AMPA từ màng sau khớp thần kinh đến nội nhũ muộn để thoái hóa [83]. Nó được gây ra trong giai đoạn đầu của quá trình phát triển tế bào thần kinh và giảm đi đáng kể ở tuổi trưởng thành trong quá trình phát triển hệ thần kinh trung ương.

Việc điều chỉnh giảm NMDAR-LTD ở người lớn có ý nghĩa sinh lý quan trọng đối với việc hình thành trí nhớ. Thần etal. tiết lộ rằng dòng tự thực trong tế bào thần kinh CA1 đã giảm tạm thời trong giai đoạn cảm ứng của NMDAR-LTD. Ức chế autophagy gây ra sự giảm tái chế nội tiết và cần thiết cho quá trình nội hóa thụ thể AMPA và ức chế khớp thần kinh ở tế bào thần kinh CA1 của chuột.

Ở tuổi trưởng thành, quá trình tự thực được điều chỉnh tăng để giảm khả năng cảm ứng của LTD, do đó ngăn ngừa tác động bất lợi của LTD quá mức đối với việc củng cố trí nhớ [81]. Ngoài ra, Compans et al. phát hiện ra rằng quá trình tự thực bào cần thiết cho sự thoái hóa dạng phosphoryl hóa T19- của PSD95 trong cảm ứng NMDAR-LTD, gây ra sự suy giảm PSD95 từ các khớp thần kinh và cuối cùng làm tăng độ dẻo trong thời gian ngắn để cải thiện khả năng phản ứng thần kinh của các khớp thần kinh bị ức chế [84].

Một nghiên cứu gần đây nhất đã chỉ ra rằng việc tạo ra sự tự thực cơ bản phụ thuộc vào mTOR đã cứu được việc ngăn ngừa NMDAR-LTD gây ra bằng cách phá vỡ hoạt động hiệp đồng của CREB và CRTC1, hai yếu tố phiên mã thiết yếu để tạo ra tiềm năng khớp thần kinh dài hạn ở giai đoạn cuối [85]. Những phát hiện này tiết lộ những điều chưa được công nhận trước đây chức năng của autophagy trong việc điều chỉnh độ dẻo và bộ nhớ của khớp thần kinh (Hình 1).

Nhận xét kết luận

Bằng chứng ngày càng tăng đã nhấn mạnh vai trò quan trọng của bệnh tự thực trong việc điều chỉnh sự phát triển thần kinh và tính dẻo dai của khớp thần kinh.

Sự thay đổi của quá trình tự thực có thể dẫn đến sự phát triển thần kinh bất thường và trục trặc của khớp thần kinh trong não. Các nghiên cứu di truyền và lâm sàng gần đây ở người đã xác định được mối liên hệ của các đột biến bẩm sinh ở các gen liên quan đến bệnh tự kỷ chính với các rối loạn phát triển thần kinh (Bảng 1).

Tuy nhiên, nguyên nhân của tình trạng thiếu hụt autophagy trong căn bệnh này đang chờ được làm rõ thêm do các chức năng không tự thực liên quan đến nhiều gen liên quan đến autophagy. Việc giải quyết vai trò cụ thể của autophagy cũng cực kỳ khó khăn vì khó khăn trong việc giám sát chức năng autophagy trực tiếp trong não người. Trong khi các mô hình động vật gặm nhấm là công cụ có giá trị để mổ xẻ mái nhà cho quá trình tự thực trong quá trình phát triển và biệt hóa thần kinh (ví dụ, kỹ thuật xóa gen tự thực trong hệ thần kinh trung ương), thì các chức năng phân biệt có thể có của các gen tự thực tương đồng giữa các cá thể với con người không được chú ý và có thể làm phức tạp việc giải thích kết quả [86].

Một nghiên cứu gần đây nhất đã xác định được các đột biến lặn và đột biến mất chức năng ở cả hai alen ATG7 ở những bệnh nhân bị rối loạn phát triển thần kinh ở năm gia đình không liên quan [15]. Mặc dù hoàn toàn không có ATG7protein, những bệnh nhân mang biến thể tên lửa của ATG7 đã đạt đến tuổi thọ dân số [15,87]. Ngược lại, những con chuột thiếu gen Atg7 lại chết sớm sau khi sinh.

