Con đường Autophagy-Lysosomal là mục tiêu điều trị tiềm năng trong bệnh Parkinson Phần 2

Xin vui lòng liên hệoscar.xiao@wecistanche.comđể biết thêm thông tin

3.4.2. Vai trò của Macroautophagy trong PD

Sự liên quan của macroautophagy và các khiếm khuyết của nó đã được nghiên cứu rộng rãi trong các bệnh thoái hóa thần kinh và bệnh bạch cầu tổng hợp, với một số nghiên cứu cũng đề cập đến PD [141-144]. Tích lũy bằng chứng chỉ ra rằng một số thành phần của con đường thực hiện macroautophagy có liên quan đến PD (Hình 3). Các phân tích di truyền của bệnh nhân PD đã cho thấy mức độ biểu hiện bất thường đối với các gen mã hóa ATG5, ATG7, ATG12 và MAP1LC3B (Bảng 2). Hai nghiên cứu giải trình tự exome độc ​​lập [145,146] cũng đã xác định được đột biến điểm trong gen phân loại protein không bào của ortholog 35 (VPS35), gây ra dạng trội trên NST thường của PD (PARK17) (Bảng 2). Kiểu phụ đơn gen này của PD rất hiếm và vai trò chính xác của các đột biến VPS35 (đặc biệt là VPS35 D620N) vẫn chưa được hiểu đầy đủ (được thảo luận trong [147I. phức hợp protein trong đó VPS35 là một thành phần nội tại, trong con đường phân hủy -syn [148,149].lợi ích cistancheCác nghiên cứu về tế bào thần kinh DA thiếu gen VPS35 cho thấy sự tích tụ và độc tính của -syn, đặc biệt là mất khả năng tổng hợp và chức năng của ty thể [150]. Các khiếm khuyết về giao dịch ATG9 (hệ thống ATG9 được yêu cầu để mở rộng phagophore) cũng liên quan đến VPS35 đột biến, dẫn đến tích lũy -syn. Tăng mức VPS35 ở chuột PD đã giải cứu sự tích tụ -syn và gây ra bảo vệ thần kinh, chứng tỏ rằng việc điều chỉnh VSP35 có thể được quan tâm để điều trị PD [147,151].

Vui lòng bấm vào đây để biết thêm

Mặc dù vẫn còn là vấn đề tranh luận, dữ liệu gần đây cho thấy có sự tham gia của các con đường tự thực hiện có chọn lọc hơn, đặc biệt là nhắm mục tiêu -syn, tức là synucleinphagy (Bảng 1) [58]. Các nghiên cứu in vitro và in vivo được thực hiện trên các tế bào vi mô đã chứng minh rõ ràng rằng -syn bị phân hủy thông qua macroautophagy. Thụ thể giống Toll (TLR) -4 trên microglia nhận ra -syn và kích hoạt tín hiệu NF-kB, do đó làm thay đổi quá trình phiên mã SQSTM1. Protein được tạo ra, hiện diện ở mức độ cao hơn, liên kết có chọn lọc với -syn bên trong dẫn đến quá trình tạo màu của nó với các thể thực quản. cistanche cholesterol Thiếu TLR -4 và SOSTM1 làm thay đổi sự suy thoái -syn qua trung gian autophagy [58]. Do đó, TLR -4 hoặc SQSTM1 có thể đóng vai trò là các điểm đánh dấu có liên quan trong các nơ-ron nơi x-syn đã tích lũy.

3.4.3.Vai trò của CMA trong PD

Ngoài mitophagy và macroautophagy lysosome, có vai trò tương đối tốt trong quá trình thoái hóa -syn, CMA dường như cũng tham gia vào quá trình quan trọng này. CMA là một quá trình trung tâm làm phân hủy các protein chứa sự kết hợp cụ thể của năm axit amin — "mô-típ KFERQ" (Hình 2 và 3). Mô típ này cho phép protein sốc nhiệt chaperone A8 (HSPA8) / protein cognate 70 kDa (HSC70) liên kết với protein cơ chất và hướng nó đến màng lysosome, nơi nó gặp protein màng liên kết lysosome loại 2A (LAMP2A), đóng vai trò Vai trò quyết định. Sự liên kết của phức hợp thúc đẩy quá trình đa hợp LAMP2A để tạo thành một phức hợp phân tử bậc cao gắn với màng. Protein cơ chất sau đó được mở ra trong phức hợp này và chuyển vị trí vào lysosome. Đồng dạng HSPA8 cư trú trong lysosome (Lys-HSPA8) góp phần vào sự chuyển vị của protein cơ chất qua màng về phía lòng lysosome, nơi nó bị phân hủy bởi các hydrolase có tính axit [36, 152-155]. -syn chứa mô típ giống KFERO và sự suy giảm do CMA trung gian của nó được giảm đáng kể đối với các cấu trúc -syn thiếu mô típ giống KFERQ và bằng cách đánh sập LAMP2A [152,156].

Điều thú vị là, một protein lặp lại giàu leucine kinase 2 (LRRK2) - cũng có liên quan đến các dạng PD gia đình (Bảng 2) - bị phân hủy trong lysosome như một phần của CMA. Ngược lại, dạng đột biến gây bệnh phổ biến nhất của LRRK2, G2019S, bị phân huỷ kém theo con đường này [154,157]. Hoạt động của CMA có thể được điều chỉnh bởi tốc độ lắp ráp / tháo rời của phức hợp chuyển vị [40]. Trong bối cảnh này, một phát hiện quan trọng đối với PD là phát hiện ra rằng sự gắn kết với lysosome của cả dạng hoang dã và một số dạng LRRK2 đột biến gây bệnh đã được tăng lên khi có mặt của các chất nền CMA khác. Các chất nền này can thiệp vào tổ chức của phức hợp chuyển vị CMA vì liên kết tăng cường ức chế sự lắp ráp của phức hợp chuyển vị CMA tại màng lysosome. Để đối phó với sự ức chế này, các tế bào bị ảnh hưởng sản xuất nhiều LAMP2A hơn. Một đặc điểm tương tự đã được quan sát thấy trong não của bệnh nhân PD có đột biến LRRK2. Cơ chế này dẫn đến sự tích tụ của các chất nền CMA khác, bao gồm -syn, vẫn được gắn kết lâu hơn bình thường ở bề mặt của màng lysosome chờ chuyển vị [157]. Do đó, trong PD, gen SCNA không đơn độc góp phần vào bệnh lý, và các gen liên quan đến việc thanh thải -syn tổng hợp cũng có thể tham gia [154]. Phát hiện này rất có ý nghĩa vì cả -syn đột biến và -syn tổng hợp đã thoát khỏi quá trình suy thoái tự thực có thể cản trở quá trình CMA trong tế bào thần kinh, dẫn đến chết tế bào thần kinh [158].

Một số nghiên cứu sau khi khám nghiệm tử thi đã tiết lộ rằng mức độ của các thành phần CMA giới hạn tỷ lệ LAMP2A và HSPA8 bị giảm ở bệnh nhân PD, đặc biệt là ở SNpc [156,159,160]. Điều thú vị là chất điều hòa ty thể bị oxy hóa MEF2D được mô tả ở trên cũng liên kết với HSPA8 và gián tiếp tham gia vào CMA [161]. Các nghiên cứu về bạch cầu ngoại vi từ những bệnh nhân có PD lẻ tẻ cho thấy rằng bảng điểm LAMP2 và mức protein giảm đáng kể so với mức đo được ở những người khỏe mạnh [162]. Mặc dù trong cùng một nghiên cứu, macroautophagy (được đo bằng phân tích MAP1LC3I) dường như được tạo ra, kết luận này sẽ xứng đáng với xác nhận độc lập đầy đủ hơn, với việc bổ sung phép đo thông lượng autophagic (không được thực hiện trong nghiên cứu ban đầu).