Dữ liệu cho thấy con người có khả năng chịu đựng tốt hơn nhiều đối với việc mất đi quá trình tự thực qua trung gian ATG7 hoặc ATG{1}}. Giải thích khác là các chức năng tế bào có thể bù đắp cho sự mất mát chức năng ATG7 trong quá trình sinh tồn ở người mạnh mẽ hơn ở loài gặm nhấm. Để phân tích trực tiếp quá trình tự thực qua trung gian ATG7- ở người trong quá trình phát triển thần kinh, các thí nghiệm trong tương lai nên sử dụng tế bào thần kinh của con người mang các đột biến tương ứng. CácCác tế bào thần kinh của con người có nguồn gốc từ các tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSC) sẽ cung cấp một mô hình quan trọng để nghiên cứu cơ chế theo đó sự thiếu hụt bệnh tự thực dẫn đến bệnh phát triển thần kinh và để thử nghiệm chiến lược điều trị bằng cách khôi phục chức năng tự thực.

Sự nhìn nhận

Chúng tôi cảm ơn các thành viên của phòng thí nghiệm Yue và phòng thí nghiệm Lu vì những gợi ý của họ.

Tác giả đóng góp

ZY, JL và ZD đã hình thành dự án. ZD và Xperia tìm kiếm tài liệu và soạn thảo bản thảo. ZY, JL, ZD và Xperia đã chỉnh sửa và sửa lại bản thảo. Tất cả các tác giả đều đọc và phê duyệt bản thảo tài chính.

Kinh phí

Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Bộ trưởng Bộ Khoa học và Công nghệ Trung QuốcMoST-2017YFE0120100, Quỹ Phát triển Khoa học và Công nghệ, Đặc khu Hành chính Ma Cao (Số 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Trung Quốc), Đại học Macaugrants ( Số MYRG2019-00129-ICMS, Trung Quốc) được trao cho Jia-Hong Lu và NIH/R01NS060123 và R01 R01AG072520 được trao cho Zhenyu Yue.

Sự sẵn có của dữ liệu và tài liệu

Không áp dụng được.

Phê duyệt đạo đức và đồng ý tham gia

Không áp dụng được.

Đồng ý xuất bản

Không áp dụng được.

Lợi ích cạnh tranh

Nhiều tác giả tuyên bố rằng họ không có hứng thú với việc cạnh tranh.

Tác giảChi tiết

Phòng thí nghiệm trọng điểm quốc gia về nghiên cứu chất lượng về y học Trung Quốc, Viện Khoa học y học Trung Quốc, Đại học Ma Cao, Macao SAR 999078, Trung Quốc. 2Khoa Thần kinh học, Viện Não Friedman, Trường Y khoa Icahn ở Mount Sinai, New York, NY 10029, Hoa Kỳ. 3Khoa Lão khoa, Bệnh viện Xiangya, Đại học Trung Nam, Trường Sa 410008, Hồ Nam, Trung Quốc.

Người giới thiệu

1. Nixon RA. Vai trò của autophagy trong bệnh thoái hóa thần kinh. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Chức năng sinh học của gen tự thực: một góc nhìn về bệnh tật. Tế bào. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A,Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Một danh pháp thống nhất cho các gen liên quan đến bệnh tự thực của nấm men. Tế bào Dev. 2003;5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Cấu trúc của phức hợp Atg101Atg13 cho thấy vai trò thiết yếu của Atg101 trong việc bắt đầu quá trình tự thực.Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. kinase ULK1 khởi tạo autophagy được điều hòa thông qua quá trình phosphoryl hóa đối nghịch bởi AMPK và mTOR. Autophagy.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP,Dillin A, Guan KL. ULK1 gây ra hiện tượng tự thực bằng cách phosphoryl hóa Beclin-1và kích hoạt VPS34 lipid kinase. Tế bào Nat Biol. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ULK1-quá trình phospho-ryl hóa qua trung gian ATG14 thúc đẩy quá trình tự thực bào và bị suy giảm trong các mô hình bệnh Huntington. Chất thoái hóa thần kinh Mol. 2016;11:76.

8. Xie Z, DJ Klionsky. Sự hình thành autophagosome: máy móc cốt lõi và sự thích nghi. Tế bào Nat Biol. 2007;9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Một hệ thống liên hợp protein cần thiết cho quá trình tự thực. Thiên nhiên. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush‑ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. Một hệ thống giống ubiquitin làm trung gian cho quá trình lipid hóa protein. Thiên nhiên. 2000;408:488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com