Cistanche có thể chống aing

Một số gen và protein liên quan đến autophagy khác liên quan đến CMA có liên quan đến PD. Ví dụ: cảm biến ôxy hóa khử giống peroxiredoxin DJ -1 điều chỉnh hoạt động của SQSTM1 và việc nhắm mục tiêu các protein liên hợp ubiquitin thành macroautophagy dưới stress oxy hóa gây ra bởi siêu họ của yếu tố hoại tử khối u, thành viên 10 (TNFSF10 / TRAIL) [163 ]. Hàm ý của D -1 (PARK7) đột biến trong bệnh PD gia đình khởi phát sớm đã được biết rõ (Bảng 2). DJ -1 tham gia vào nhiều chức năng khác nhau của tế bào, bao gồm vai trò như một chất chống oxy hóa, chức năng chaperone, điều hòa phiên mã và kiểm soát quá trình chuyển tiếp Ca của ty thể, trong số những chức năng khác. Protein này điều chỉnh p 53- rối loạn chức năng ti thể gây ra, ổn định màng ER liên kết với ti thể và tương tác với các protein chống apoptotic [164]. Ngoài tác dụng của nó đối với macroautophagy mitophagy và lysosome, DJ -1 cũng điều chỉnh CMA thông qua tương tác của nó với LAMP2A và lysosomal HSPA8 [165]. Đặc biệt, nó hộ tống -syn kiểu hoang dã để phân hủy bởi CMA. Thiếu gen DJ -1 sẽ ức chế hoạt động CMA và suy thoái -syn cả in vitro và in vivo [165]. Ngược lại, DJ -1 được ổn định trong tế bào thần kinh vỏ não bằng một quá trình qua trung gian CMA liên quan đến LAMP2A [166]. Điều thú vị là các protein -syn đột biến có thể thoát khỏi sự thoái hóa qua trung gian CMA, điều này một lần nữa hỗ trợ quá trình tự thực hiện có chọn lọc CMA.

Ngoài việc suy giảm khả năng tự sướng do gen liên quan đến CMA trong PD gia đình, những thay đổi đối với CMA cũng liên quan đến PD lẻ tẻ, chiếm phần lớn các trường hợp PD. Căn nguyên phức tạp hơn để xác định trong bối cảnh này và có thể liên quan đến các yếu tố khác nhau - bao gồm các yếu tố gây căng thẳng do môi trường (ví dụ: thuốc trừ sâu) và tế bào (ví dụ: stress oxy hóa; xem ở trên). Sự liên quan được đề xuất của trục trặc CMA trong cơ chế bệnh sinh PD được hỗ trợ thêm bởi những thay đổi liên quan đến tuổi đối với chính protein LAMP2A, dẫn đến giảm dần CMA và tăng tốc bệnh sau đó ở bệnh nhân lớn tuổi [154,156,157,167,168].

Gần đây, một số dữ liệu đáng chú ý đã làm nổi bật những thay đổi miễn dịch khác nhau làm cơ sở cho rằng PD có liên quan đến các đặc điểm tự miễn dịch và có thể được coi là một bệnh tự miễn dịch [87]. Sự hiện diện của các tự kháng thể trong huyết thanh phản ứng với LAMP2A vẫn chưa được nghiên cứu trong PD.tác dụng phụ của cistanche DesticolaCác kháng thể tự phục hồi này đã được mô tả gần đây trong huyết thanh của bệnh nhân tự miễn mắc bệnh lupus và các bệnh tự miễn hệ thống có liên quan chặt chẽ [169].

3.4.4 Vai trò của Lysosome trong PD

Bất kể vai trò của các loại autophagy khác nhau trong PD (macroautophagy, CMA, và thậm chí một số dạng autophagy tiết [170]), lysosome đóng một vai trò trung tâm trong quá trình thoái hóa -syn. Sự thay đổi hàm lượng enzyme lysosome (đặc biệt là hydro-lase) ảnh hưởng đến quá trình thoái hóa, dẫn đến sự tích tụ các tập hợp protein gây tổn thương tế bào thần kinh [48]. Các nghiên cứu đã báo cáo mức độ giảm của các hydrolase lysosome như o-mannosidase, -mannosidase và -glucocerebrosidase (GBA) trong dịch não tủy (CSF) từ bệnh nhân FD.liều lượng cistanche redditNgược lại, trong huyết thanh của cùng một bệnh nhân, hoạt tính của các hydrolase này không bị thay đổi đáng kể [171]. Sự khác biệt về mức độ hydrolase trong CSF hiện đang được sử dụng cho mục đích chẩn đoán [171]. Ngược lại, nồng độ o-syn trong dịch não tủy ở bệnh nhân PD được phát hiện là giảm đáng kể [172]. Những mức giảm này có thể là do sự tích tụ a-syn trong LBs [172]. Một số gen liên quan đến PD cũng liên quan trực tiếp đến các chức năng của lysosome. Như đã đề cập ở trên, tất cả các con đường autophagy tại một số thời điểm đều liên quan đến lysosome, là điểm mà nguyên liệu được phân phối để xử lý bởi các enzym khác nhau [48]. Trong số các enzym liên quan đến các quá trình này, cathepsin D có liên quan đến sự phân hủy -syn. Các nghiên cứu về Drosophila đã chỉ ra rằng việc thiếu cathepsin D dẫn đến sự tích tụ của các chất nền chưa được xử lý trong lysosome và nội soi muộn [10,148].

GBA, được mã hóa bởi GBAl, là một enzym lysosome khác có liên quan đến sự phân hủy a-syn. Thiếu chức năng GBA hoặc mức GBA thấp trong não người sẽ gây ra sự tích tụ của một dạng o-syn [173-175] độc lập, từ đó cản trở sự trưởng thành của GBA [173], dẫn đến một vòng luẩn quẩn . Các đột biến dị hợp tử trong ATP10B, mã hóa ATP10B (Bảng 2), một loại lipid flippase nội-lysosome muộn chuyển vị trí các lipid glucosylceramide và phosphatidylcholine về phía tờ rơi màng tế bào, có liên quan đến PD [13]. Những đột biến này làm thay đổi chức năng chuyển vị của ATP10B, dẫn đến sự tích tụ glucosylceramide có thể gây rối loạn chức năng lysosome [13]. ATP13A2 (PARK9) (Bảng 2) là một protein lysosome khác rất quan trọng trong PD. Nó chịu trách nhiệm vận chuyển cation trong các túi giống lysosome. Các đột biến trong ATP13A2 đã được quan sát thấy trong PD khởi phát sớm [12]. Trong Vitro, các nghiên cứu xác nhận rằng lượng protein ATP13A2 tăng lên làm giảm độc tính do -syn gây ra [176,177]. Tương tự, mức độ giảm của bản sao -galactosidase A và protein đã được quan sát thấy trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của bệnh nhân PD [178]. Ngoài ra, các nghiên cứu trên não của bệnh nhân PD cho thấy các tế bào thần kinh DA chứa rất nhiều túi và hạt giống lysosome, cho thấy rằng ngay cả trong giai đoạn cuối của bệnh, các tế bào thần kinh này trải qua quá trình tự chết và tham gia vào quá trình tự chết [179].

Protein xuyên màng 175 của người (TMEM175), một trong những gen biểu hiện cao mã hóa các kênh K cộng với lysosome liên kết với cơ chế bệnh sinh PD. Cả nghiên cứu in vitro và in vivo trên tế bào thần kinh đều xác nhận rằng sự thiếu hụt TMEM175 gây ra sự tích tụ ox-syn với những khiếm khuyết trong quá trình macroautophagy, thoái hóa lysosome và quá trình hô hấp ty thể [117].

Một protein lysosome khác có liên kết quan trọng với PD là yếu tố phiên mã EB (TFEB), điều phối sự biểu hiện của hydrolase lysosome, protein màng và các gen liên quan đến quá trình tự thực. Cơ chế điều hòa chính của quá trình sinh lysosome này được điều chỉnh bởi mục tiêu rapamycin (mTOR) C1 của động vật có vú thông qua quá trình phosphoryl hóa các gốc serine cụ thể [180. Một nghiên cứu dựa trên mô hình động vật gặm nhấm về độc tính do o-syn gây ra đã xác nhận rằng con đường tự sinh lysosome bị suy giảm, với TFEB được giữ lại trong tế bào. Do đó, việc tăng suy giảm SNCA qua trung gian autophagy thông qua quy định TFEB có thể là một chiến lược đầy hứa hẹn để phòng ngừa và điều trị PD [180-183]. Một số chất chủ vận TFEB trực tiếp và gián tiếp đã được mô tả là chất điều hòa mạnh trong các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng [183].

Tổng hợp lại, những quan sát này dẫn chúng tôi đến kết luận rằng bất kỳ loại thuốc nào làm tăng các đặc tính chức năng của lysosome nên có tác dụng mạnh, ngăn chặn sự tiến triển của PD.

3.5 Máy móc Autophagy có phải là Mục tiêu tiềm năng cho sự can thiệp có chọn lọc trong PD không?

Mối liên hệ giữa PD và rối loạn chức năng autophagy phần lớn vẫn chưa được biết rõ. Do đó, không có đủ thông tin để trả lời câu hỏi liệu sự thay đổi autophagy có xảy ra ở tất cả bệnh nhân PD hay không và không chỉ liên quan đến các gen nguy cơ PD. Trong bối cảnh này, sẽ rất quan tâm đến việc kiểm tra hoạt động tự thực ở cấp độ tế bào ở những bệnh nhân có và không có đột biến trong các gen liên kết tự thực. Bất chấp sự phức tạp của các khiếm khuyết autophagy trong PD, hệ thống tế bào quan trọng này có thể đại diện cho một mục tiêu quan tâm đáng kể để điều trị bệnh. Thật vậy, cho đến nay, mặc dù sự hiểu biết của chúng ta về các cơ sở phân tử của PD và chẩn đoán của nó [184,185] đang được cải thiện, các khía cạnh điều trị của PD vẫn dưới mức mong đợi, với một kho hạn chế về các loại thuốc hiệu quả và cụ thể. Do đó, các liệu pháp điều trị hiện tại về cơ bản là điều trị triệu chứng, nhằm mục đích duy trì một phần mức dopamine bằng cách hạn chế sự phân hủy của nó bằng cách sử dụng chất ức chế monoamine oxidase B, cung cấp tiền chất dopamine bằng cách sử dụng levodopa [186], hoặc chất chủ vận dopamine như ropinirole, pramipexole hoặc rotigotine [187] (Hình 4 ). Ngày nay, nhiều chiến lược, bao gồm các giải pháp dựa trên y học tái tạo — chẳng hạn như cấy ghép dựa trên tế bào, ghép bào thai, cấu trúc mô cụ thể cho bệnh nhân — và một số phương pháp tiếp cận công nghệ tiên tiến liên quan đến việc phân phối ánh sáng hồng ngoại gần trực tiếp vào SN trong não của bệnh nhân PD, đã được sử dụng hoặc đang được khám phá [188,189]. Các sinh học, chẳng hạn như kháng thể đối với a-syn (prasinezumab, được phát triển bởi Roche và Prothena) đã được đánh giá nhưng không may là thành công hạn chế trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đầu tiên. Các công ty khác cũng đang khám phá phương pháp can thiệp tương tự với các kháng thể đơn dòng đối với -syn [190].lợi ích chiết xuất cistancheTuy nhiên, dòng điều trị này vẫn chưa chắc chắn; vào tháng 2 năm 2021, sự thất bại của Ipanema của Biogen được công bố - kháng thể đơn dòng này có phương thức hoạt động tương tự như prasinezumab của Roche. Song song đó, các can thiệp dược lý mới đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng. Một số trong số này cũng nhắm mục tiêu -syn [191] trong khi những người khác nhắm mục tiêu TNF, các yếu tố phiên mã, yếu tố hạt nhân erythroid 2- yếu tố liên quan đến yếu tố 2 (NRF2) và PPARy, thụ thể kết hợp với protein G, thụ thể glucocorticoid, peptide giống glucagon 1 (GLP1) và miền pyrin thuộc họ viêm nhiễm / NLR chứa miền 3 (NLRP3) (xem [187, 192-194]). Microglial NLRP3 là một nguồn gây viêm thần kinh kéo dài có thể góp phần làm mất dần tế bào thần kinh DA [195]. Các phân tử và sinh học nhắm vào tế bào lympho B và T cũng đang được nghiên cứu. Trong bối cảnh này, các hợp chất nhắm mục tiêu đến autophagy vẫn là một lộ trình chưa được khám phá để phát triển các phương pháp điều trị cải tiến cho PD.

Một số nghiên cứu bằng chứng về khái niệm đã được thực hiện với các hợp chất nhắm mục tiêu vào quá trình tự thực thi trong ống nghiệm trong tế bào và in vivo, nói chung là trong các mô hình động vật thiếu hụt di truyền. Các phân tử được thử nghiệm được thiết kế để nhắm mục tiêu mitophagy, macroautophagy, CMA hoặc lysosome (Bảng 3 [196]). Trong bối cảnh của mitophagy, vì stress oxy hóa là một trong những nguyên nhân chính gây ra rối loạn chức năng ty thể, nên các tác nhân được đánh giá chủ yếu để bảo vệ chống lại việc sản xuất hoặc trung hòa các gốc tự do. Ngoài ra, các tác nhân nhắm vào quá trình sinh học ty thể, chẳng hạn như các yếu tố hô hấp nhân 1 và 2 (NRF1, NRF2), TFAM và PGC 1- (được mô tả ở trên) đã được nghiên cứu (Bảng 3). Quá trình này cũng có thể được kiểm soát bằng cách điều chỉnh một số tương tác quan trọng của nó. Ví dụ, protein ức chế khối u p53 là một mục tiêu có liên quan khi nó tương tác với PRKN, ức chế sự chuyển vị của nó vào tế bào. So với đối chứng khỏe mạnh, mức độ protein p53 cao hơn đáng kể đã được đo trong nhân đuôi ở bệnh nhân PD [197]. Các thí nghiệm trên các mô hình PD đã cho thấy hiệu quả rằng sự ức chế tương tác này sẽ kích hoạt quá trình mitophagy phụ thuộc vào PRKN và làm giảm các triệu chứng của PD [197]. Một số mục tiêu khác được liên kết với con đường mitophagy đã hoặc đang được khám phá liên quan đến PD [197-199]. Các phân tử hứa hẹn mới nổi bao gồm các chất ức chế chọn lọc deubiquitinase của ty thể, USP30, chất này điều hòa tiêu cực ty thể qua trung gian PRKN [132.200]. Ngoài ra, các tác nhân nhắm mục tiêu rối loạn chức năng ty thể hơn là mitophagy mỗi lần (ví dụ: nimodipine hoặc tetrahydroisoquinoline; Bảng 3) được phát hiện có tác dụng bảo vệ chống lại PD [201,202].

Các nghiên cứu độc lập trên mô hình động vật cũng đã chứng minh rằng việc tăng cường macroautophagy bằng cách tác động lên TFEB hoặc BECN1 có thể bảo vệ tế bào thần kinh chống lại độc tính do -syn gây ra [180,275]. Nicolini, ambroxol, curcumin, essenceidine, Torin1, 2- hydroxypropyl - - cyclodextrin (2- HP CD), hoặc tá dược trehalose nổi tiếng đều là đại diện của nhóm dược lý này (Bảng 3 và 4 ) [196,276]. Một phân tử quan trọng cần đề cập ở đây là peptit Tat-Beclin -1, một peptit có thể thấm qua tế bào bao gồm BECN1 (gốc 267-284) được liên hợp với protein Tat -1 HIV. Cấu trúc peptit này giúp tăng cường quá trình khởi động autophagy bằng cách tương tác với protein 1 liên quan đến quá trình sinh bệnh thực vật liên quan đến chất ức chế autophagy Golgi (GAPR -1 / GLIPR2). Sự tương tác này dẫn đến sự phân bố BECN1 khắp tế bào đồng thời làm tăng sự hình thành autophagosome trong tế bào thần kinh. Các chất tương tự của peptide này hiện đang được khám phá trong các thử nghiệm lâm sàng.

Các phân tử nhắm mục tiêu CMA cũng có liên quan cao. Vai trò quyết định của LAMP2A trong sự phân hủy o-syn đã được chứng minh rõ ràng (xem ở trên). Tế bào và Drosophila biểu hiện quá mức LAMP2A cho thấy khả năng chống lại độc tính thần kinh do a-syn gây ra hoặc sự thoái hóa tế bào thần kinh và các đặc điểm liên quan đến PD [293,294]. Những dữ liệu này cùng với dữ liệu được trình bày ở trên, chắc chắn chỉ ra rằng các bộ điều chỉnh CMA LAMP2A và HSPA8 đại diện cho các mục tiêu được lựa chọn cho các phương pháp điều trị PD [192,295]. Geranylgeranylacetone, một hợp chất isoprenoid mạch hở không độc hại đã được ứng dụng lâm sàng như một loại thuốc chống nôn ở các nước Châu Á và là một chất cảm ứng HSP được biết đến hoạt động thông qua việc kích hoạt yếu tố phiên mã sốc nhiệt -1, phorbol 12- myristate { {15}} axetat và các chất khác, có thể đại diện cho các phân tử thăm dò để xử lý PD thông qua điều chế con đường CMA [296]. Như đã chỉ ra ở trên, nhiều phân tử nhắm vào con đường tự thực của mitophagy hoặc lysosome đang được nghiên cứu trong các nghiên cứu tiền lâm sàng hoặc lâm sàng (Bảng 3 và 4). Tuy nhiên, theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, không có phương pháp nào trong số chúng chưa được phê duyệt và / hoặc đã được áp dụng trong điều trị PD.

4. Đang chờ câu trả lời thỏa đáng — Nghiên cứu trong tương lai

Một số lượng đáng kể các dòng nghiên cứu mới cho thấy những hướng đi mới của cuộc điều tra tập trung vào autophagy. Trong bối cảnh cụ thể của PD, chúng tôi đã xem xét ở trên một số kết quả chính chỉ ra rằng việc nhắm mục tiêu con đường mitophagy và CMA có thể là một phương tiện để bảo vệ chống lại độc tính liên quan đến -syn (Phụ lục B cung cấp một tuyên bố ý nghĩa chung). Tuy nhiên, vẫn còn một số hạn chế, liên quan đến cả sự phát triển của các phân tử dược lý hiệu quả, đến việc sử dụng chúng và một số cân nhắc về mặt lý thuyết.

Trên thực tế, rất ít phân tử có tính chọn lọc đối với một loại autophagy, hoặc thậm chí autophagy khác với các con đường tế bào khác, chẳng hạn như apoptosis [48,271, 297-301] (Hình 4). Do đó, hầu hết các phân tử có thể hiển thị các tác dụng phụ không mong muốn, đặc biệt là khi chúng được sử dụng hàng ngày trong trung hạn hoặc dài hạn cho bệnh nhân PD. Tính ổn định của một hợp chất cũng có thể thể hiện một giới hạn đối với việc sử dụng nó. Nói chung, thời gian bán hủy trong cơ thể khoảng 10-25 phút, đặc biệt là ở gan. Tuy nhiên, cần phải đề cập rằng ở hầu hết các cơ quan và mô, cảm ứng hình thành autophagosome diễn ra rất nhanh chóng. Do đó, kích hoạt autophagy vẫn là một chiến lược mục tiêu hợp lý khi các protein tổng hợp tích tụ. Ngoài ra, thực quản thường tái chế nhanh chóng. Điều này thể hiện một lợi thế liên quan đến các sự kiện độc hại có thể xảy ra liên quan đến hậu quả của quá trình tự động kích hoạt / cảm ứng. Tuy nhiên, nó cũng có thể là một hạn chế, theo nghĩa là cần phải kéo dài thời gian điều trị. Trên thực tế, trong trường hợp cụ thể của tế bào thần kinh, quá trình tạo sinh autophagosome là cực kỳ phức tạp, và một số tính không đồng nhất đã được mô tả tùy thuộc vào ngăn tế bào thần kinh được xem xét. Khía cạnh này vẫn còn là một vấn đề tranh luận. Thông tin in vivo khác cũng được yêu cầu liên quan đến sự hình thành và động lực của autophagosome trong các hệ thống đang phát triển so với trưởng thành [302].

Autophagy là một quá trình phân chia rất năng động; nó có thể tăng lên ở một số cơ quan và mô nhưng lại giảm ở các cơ quan khác trong cùng một đối tượng. Sự kích hoạt khác biệt này đã được mô tả trong một số mô hình viêm mãn tính và các bệnh tự miễn dịch, ví dụ như trong các mô hình chuột của hội chứng Sjogren [303], bệnh đa dây thần kinh do viêm mãn tính [304], và viêm đường thở mãn tính do mạt bụi nhà [305]. Đối với các tế bào thần kinh, như đã chỉ ra ở trên, autophagy thậm chí còn phức tạp hơn, với các giai đoạn cụ thể của con đường xảy ra trong các ngăn dưới tế bào riêng biệt. Do đó, việc điều trị một cá thể bằng hợp chất để gây ra hoặc ức chế quá trình autophagy có thể có một loạt các tác động riêng lẻ. Do nhiều hiệu ứng này, việc điều trị đối tượng bằng chất ức chế có thể khôi phục mức độ hoạt động tự thực thần kinh yếu bất thường trong một mô khác, như được minh họa bằng tác dụng của peptit điều biến CMA P140 [303-305]. P140 nhắm mục tiêu CMA và có thể là macroautophagy gián tiếp đã cho thấy tác dụng điều chỉnh đối với hoạt động CMA bị thay đổi nhưng không có tác dụng đối với quá trình autophagy cơ bản, cân bằng và quan trọng. Peptide trị liệu này hiện đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III đối với bệnh lupus.cholesterol cistancheMột câu hỏi quan trọng khác được đặt ra là thời gian điều trị liên quan đến diễn biến của bệnh. Nên can thiệp sớm như thế nào để thấy hiệu quả? Khía cạnh này vẫn chưa thực sự được giải quyết và đặt ra câu hỏi chung về lợi ích-rủi ro của các phương pháp điều trị như vậy. Chức năng của autophagy suy giảm theo độ tuổi cũng thể hiện một khía cạnh cần được xem xét trong bất kỳ phương pháp điều trị PD nào dựa trên autophagy.

5. Kết luận chung

Mặc dù những cân nhắc được mô tả trong bài tổng quan này làm nổi bật một số lỗ hổng trong hiểu biết và đánh giá cao của chúng tôi về tiềm năng của bộ điều biến autophagy để điều trị PD, một số phân tử hứa hẹn cho việc điều trị cụ thể trong tương lai. Một khía cạnh quan trọng cần được nhấn mạnh ở đây là các phân tử này hoạt động theo cơ chế tế bào chứ không phải dựa trên thiệt hại cuối cùng gây ra. Do đó, chúng có thể được đưa vào điều trị sớm, hoặc thậm chí là một phần của chiến lược phòng ngừa, để tránh hoặc ngăn chặn sự phát triển của bệnh.

Điều thú vị là ngoài các phân tử được mô tả ở trên trong bối cảnh của PD, các phân tử khác nhắm mục tiêu đến autophagy đã cho thấy tác dụng hữu ích chống lại các bệnh thoái hóa thần kinh [306-309] và có thể được xem xét để xem xét các chỉ định của chúng. Chúng bao gồm, ví dụ: tham chiếu, Lu AE58054 / idalopirdine, SB -742457, latrepirdine, MCI -186 / Edaravone, SAGE217, GSK621, AICAR, Propofol, A769662, RSVA314, RSVA405, AUTEN {{9} }, cystatin C, MSL, Digoxin, FTY720, carbamazepine, cimetidine, clonidine, verapamil, SMER28, BRD5631 và AUTEN -67, trong số những loại khác. Tuy nhiên, tính chọn lọc, hiệu quả và tính an toàn của chúng phải được chứng minh trong bối cảnh của PD. Công việc mở rộng đang được thực hiện để khám phá các hợp chất hóa học mới mạnh mẽ để xử lý PD [308,310]. Các mục tiêu mới được liên kết chặt chẽ với các con đường autophagy cũng có thể chứng minh là có liên quan trong PD, ví dụ, N-acetyl liên kết với protein-O - - D-glucosaminidase (O-GlcNAcase) [311,312].

Từ quan điểm kỹ thuật, điều đáng nhớ ở đây là chúng ta nên nghiên cứu hiệu quả của các chiến lược mới này trong một số mô hình độc lập, cả in vitro và in vivo nếu chúng ta hy vọng đạt được kết quả có thể tái tạo và trong bối cảnh tự động hút máu. , để theo dõi một số dấu ấn sinh học có liên quan [313-315], cũng như đo thông lượng tự cảm xạ [79,80].

PD ảnh hưởng đến {{0}} cá nhân trên 1000 dân số nói chung bất kỳ lúc nào. Mức độ phổ biến của nó tăng lên theo độ tuổi. Ở các nước công nghiệp phát triển, người ta ước tính rằng căn bệnh này ảnh hưởng đến 0,6 phần trăm -0. 8 phần trăm của 65-69- tuổi và 2,6 phần trăm -3. 5 phần trăm của 85-89- năm- người già. Hiện tại, không có xét nghiệm cụ thể nào để chẩn đoán PD và nó không thể chữa khỏi. Thuốc (thuốc dopaminergic), cũng như chỉ điều trị phẫu thuật, tác động lên các triệu chứng. Mục tiêu cuối cùng của các cuộc điều tra đang diễn ra là phát triển, lý tưởng là không xâm lấn, các liệu pháp có thể phục hồi các con đường thoái hóa tế bào chịu trách nhiệm xóa các protein gấp khúc hoặc tổng hợp bất thường gây độc cho tế bào thần kinh. Nhắm mục tiêu autophagy mà không làm thay đổi các con đường tế bào quan trọng khác là một thách thức có thể đạt được trong PD và các bệnh thoái hóa thần kinh khác nếu các phân tử an toàn và chọn lọc có thể được áp dụng và phân phối một cách thích hợp.

Bài viết này được trích từ Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells