Đồng nhiễm vi khuẩn và virus trong ruột: Kịch bản cạnh tranh và ảnh hưởng của chúng đến khả năng miễn dịch của vật chủ
Sep 14, 2023
Trừu tượng:Vi khuẩn và vi rút đều là những mầm bệnh quan trọng gây nhiễm trùng đường ruột và các nghiên cứu về cơ chế gây bệnh của chúng có xu hướng chỉ tập trung vào một mầm bệnh. Tuy nhiên, sự đồng nhiễm vi khuẩn và virus xảy ra thường xuyên trong môi trường lâm sàng và việc nhiễm một mầm bệnh này có thể ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng bởi mầm bệnh khác, trực tiếp hoặc gián tiếp. Sự hiện diện của tác dụng hiệp đồng hoặc đối kháng của hai mầm bệnh đồng nhiễm có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh ở các mức độ khác nhau. Bộ ba tương tác vi khuẩn-vi rút-ruột liên quan đến nhiều khía cạnh của tín hiệu viêm và miễn dịch, khả năng tự miễn dịch, miễn dịch dinh dưỡng và hệ vi sinh vật đường ruột. Trong bài đánh giá này, chúng tôi đã thảo luận về các tình huống khác nhau được gây ra bởi các mức độ nhiễm trùng do vi khuẩn và virus khác nhau trong ruột và tóm tắt các cơ chế có thể có của sự hiệp lực hoặc đối kháng liên quan đến sự đồng nhiễm của chúng. Chúng tôi cũng khám phá các cơ chế điều hòa của sự đồng nhiễm vi khuẩn-vi rút tại giao diện miễn dịch đường ruột của vật chủ từ nhiều góc độ.
Từ khóa: đồng nhiễm vi khuẩn-vi rút; truyền tín hiệu; tự miễn dịch; miễn dịch dinh dưỡng; hệ vi sinh vật đường ruột
lợi ích cistanche cho nam giới - tăng cường hệ thống miễn dịch
1. Giới thiệu
Tiêu chảy là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong ở người trên toàn cầu [1], có tác động lớn hơn đến trẻ em dưới 5 tuổi [2–4]. Ngoài bệnh tật ở người, nhiều loại gia cầm và vật nuôi trong nhà còn mất giá trị kinh tế do tiêu chảy [5–8]. Nhiễm trùng đường tiêu hóa có thể do nhiều loại mầm bệnh gây ra, chẳng hạn như vi khuẩn, vi rút và ký sinh trùng. Các mầm bệnh gây bệnh có thể bao gồm rotavirus (RV) A, norovirus (NoV) GI và GII, adenovirus, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella và Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Việc đồng nhiễm các mầm bệnh này thường gây ra hậu quả nghiêm trọng hơn so với nhiễm trùng một mầm bệnh [10]. Mặc dù cơ chế lây nhiễm đơn lẻ bởi các mầm bệnh này đã được nghiên cứu đáng kể, nhưng người ta biết rất ít về cơ chế điều hòa sự đồng nhiễm giữa chúng [11]. Tiêu chảy do đồng nhiễm vi khuẩn và virus là một vấn đề sức khỏe quan trọng ở các nước đang phát triển [12]. Hiểu được cơ chế đồng nhiễm là điều cần thiết để phát triển các chiến lược kiểm soát bệnh chính xác hơn. Arpit Kumar Shrivastava và cộng sự. đã thực hiện xét nghiệm gây bệnh trên mẫu phân của 130 trẻ bị tiêu chảy cấp tại một phòng khám nhi ở Ấn Độ và cho thấy sinh vật gây bệnh chủ yếu là E. coli (30,07%), tiếp theo là RV (26,15%), Shigella (23,84%), adenovirus ( 4,61%), Cryptosporidium (3,07%) và Giardia flagellates (0,77%) và 44 trong số 130 trường hợp (33,84%) bị nhiễm đồng thời hai mầm bệnh trở lên [4]. Shilu Mathew và cộng sự. đã thử nghiệm mầm bệnh của 70 bệnh nhân nhi bị viêm dạ dày ruột và có nhiều mức độ nhiễm trùng do vi rút và vi khuẩn hỗn hợp khác nhau, bao gồm RV, NoV, Enteroaggregative E. coli (EAEC) và Enteropathogen E. coli (EPEC). So với chỉ nhiễm RV và NoV, đồng nhiễm EPEC và EAEC làm trầm trọng thêm tần suất tiêu chảy và nôn mửa [13].
lợi ích bổ sung cistanche-điều trị táo bón
Đồng nhiễm trùng dẫn đến thay đổi sự phong phú của hệ thực vật đường ruột, giảm sự đa dạng của vi khuẩn đường ruột và tăng các rối loạn hệ thực vật đường ruột [14,15], chẳng hạn như khi lượng Clostridiaceae và Streptococcaceae dồi dào hơn trong ruột, hệ vi sinh vật có thể tương tác trực tiếp với các tế bào biểu mô, dẫn đến một loạt các sự kiện trong quá trình viêm [13]. Ngược lại, Sabrina J. Moyo và cộng sự. đã phân tích mẫu phân của 723 trẻ em bị tiêu chảy ở Tanzania và phát hiện ra rằng đồng nhiễm thường xảy ra trong tiêu chảy, nhưng khả năng gây bệnh của một mầm bệnh đôi khi được tăng cường do đồng nhiễm và bị giảm đi bởi các mầm bệnh khác, không có tác dụng đồng nhiễm trên- mức độ nghiêm trọng của bệnh tiêu chảy [16]. Điều này khác với quan niệm thường được hiểu rằng càng có nhiều mầm bệnh thì tình trạng nhiễm trùng càng nghiêm trọng, cho thấy rằng có một số cơ chế điều hòa vẫn chưa giải thích được trong tình trạng đồng nhiễm. Ruột chứa các bề mặt niêm mạc lớn nhất và hoạt động như cơ quan miễn dịch lớn nhất của cơ thể con người. Ruột tiếp xúc với một môi trường phức tạp, trong đó nó liên tục tiếp xúc với các kích thích từ nhiều kháng nguyên lạ [17,18]. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh hoặc không đặc hiệu trong ruột là tuyến phòng thủ đầu tiên của cơ thể chúng ta và bao gồm các tế bào miễn dịch và các tác nhân miễn dịch khác. Các tế bào miễn dịch bẩm sinh bao gồm một nhóm các loại tế bào đa dạng, bao gồm tế bào biểu mô ruột (IEC) [19], đại thực bào đơn nhân, tế bào đuôi gai, tế bào giết người tự nhiên, tế bào mast, bạch cầu hạt, tế bào M, v.v. Các tác nhân miễn dịch chủ yếu là các chất được tiết ra bởi các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như chất nhầy, globulin miễn dịch bài tiết A (sIgA) và defensin [20]. IEC, thực bào đơn nhân và mô bạch huyết liên quan đến ruột đóng vai trò quan trọng trong việc cảm nhận các yếu tố của hệ vi sinh vật đường ruột và điều chỉnh phản ứng miễn dịch [21]. Thêm vào đó, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy các dây thần kinh tự trị và chất dẫn truyền thần kinh, cũng như các peptide thần kinh, điều chỉnh hệ thống miễn dịch đường ruột và do đó điều chỉnh quá trình viêm ruột [22]. Hệ thống thần kinh ruột (ENS) có sự phân bố rộng rãi đến các cơ quan khác của cơ thể, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương, bằng cách chuyển các tín hiệu hóa học từ môi trường thành các xung thần kinh để kiểm soát và tích hợp mọi hoạt động của cơ thể. Nó tạo thành một mạng lưới miễn dịch thần kinh ruột phức tạp để cảm nhận và phản ứng với hệ sinh thái năng động của đường tiêu hóa [23]. Sau khi được kích thích, ruột phát hiện (hoặc nhận ra) các phân tử kiểu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMP) và các phân tử kiểu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMP) thông qua một số cơ chế khác nhau [24], điều chỉnh quá trình phiên mã gen ở hạ lưu và các phản ứng viêm [25]. Các nghiên cứu gần đây về tương tác giữa virus và vi khuẩn đã chứng minh rằng tương tác giữa virus và vi khuẩn nhân chuẩn có thể lan rộng và có ý nghĩa nghiêm trọng đối với sinh bệnh học của vi khuẩn, cần được nghiên cứu thêm [10]. Sự tương tác giữa các mầm bệnh đồng nhiễm trong vật chủ có thể làm thay đổi sự lây truyền mầm bệnh và tác động của chúng thường phụ thuộc vào thứ tự xuất hiện tương đối của mầm bệnh trong vật chủ (hiệu ứng ưu tiên trong vật chủ) [26]. Nghiên cứu lâm sàng và cơ bản về đồng nhiễm vi khuẩn và virus trong biểu mô đường hô hấp đã được nhấn mạnh nhiều lần. Có nhiều trường hợp lâm sàng được báo cáo về đồng nhiễm ở biểu mô ruột, nhưng nghiên cứu về cơ chế tương tác vẫn còn ở giai đoạn đầu [27]. Trong bài đánh giá này, chúng tôi đã thảo luận về các tình huống khác nhau của đồng nhiễm vi khuẩn và virus trong ruột và tác động của đồng nhiễm lên khả năng miễn dịch đường ruột của vật chủ, đồng thời tóm tắt các cơ chế phân tử hiện đã biết và các vấn đề nổi bật hiện nay trong lĩnh vực đồng nhiễm với đường ruột. mầm bệnh có thể cung cấp những ý tưởng mới cho nghiên cứu trong tương lai.
thảo mộc cistanche-Chữa táo bón
2. “Kẻ giết người” thực sự là vi khuẩn hay virus? Thứ tự lây nhiễm là quan trọng
Nghiên cứu ban đầu về đồng nhiễm vi khuẩn-vi rút bắt đầu với "Cúm Tây Ban Nha", trong đó 95% tỷ lệ tử vong là do đồng nhiễm Streptococcus pneumonia và Staphylococcus aureus. Các nhà nghiên cứu trước đây tin rằng đây là một cách tiếp cận cơ hội tương đối đơn giản, trong đó vi khuẩn không hoạt động tự nhiên, chẳng hạn như Staphylococcus Aureus, đã lợi dụng khả năng miễn dịch suy giảm do nhiễm virus nguyên phát để trở thành mầm bệnh. Tuy nhiên, điều này quá đơn giản; trong khi đồng nhiễm thường làm nặng thêm và kéo dài các triệu chứng, nó có thể làm giảm bớt chúng trong một số trường hợp [28]. Mặc dù tình trạng này được tìm thấy trong các trường hợp đồng nhiễm với các mầm bệnh về đường hô hấp, nhưng nó cũng xuất hiện trong tình trạng tương tự trong các trường hợp đồng nhiễm ở đường ruột.
2.1. Nhiễm virus theo sau là mối đe dọa từ vi khuẩn/vi khuẩn
Khi tế bào ruột của vật chủ bị virus xâm nhập, tình trạng màng tế bào bị phá vỡ và chức năng miễn dịch bị ức chế dẫn đến nguy cơ nhiễm vi khuẩn trong ruột tăng lên; tuy nhiên, khi ruột ít bị nhiễm vi khuẩn gây bệnh và ở trạng thái phòng thủ, một số loại virus có thể kích thích hệ thống miễn dịch của ruột. Trong phần này, chúng tôi mô tả những ảnh hưởng khác nhau của nhiễm khuẩn thứ cấp sau nhiễm enterovirus.
2.1.1. Virus lây nhiễm đầu tiên và thúc đẩy quá trình lây nhiễm vi khuẩn
Các biến đổi tế bào do vi rút sống tự nhiên trong ruột gây ra có thể điều chỉnh khả năng của các mầm bệnh khác (ví dụ: vi khuẩn hoặc vi rút) bám vào và xâm chiếm các tế bào biểu mô và có thể tạo ra hoặc tạo điều kiện cho các bệnh nhiễm trùng nặng hơn ở người. Các cách mà virus phối hợp với sự lây nhiễm của vi khuẩn bao gồm các cơ chế riêng lẻ hoặc kết hợp, chẳng hạn như điều hòa lại các thụ thể tế bào, phá vỡ các hàng rào biểu mô và ức chế hệ thống miễn dịch [29,30]. Virus viêm dạ dày ruột lây truyền (TGEV) là một loại virus Corona có đặc điểm là tiêu chảy và tỷ lệ mắc bệnh cao, đồng thời nhiễm TGEV dai dẳng gây ra sự chuyển tiếp biểu mô ruột-trung mô (EMT), tức là sự chuyển đổi tế bào từ tế bào biểu mô sang tế bào trung mô thúc đẩy khả năng vận động và xâm lấn và tăng cường độ bám dính của Enterococcus chăm sóc da mặt (E. facials) và enterotoxigenic E. coli (ETEC) K88 đến tế bào [31]. Đầu tiên, vi khuẩn gây bệnh liên kết với thụ thể fibronectin của vi khuẩn thông qua cơ chế Zipper và tiếp tục liên kết với protein màng integrin 5 để xâm chiếm tế bào. Nó cũng xâm nhập vào vật chủ thông qua khoảng trống tế bào được mở rộng. Sự đảo ngược của EMT điều hòa giảm sự biểu hiện của integrin 5 và fibronectin, đồng thời ức chế sự bám dính của ETEC K88 với IEC (Hình 1A) [7,31]. RV là virus RNA sợi đôi thuộc họ Reoviridae và lây nhiễm vào ruột non qua đường miệng. Trong mô hình tế bào ung thư biểu mô tuyến đại tràng ở người, nhiễm RV làm cho tế bào Caco{11}} dễ bị nhiễm Yersinia pestis và Yersinia pseudotuberculosis trong ruột non bằng cách tăng cường sự tương tác và xâm nhập tế bào-vi khuẩn sớm. Sự tăng sinh nội bào của vi khuẩn dẫn đến tổn thương cơ quan nội bào, dẫn đến giảm tổng hợp kháng nguyên virus trong quá trình đồng nhiễm [32]. Aeromonas là một nhóm vi khuẩn hình que ngắn gram âm thuộc họ Vibrionaceae, là mầm bệnh quan trọng của cá và đôi khi gây tiêu chảy và nhiễm trùng ngoài đường ruột ở người và động vật [33]. Việc tiền nhiễm tế bào Caco{17}} với RV cũng có thể ảnh hưởng đến đặc tính bám dính của một số loài Aeromonas với tế bào chủ và tác động này thay đổi tùy theo thời gian nhiễm virus (Hình 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) là một loại vi khuẩn gram dương và bước quan trọng trong sinh bệnh học của nó là sự xâm nhập của vi sinh vật này vào các IEC [35]. Sự đồng nhiễm RV hoặc virus bại liệt (PV) và L. monocytogenes đã được nghiên cứu trong các tế bào Caco-2, trong đó các tế bào bị nhiễm RV biểu hiện sự nội hóa tăng cường của L. monocytogenes và thúc đẩy sự nhân lên của vi khuẩn, trong khi nhiễm PV chỉ có một tác động gián đoạn nhẹ lên sự xâm nhập của vi khuẩn trước khi lây nhiễm, cản trở sự phát triển của vi khuẩn ở một mức độ nào đó (Hình 1A) [36].
Hình 1. Đồng nhiễm vi khuẩn và virus trong ruột. (A) virus thúc đẩy sự lây nhiễm của vi khuẩn;
2.1.2. Virus lây nhiễm đầu tiên và ức chế sự lây nhiễm của vi khuẩn
Khi bị nhiễm virus, hệ thống miễn dịch bẩm sinh của vật chủ sẽ phản ứng ngay lập tức trước sự kích thích của mầm bệnh; nó có thể hạn chế sự lây nhiễm mầm bệnh và sau đó kích hoạt các tín hiệu thích hợp để kích hoạt phản ứng miễn dịch thích ứng nhằm loại bỏ vi sinh vật lây nhiễm. Ngược lại, khi nhóm virus ức chế miễn dịch lần đầu tiên xâm chiếm ruột, nó sẽ ức chế hệ thống miễn dịch của vật chủ và dẫn đến việc vi khuẩn xâm chiếm dễ dàng hơn [37]. Ví dụ, enterovirus 71, ban đầu có thể xâm chiếm ruột và gây tổn thương toàn thân, kích hoạt hệ thống miễn dịch và ngăn chặn sự lây nhiễm của các mầm bệnh khác ở giai đoạn sau [37,38].
Barton và cộng sự. báo cáo rằng những con chuột bị nhiễm gamma-herpesvirus 68 hoặc cytomegalovirus ở chuột có tác dụng ức chế L. monocytogenes [39]. Tác dụng ức chế phụ thuộc vào sự kích hoạt toàn thân của đại thực bào và việc sản xuất các cytokine trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh cơ bản, bao gồm cả việc sản xuất cytokine interferon-. Dựa trên những kết quả này, có thể đưa ra giả thuyết rằng sự lây nhiễm tiềm ẩn của virus sẽ điều chỉnh vật chủ sang chế độ miễn dịch và chuẩn bị cho vật chủ chiến đấu chống lại thách thức của vi khuẩn [39,40]. Astrovirus cũng có thể bắt chước vai trò của hệ vi sinh vật để thiết lập ngưỡng miễn dịch và bảo vệ biểu mô khỏi mầm bệnh đường ruột bằng cách tạo ra biểu hiện IFN loại III trong IEC [41]. Nhiễm trùng tháng 11 có thể đóng vai trò bảo vệ đối với tổn thương đường ruột do DSS gây ra và nhiễm trùng đường ruột do Citrobacter gây ra ở chuột thông qua việc tạo ra phản ứng IFN-I ( / ) trong ruột chuột và thúc đẩy sản xuất Interleukin 22 (IL-22) bởi tế bào lympho tự nhiên (Hình 1B) [42].
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
2.1.3. Virus lây nhiễm đầu tiên và sự nhân lên của nó bị ảnh hưởng bởi vi khuẩn lây nhiễm sau đó
Điều thú vị là các yếu tố quyết định sự lây nhiễm không theo thứ tự lây nhiễm của vi sinh vật. Trong một số trường hợp, không chỉ cái trước ảnh hưởng đến cái sau trong tình trạng đồng nhiễm, mà cái sau cũng có thể tác động lên cái xâm chiếm trước. Ngay từ năm 1996, F. Superti et al. phát hiện ra rằng việc ủ đồng thời với L. monocytogenes ở 37 ◦C trong 5 giờ dẫn đến sự gia tăng tổng hợp kháng nguyên RV, nhưng nó không ảnh hưởng đến sự sao chép PV trong tế bào Caco-2 [36]. Bài báo này chứng minh rằng sự lây nhiễm các tế bào giống tế bào ruột bởi các loại enterovirus khác nhau có thể ảnh hưởng đến tính nhạy cảm của tế bào đối với sự xâm nhập thứ cấp của vi khuẩn, nhưng cơ chế này chưa được khám phá sâu. Nov và Salmonella là những mầm bệnh chính ảnh hưởng đến an ninh sức khỏe cộng đồng của con người. Murine NoV (MNV) kích hoạt con đường apoptotic qua trung gian caspase để tiêu diệt tế bào chủ và gây nhiễm trùng sản xuất [43]. Salmonella là một mầm bệnh xâm lấn xâm chiếm tế bào chủ, ngăn chặn sự chết của tế bào và tăng cường khả năng sống sót của tế bào, do đó gây nhiễm trùng lâu dài trong tế bào chủ [44]. Sự lây nhiễm tế bào RAW 264.7 bởi chuột NoV gây ra apoptosis và tăng sự nhân lên của Salmonella Heidelberg thông qua sự phân cắt của poly ADP ribose polymerase (PARP), caspase 3 và 9 [43,45]. Tuy nhiên, việc nhiễm Salmonella Heidelberg đã ngăn chặn quá trình apoptotic do MNV gây ra và điều này có thể liên quan đến việc kích hoạt con đường PI3K/Akt do SopB tác động lên hệ bài tiết loại III (Hình 1C) [45].
2.2. Nhiễm trùng do vi khuẩn, sau đó là virus
Sự tương tác giữa các ranh giới giữa vi khuẩn và vi rút đóng một vai trò quan trọng trong giao diện mầm bệnh của vật chủ. Tương tự như 2.1, nhiễm vi khuẩn có hai ảnh hưởng đến nhiễm virus tiếp theo. Một mặt, vi khuẩn đường ruột cũng có thể hỗ trợ nhiều loại enterovirus trong các bệnh nhiễm trùng, ví dụ, nhiều vi khuẩn đường ruột cải thiện hiệu quả và khả năng hòa trộn của PV bằng cách thúc đẩy quá trình tái tổ hợp DNA của virus [46]; một số polysaccharide và lipid trên bề mặt vi khuẩn đường ruột có thể cải thiện tính ổn định nhiệt của một số virus đường ruột [10]. Mặt khác, vi khuẩn đường ruột có thể ức chế sự lây nhiễm virus, ví dụ, Salmonella ức chế sự nhân lên của tháng 11 trong đại thực bào chuột [45]; bacteriocin CRL35 (ECRL) do E. fecalis tiết ra ức chế sự tổng hợp glycoprotein của virus cần thiết cho sự lây nhiễm và nhân lên của virus [47]; sự hiện diện của các vi khuẩn có hoạt tính kháng vi-rút trong chất nổi trên bề mặt vi khuẩn làm giảm đáng kể hiệu giá vi-rút trong ống nghiệm [48].
2.2.1. Vi khuẩn lây nhiễm đầu tiên và thúc đẩy nhiễm virus
Hệ vi sinh vật tăng cường sự nhân lên và lây lan của enterovirus thông qua một số cơ chế. Chúng ta thường hiểu rằng vi khuẩn có thể ngăn chặn phản ứng miễn dịch bẩm sinh để bảo vệ vi rút khỏi sự thanh thải [46,49]. Sự liên kết trực tiếp của các polysaccharide bề mặt vi khuẩn có thể tăng cường tính ổn định của virion trong ruột và tăng sự gắn kết của virus với các thụ thể của vật chủ [50].
Một số chủng làm tăng sự đồng nhiễm virus của tế bào động vật có vú. Đồng nhiễm virus qua trung gian vi khuẩn có liên quan đến sự bám dính của vi khuẩn vào tế bào [50]. Các virus RNA như PV, enterovirus và NoV tồn tại dưới dạng các nhóm virus đa dạng về mặt di truyền với khả năng thích nghi khác nhau và các đột biến trong RNA của chúng trong quá trình sao chép có thể dẫn đến những kết quả có hại [51]. Người ta phát hiện ra rằng PV đường ruột liên kết trực tiếp với nhiều loại vi khuẩn, do đó thúc đẩy sự lây nhiễm virus mạnh hơn vào tế bào chủ và làm trung gian tái tổ hợp virus hiệu quả hơn. Điều quan trọng là các chủng vi khuẩn liên quan đến vi rút gây ra đồng nhiễm góp phần thúc đẩy tái tổ hợp di truyền giữa hai loại vi rút khác nhau, từ đó loại bỏ các đột biến có hại, khôi phục thể lực của vi rút và tạo ra thế hệ con cháu có khả năng phát triển trong các điều kiện hạn chế khác (Hình 1D) [46] . Enterovirus có thể liên kết với vi khuẩn thông qua các polysaccharide bề mặt vi khuẩn. Các kháng nguyên nhóm máu mô (HBGA) biểu hiện trên biểu mô ruột được cho là các thụ thể hoặc đồng thụ thể đối với NoV ở người (HuNoV) [52]. HuNoV tương tác với HBGA glycan và liên kết với các vi khuẩn cụ thể [53]. Sự liên kết của enterovirus với các thành phần vỏ vi khuẩn cũng giúp tăng cường tính ổn định nhiệt của chúng (Hình 1D) [54]. Sự liên kết trực tiếp của các polysaccharide bề mặt vi khuẩn giúp tăng cường tính ổn định của các hạt enterovirus và tăng sự gắn kết của virus với các thụ thể của vật chủ. Sharon K. Kuss và cộng sự. phát hiện ra rằng khả năng tồn tại của PV tăng lên đáng kể sau khi ủ với vi khuẩn Gram âm (E. coli) hoặc Gram dương (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials). Việc tiếp xúc với B. cereus dẫn đến tăng độ bám dính của PV với tế bào Hela và tăng khả năng lây nhiễm lên hơn 500% [55]. Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy các thành phần vi khuẩn-lipopolysacarit (LPS), peptidoglycan (PG) và các polysacarit chứa N-acetylglucosamine khác đã làm tăng liên kết PV với các thụ thể của nó và phát tán virus (Hình 1D) [55]. Theo đó, việc liên kết với các thành phần vi khuẩn làm tăng tính ổn định của vỏ virus khi tiếp xúc với nhiệt độ cao và thúc đẩy sự thích nghi với môi trường của enterovirus [56].
Ảnh hưởng của cistanceống thận-Chữa táo bón
2.2.2. Vi khuẩn ức chế nhiễm virus
Trong quá trình đồng nhiễm NoV và Salmonella, người ta phát hiện ra rằng tiền nhiễm Salmonella enterica vào tế bào RAW 264.7 đã làm giảm sự nhân lên của NoV ở chuột bằng cách ngăn chặn virus liên kết với đại thực bào sớm trong vòng đời của virus và tạo ra sự sản xuất các cytokine kháng virus như IL-6, IFN- , TNF- sau [11,45,57]. Ngoài vi khuẩn sống, một số thành phần vi khuẩn nhất định đã được chứng minh là có khả năng tạo ra khả năng miễn dịch chống vi-rút bẩm sinh thông qua các thụ thể giống Toll (TLR). Khả năng miễn dịch kháng vi rút bẩm sinh do FimH tạo ra pilus adhesin loại 1 có liên quan đến việc sản xuất IFN và cần có sự tham gia của MyD88, Trif, TLR4, IRF{16}} và tín hiệu IFN loại I (Hình 1C) [58]. Flagellin vi khuẩn, thành phần chính của roi vi khuẩn, có thể kích hoạt hiệu quả biểu hiện gen bảo vệ vật chủ trong IEC, được coi là chất kích hoạt miễn dịch chính trong ruột và được sử dụng như chất bổ trợ trong việc phát triển một số loại vắc xin [59,60]. Zhang và cộng sự. báo cáo rằng việc điều trị toàn thân trên mô hình chuột bằng vi khuẩn Flagellin có thể ngăn ngừa và chữa khỏi nhiễm trùng RV. Sự bảo vệ này có thể được mở rộng cho các trường hợp nhiễm enterovirus khác, bao gồm cả vi rút eutherian [61]. Việc gây ra nhiễm trùng kháng vi-rút bởi Flagellin phụ thuộc vào sự kích hoạt của thụ thể giống Toll 5 (TLR-5) và thụ thể giống NOD C4 (NLRC-4) trên bề mặt tế bào đuôi gai và các cảm ứng ở hạ lưu các cytokine IL-22 và IL-18 [62]. Sự kết hợp giữa apoptosis do IL{31}} gây ra và sự tăng sinh do IL-22- gây ra dẫn đến tốc độ luân chuyển các tế bào biểu mô nhung mao nhanh hơn tốc độ lây nhiễm virus của các tế bào mới (Hình 1C) [61].
2.3. Cơ chế hiệp lực hoặc đối kháng giữa các mầm bệnh đường ruột
Ngày càng rõ ràng rằng sự giao tiếp và tương tác giữa các quốc gia giữa vi khuẩn và vi rút đóng vai trò quan trọng ở bề mặt tiếp xúc giữa vật chủ và mầm bệnh [50]. Nhìn chung, tác động của việc đồng nhiễm với các mầm bệnh đường ruột được chia thành hai khía cạnh chính: thứ nhất, sự tương tác trực tiếp giữa các mầm bệnh, chẳng hạn như sự liên kết của polysaccharides bề mặt vi khuẩn với các hạt virus, tăng cường tính ổn định nhiệt của chúng [54,56]. Thứ hai, trong hành động gián tiếp, ruột của vật chủ bị ảnh hưởng bởi nhiễm trùng mầm bệnh và rơi vào trạng thái "bị gián đoạn" dễ bị nhiễm trùng bởi các mầm bệnh khác, chẳng hạn như hàng rào ruột bị tổn thương, rối loạn hệ thực vật đường ruột và điều hòa lại biểu hiện thụ thể bề mặt tế bào [63], v.v. (Hình 1E). Sự đối kháng giữa các mầm bệnh cũng tồn tại, bao gồm nhưng không giới hạn ở sự cạnh tranh dinh dưỡng giữa các mầm bệnh khác nhau [64]; sự bài tiết của một số vi khuẩn ức chế sự tổng hợp các protein thiết yếu của virus; mầm bệnh bị nhiễm đầu tiên sẽ kích hoạt cơ chế phòng vệ miễn dịch bẩm sinh chống lại các mầm bệnh sau này [39,40]; thể hiện trạng thái phòng vệ miễn dịch hoặc kích thích vật chủ giải phóng một chất không gây hại cho bản thân nhưng ức chế sự lây nhiễm của chất sau, chẳng hạn như interferon, bacteriocin, peptide kháng khuẩn có hoạt tính kháng vi-rút, v.v. (Hình 1E) [29,57] .
3. Tác động của tương tác mầm bệnh đến khả năng miễn dịch đường ruột của vật chủ (Cuộc gặp gỡ tuyệt vời giữa mầm bệnh và ruột)
Ruột là một tổng thể lớn và có trật tự; trong quá trình lây nhiễm, sự cân bằng này có thể bị xáo trộn. Mối liên hệ giữa vi khuẩn, vi rút và khả năng miễn dịch đường ruột rất phức tạp và đa chiều, đồng thời sự tương tác giữa ba yếu tố này liên quan đến các cơ chế khác nhau [65]. Đánh giá này phân loại rộng rãi các tương tác này và mô tả chi tiết theo năm khía cạnh: tế bào ruột và tác nhân tiết ra của chúng, tín hiệu, khả năng tự miễn dịch, miễn dịch dinh dưỡng và hệ vi sinh vật đường ruột.
3.1. Tế bào miễn dịch đường ruột và các chất tiết ra của chúng
Biểu mô ruột bao gồm sáu tế bào biệt hóa được xác định theo chức năng: tế bào ruột, tế bào nội tiết ruột, tế bào Paneth, tế bào búi, tế bào cốc và tế bào vi mô (M) [25]. Những tế bào này đóng vai trò tương ứng trong việc hấp thụ chất dinh dưỡng, bài tiết hormone, bài tiết peptide kháng khuẩn (AMP), phản ứng cảm giác hóa học, sản xuất chất nhầy và lấy mẫu kháng nguyên tương ứng [66]. Mặc dù các tế bào biểu mô thường không được coi là tế bào miễn dịch, nhưng chúng có khả năng phản ứng cao với nhiễm trùng và đóng vai trò cơ bản trong việc thiết lập hệ thống phòng vệ miễn dịch trong ruột bằng cả cơ chế tự chủ và không tự nguyện [67]. Các mối nối chặt chẽ giữa tế bào với tế bào tạo thành hàng rào ruột để kiểm soát sự xâm nhập của hệ vi sinh vật, chất dinh dưỡng và các chất khác từ lòng vào cơ thể [18,68]. Một số protein hiện diện trên bề mặt tế bào ruột có thể hoạt động như các thụ thể đối với mầm bệnh [68,69]. Bằng cách kích thích mầm bệnh, tế bào ruột tạo ra các chất kháng khuẩn, ví dụ, ức chế nhiễm trùng cục bộ thông qua các yếu tố được tiết ra. Ngoài ra, tế bào ruột còn sản xuất ra các cytokine và chemokine phối hợp các phản ứng miễn dịch và tạo ra khả năng miễn dịch toàn thân thông qua các tế bào miễn dịch cư trú trong mô [67]. Virus và mầm bệnh vi khuẩn nội bào (IBP) xâm nhập bạch cầu đơn nhân/đại thực bào (MO/MP) và tế bào đuôi gai, tế bào biểu mô, nguyên bào sợi và tế bào nội mô của ruột. Tuy nhiên, những tế bào biệt hóa cuối cùng này vẫn ở trạng thái trao đổi chất không hoạt động trong quá trình lây nhiễm và không thể đáp ứng được sự sao chép nội bào hiệu quả của virus và IBP. Virus và IBP có thể lập trình lại quá trình trao đổi chất của tế bào chủ theo những cách cụ thể của mầm bệnh để tăng nguồn cung cấp chất dinh dưỡng, năng lượng và các chất chuyển hóa cần mầm bệnh cho phép nhân lên [70]. Nói tóm lại, hầu hết các virus đều điều khiển quá trình trao đổi chất của tế bào chủ thông qua "những thay đổi trao đổi chất tiền virus" để tối ưu hóa các yêu cầu sinh tổng hợp của virus. Ngoài ra, tế bào chủ đã phát triển các chiến lược trao đổi chất để ức chế sự nhân lên của virus thông qua "những thay đổi trao đổi chất kháng vi-rút" [70,71]. Tế bào búi là tế bào cảm giác hóa học liên quan đến khả năng miễn dịch ở ruột thông qua việc sản xuất các cytokine như IL-25 [72]. CD300lf là một thụ thể MNV. Các tế bào cụm được phát hiện là một loại IEC hiếm biểu hiện CD300lf và là tế bào đích của MNV đường ruột chuột. Các cytokine loại 2 gây ra sự tăng sinh của các cụm tế bào đã được phát hiện là thúc đẩy sự lây nhiễm MNV trong cơ thể. Những cytokine này có thể thay thế vai trò của hệ thực vật hội sinh trong việc thúc đẩy nhiễm virus [73]. Các tế bào vi mô biểu mô (M) nằm trong biểu mô liên quan đến nang trứng và có thể lấy mẫu các chất khác nhau, chẳng hạn như kháng nguyên hòa tan và vi sinh vật, thông qua việc uống tế bào ở pha chất lỏng và quá trình nhập bào qua trung gian thụ thể [74]. Sự hấp thu kháng nguyên phụ thuộc vào tế bào M được điều hòa, ít nhất một phần, bởi các thụ thể cụ thể, chẳng hạn như 1-integrins, protein prion của tế bào và glycoprotein-2 (GP2). Sự hấp thu của vi khuẩn phụ thuộc vào GP2-bắt đầu bài tiết tế bào M đặc hiệu với kháng nguyên và có thể duy trì cân bằng nội môi miễn dịch ở ruột bằng cách làm trung gian miễn dịch tế bào [75]. Sự vận chuyển kháng nguyên phụ thuộc vào tế bào M thúc đẩy phản ứng miễn dịch tế bào chống lại hệ thực vật hội sinh trong ruột để làm giảm viêm đại tràng do vi khuẩn gây bệnh ở chuột [76]. Tuy nhiên, nhiều mầm bệnh đường ruột khác nhau, chẳng hạn như Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, virus eutherian và protein prion gây ngứa, sử dụng tế bào M làm cổng cho sự xâm nhập ban đầu [74]. Theo đó, sự hấp thu kháng nguyên phụ thuộc vào tế bào M có cả vai trò có lợi và bất lợi trong môi trường nhiễm trùng niêm mạc và bảo vệ vật chủ (Hình 2).
Hình 2. Kịch bản cạnh tranh của sự đồng nhiễm vi khuẩn và virus và ảnh hưởng của chúng đến khả năng miễn dịch của vật chủ
Tế bào Paneth là các IEC chuyên biệt giúp hạn chế sự xâm nhập của vi khuẩn bằng cách tiết ra các protein kháng khuẩn, bao gồm cả lysozyme [77,78]. Các vi sinh vật gây bệnh có thể phá vỡ bộ máy Golgi, gây căng thẳng cho mạng lưới nội chất (ER), cản trở sự bài tiết protein và ức chế việc cung cấp protein kháng khuẩn, do đó ức chế khả năng kháng khuẩn trong ruột. Trong quá trình nhiễm vi khuẩn, lysozyme có thể được tiết ra thông qua quá trình tự thực bào bài tiết (một con đường bài tiết dựa trên cơ chế tự thực bào thay thế), do đó bỏ qua con đường bài tiết truyền thống; Căng thẳng lưới nội chất do vi khuẩn gây ra sẽ kích hoạt quá trình tự thực bào bài tiết trong tế bào Paneth, đòi hỏi tín hiệu ngoại sinh từ các tế bào miễn dịch tự nhiên [77]. AMP là một nhóm lớn các polypeptide nhỏ, thường tích điện dương, chống lại màng tế bào của vi khuẩn, nấm và các vi sinh vật khác [67]. Tế bào Paneth của động vật có vú là nhà sản xuất AMP chính trong ruột. Nhiễm khuẩn Salmonella gây ra sự gia tăng số lượng tế bào Paneth và IEC và kích hoạt rộng rãi chương trình kháng khuẩn [79]. Tế bào Paneth có thể ảnh hưởng gián tiếp đến hệ vi sinh vật đường ruột hoặc kết quả của nhiễm virus bằng cách điều chỉnh quần thể vi khuẩn. Tế bào Paneth cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ vật chủ bằng cách cảm nhận vi khuẩn thông qua TLR [78]. Do đó, tế bào Paneth đóng một vai trò không thể thiếu trong việc hình thành hệ vi sinh vật và bảo vệ vật chủ. Tế bào lympho tự nhiên loại III (ILC3) có trong các cơ quan bạch huyết và ruột và cần thiết để chống lại nhiễm trùng đường ruột. Thụ thể kết hợp protein G 183 (GPR183) là một thụ thể hóa học biểu hiện trên ILC3 ở chuột và người. Trên cơ thể sống, sự thiếu hụt GPR183 dẫn đến sự phân bố ILC3 vô tổ chức trong các hạch bạch huyết màng treo ruột và làm giảm sự tích tụ ILC3 trong ruột, do đó chuột thiếu GPR{16}}dễ bị nhiễm vi khuẩn đường ruột gây bệnh hơn [80]. Ngoài ra, ILC3 biểu hiện thụ thể peptide vận mạch đường ruột (VIP) 2 (VPAC2) và VIP được xác định là có tác dụng tăng cường khả năng chống nhiễm trùng Citrobacter ở chuột bằng cách thúc đẩy biểu hiện CCR9 của ILC3 và tuyển dụng đường ruột [81]. Salmonella Typhimurium (STM) là một mầm bệnh đường ruột gây ra tình trạng viêm, sau đó tình trạng viêm sẽ lập trình lại môi trường trao đổi chất và miễn dịch của ruột, từ đó thúc đẩy sự mở rộng STm [82]. Niêm mạc ruột tiết ra một loạt peptide kháng khuẩn vào trong lòng ruột, bao gồm cả lectin kháng khuẩn RegIII [83] và protein diệt khuẩn mới SPRR2A (protein nhỏ giàu proline 2A) [84]. RegIII tăng cường tình trạng viêm niêm mạc bằng cách tăng nồng độ các cytokine TNF- và IL{31}}, các chemokine Kc và Mpi2 cũng như lipocalin-2 ở chuột. Giai đoạn cấp tính của nhiễm STm thúc đẩy sự xâm nhập bền vững của STm vào ruột [83]. RegIII cũng làm thay đổi sâu sắc thành phần của hệ vi sinh vật hội sinh trong quá trình lây nhiễm, làm giảm tỷ lệ trực khuẩn phản vệ. Điều này làm cho nó kéo dài sự xâm chiếm dai dẳng của vi khuẩn gây bệnh cũng như thời gian mắc bệnh đường ruột trong quá trình nhiễm trùng, đồng thời bổ sung các chất bắt chước cụ thể hoặc vitamin B6 giúp đẩy nhanh quá trình thanh thải mầm bệnh đường ruột và làm giảm bớt bệnh lý đường ruột [83]. Protein diệt khuẩn mới SPRR2A (protein nhỏ giàu proline 2A) khác với AMP do hệ thực vật đã biết ở cơ chế phát sinh chủng loại và hoạt động của nó, được tạo ra bởi khả năng miễn dịch chống ký sinh trùng loại 2 và ức chế chọn lọc vi khuẩn gây bệnh và hội sinh gram dương, bảo vệ hàng rào ruột chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn trong quá trình nhiễm giun sán đường ruột [84]. Interferon được sản xuất bởi tế bào lympho. IFN loại I (IFN- / ) và loại III (IFN-λ1-4) phát huy tác dụng kháng vi-rút tổng hợp trên các tế bào bằng cách tạo ra sự phiên mã của hàng trăm gen được kích thích bằng IFN kháng vi-rút (ISG) và thúc đẩy quá trình thanh thải vi-rút [85]. Có bằng chứng đáng kể cho thấy mức độ biểu hiện cao của IFN loại I có thể làm giảm phản ứng miễn dịch kháng khuẩn và trong trường hợp đồng nhiễm virus-vi khuẩn, IFN loại I được cho là quan trọng trong việc thúc đẩy nhiễm trùng thứ cấp do vi khuẩn. Có nhiều cơ chế khác nhau được biết là có liên quan đến IFN loại I, bao gồm ức chế phản ứng Th17 và bạch cầu trung tính; giảm sản xuất, tuyển dụng và sống sót bạch cầu trung tính; ức chế các tác nhân hóa học bạch cầu trung tính; và giảm sản xuất IL{52}} bởi tế bào T [86]. IFN loại III (IFN-λ) là trung tâm của cơn bão lây nhiễm [85]. IFN loại III bảo vệ chuột trưởng thành và chuột đang cho con bú khỏi nhiễm enterovirus và tử vong do enterovirus [87]. Chuột RV gây ra biểu hiện IFN-l và sản xuất IL-1 trong IEC, trong khi IL-1 có nguồn gốc từ IEC kích hoạt biểu hiện IL-22 trong quần thể ILC3 ở ruột từ propria lamina. IL-22 kích hoạt hiệp đồng STAT1 với IFN-l để giảm nhiễm trùng RV đường ruột. Điều trị kết hợp với chuột được bảo vệ IL{67}} và IL{68}} khỏi nhiễm trùng RV và tổn thương bệnh lý [67]. Nhiễm trùng tháng 11 có thể đóng một vai trò bảo vệ trong tổn thương đường ruột do DSS gây ra và nhiễm trùng đường ruột do Citrobacter ở chuột gây ra bằng cách tạo ra phản ứng IFN-I trong ruột chuột để thúc đẩy sản xuất IL{73}} bởi tế bào lympho tự nhiên (Hình 2) [42] . IFN- và IFN- ngăn ngừa nhiễm trùng toàn thân bằng NoV ở chuột, nhưng chỉ IFN-λ kiểm soát nhiễm trùng đường ruột dai dẳng, cho thấy rằng IFN-λ đặc biệt ức chế NoV đường ruột [88]. Vì vậy, IFN-λ đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ niêm mạc ruột khỏi bị nhiễm virus [57]. Ngoài ra, IFN-λ đóng vai trò trong nhiều bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn nội bào và ngoại bào, bao gồm L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilusenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella và Mycobacteria lao [89]. Ví dụ, nhiễm trùng nhau thai chuột do Listeria monocytogenes dẫn đến điều chỉnh tăng mức độ biểu hiện IFN-λ2/λ3 mRNA trong nhau thai, cho thấy rằng IFN-III góp phần bảo vệ biểu mô khỏi nhiễm trùng vi khuẩn (Hình 2) [90]. Thụ thể vitamin D (VDR) thuộc họ thụ thể hạt nhân được biểu hiện nhiều ở ruột non và ruột kết và thực hiện các vai trò quan trọng trong khả năng miễn dịch tại chỗ và hệ thống, bảo vệ vật chủ và tương tác giữa vật chủ và vi khuẩn [91]. Tín hiệu VD-VDR duy trì chức năng hàng rào ruột thông qua các cơ chế khác nhau, chẳng hạn như điều chỉnh tăng biểu hiện protein liên kết chặt chẽ, ức chế apoptosis IEC, thúc đẩy quá trình tự thực bào trong IEC và tăng cường sửa chữa niêm mạc [91]. VDR có tác dụng điều chỉnh đối với cả nhiễm trùng đường ruột do vi khuẩn và virus. Rồng Lu và cộng sự. phát hiện ra rằng lysozyme đã giảm đáng kể trong các tế bào Paneth từ chuột loại bỏ VDR đặc hiệu tế bào Paneth (VDR∆PC), với sự ức chế tăng trưởng của vi khuẩn gây bệnh giảm dần và giảm phản ứng tự thực; Chuột VDR∆PC đã tăng cường tình trạng viêm sau khi nhiễm Salmonella và sự suy giảm phản ứng tự thực của chúng dẫn đến khả năng phòng vệ yếu đi trước sự xâm nhập của vi khuẩn gây bệnh và thúc đẩy tình trạng viêm đường ruột ở chuột [92]. Bằng cách tạo ra những con chuột bị loại với khả năng xóa VDR cụ thể trong IEC (VDR∆IEC), tế bào Paneth (VDR∆PC) và tế bào myeloid (VDR∆Lyz), Jilei Zhang và cộng sự. đã phân tích thành phần vi khuẩn và virus cũng như các chất chuyển hóa của từng nhóm chuột và phát hiện ra rằng việc xóa VDR đặc hiệu ở mô đã làm thay đổi quần thể virus và thay đổi chức năng của thụ thể virus, dẫn đến rối loạn điều hòa sinh thái, rối loạn chức năng trao đổi chất và nguy cơ nhiễm trùng. Biểu hiện của TLR3/7, NOD1/2 và NLR6 đã được điều chỉnh tăng ở chuột bị loại và thụ thể lectin loại C 4L (CLR4L) đã được điều chỉnh tăng đáng kể (Hình 2) [93]. Nhìn chung, những thay đổi đáng kể về thụ thể nhận dạng mẫu (PRR) của chuột bị loại VDR có điều kiện cho thấy tác động của VDR đối với cân bằng nội môi đường ruột và biểu hiện PRRS. Thiếu VDR trong tế bào Paneth có thể dẫn đến rối loạn điều hòa virus, điều này có thể dẫn đến suy giảm chức năng hàng rào biểu mô. Kích hoạt VDR có vai trò điều tiết trong tương tác giữa enterovirus và vật chủ [91–93]. Điều này cho thấy VDR có thể là mục tiêu tiềm năng để nghiên cứu về tương tác giữa vi khuẩn và vật chủ.
3.2. Con đường truyền tín hiệu miễn dịch và viêm
Hệ thống miễn dịch bẩm sinh điều phối một loạt PRR được mã hóa dòng mầm để cảm nhận PAMP và DAMP [24,94]. PRR chủ yếu bao gồm TLR, thụ thể lectin loại C, cảm biến DNA tế bào chất (tức là tổng hợp GMP-AMP tuần hoàn) và một số thụ thể tế bào chất khác, chẳng hạn như thụ thể giống RIG-I hoặc thụ thể giống Nod [24,95] . Các mụn nước viêm điển hình là phức hợp đa protein tế bào chất liên quan đến khả năng miễn dịch nội tại, rất quan trọng cho việc bảo vệ và sửa chữa vật chủ [96]. Chúng chủ yếu được tập hợp với các miền liên kết nucleotide và các protein lặp lại giàu leucine (NLR), chẳng hạn như NLRP1, NLRP3, NAIP và NLRP6 [62,97]. Sau khi kích hoạt, các protein cảm biến này tuyển dụng pre-caspase-1 trực tiếp hoặc gián tiếp thông qua bộ điều hợp ASC hoặc NLRC4, dẫn đến việc kích hoạt và giảm thiểu caspase-1. Sau đó, quá trình xử lý pro-interleukin (IL)-1, pro-IL-18 và protein gasdermin D (GSDMD) tạo thành lỗ chân lông cũng dẫn đến sự trưởng thành và giải phóng các cytokine này qua trung gian caspase như đốt cháy tế bào (Hình 2) [97]. Đã có nhiều nghiên cứu về sự can thiệp của mầm bệnh vào các con đường truyền tín hiệu của vật chủ trong quá trình đồng nhiễm đường hô hấp, chẳng hạn như kích hoạt trục tín hiệu TLR2-MYD88-NLRP3 làm trung gian cho sự gia tăng IL-1 trong quá trình đồng nhiễm. -nhiễm virus cúm A và Streptococcus pneumoniae [98], và cơ chế tương tự tồn tại trong ruột. Trong quá trình nhiễm vi khuẩn gây bệnh đường ruột, các tế bào miễn dịch bẩm sinh ở chuột được kích hoạt và tạo ra IL-23 và IL-22 để thúc đẩy sản xuất peptide kháng khuẩn và thanh thải vi khuẩn. Tín hiệu IL-36R thúc đẩy IL-23/IL-22/peptide kháng khuẩn và IL-6/IL-22/ức chế qua trung gian peptide kháng khuẩn đối với nhiễm trùng do vi khuẩn gây bệnh đường ruột bằng cách tích hợp các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng (Hình 2) [99]. TLR3 hiện diện trong IEC và nó nhận biết sự lây nhiễm vi-rút và tạo ra tín hiệu NF-κB và sản xuất IL{48}} [67]. DSRNA genom RV và axit polycytidylic polyinosinic tương tự tổng hợp (poly (I: C)) gây tổn thương niêm mạc nghiêm trọng ở ruột non. Khi liên kết với TLR3, DSRNA kích hoạt sự tiết IL-15 bởi IEC, điều này phá vỡ cân bằng nội môi niêm mạc mu bằng cách tác động lên CD8 + IELS [100]. Biểu hiện TLR3 biểu mô ruột tương quan với tính nhạy cảm RV. Sự phát tán vi-rút tăng lên đáng kể ở chuột thiếu TLR3 hoặc Trif so với nhóm đối chứng trong các thí nghiệm nhiễm RV, đồng thời giảm biểu hiện của các gen tiền viêm và kháng vi-rút (Hình 2) [101]. Tín hiệu TLR3 có tác dụng kép đối với nhiễm trùng đường ruột, không chỉ góp phần bảo vệ vật chủ mà còn góp phần tạo bệnh cho virus. TLR4 được biểu hiện trên bề mặt của nhiều tế bào thực bào khác nhau, bao gồm đại thực bào, bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại vi, bạch cầu trung tính và DC [24], FimH "lông" loại I [58] hoặc LPS do vi khuẩn gram âm tạo ra có thể kích thích TLR4 và làm trung gian cho quá trình đường dẫn tín hiệu NF-κB và MAPK xuôi dòng (Hình 2) [102]. TLR5 nhận ra Flagellin ngoại bào và sử dụng MyD88 để bắt đầu truyền tín hiệu MAPK và kích hoạt NF-κB nhằm kích thích bài tiết cytokine và kích hoạt phản ứng viêm để loại bỏ mầm bệnh [103]. Flagellin của F4 ETEC tạo ra biểu hiện IL{74}}C qua trung gian TLR trong IEC và làm tăng biểu hiện của các peptide kháng khuẩn và protein liên kết chặt chẽ theo cách tự tiết/cận tiết nhằm thúc đẩy khả năng bảo vệ niêm mạc của vật chủ chống lại nhiễm trùng vi khuẩn [24,104 ]. Ngoài ra, Flagellin kích hoạt kích hoạt IL-22 và IL-18 thông qua TLR5/NLRC4 (Hình 2) [62], thúc đẩy IL-18-gây ra apoptosis do nhiễm vi rút cũng như IL{{84} }gây ra sự tăng sinh [61], do đó ức chế sự lây nhiễm virus. Người ta phát hiện ra rằng các túi viêm NAIP/NLRC4 biểu mô dẫn đến chết tế bào không đồng nhất (bao gồm chết cháy qua trung gian caspase-1-và chết theo chương trình qua trung gian caspase-8/-3) của IEC để giảm tải lượng mô của STm , để thúc đẩy quá trình đào thải tế bào biểu mô ruột có thể làm giảm tải STm bằng cách làm chết tế bào biểu mô ruột hoặc chết theo chương trình và thúc đẩy đào thải tế bào biểu mô ruột, do đó làm giảm sự phá vỡ hàng rào biểu mô ruột do TNF gây ra (Hình 2). Sự thiếu hụt NAIP/NLRC4 dẫn đến tăng nồng độ TNF, phá vỡ hàng rào biểu mô ruột và suy giảm khả năng tái tạo mô ở chuột [105]. Các túi viêm NLRP6 có liên quan đến việc điều hòa bài tiết chất nhầy, sản xuất peptide kháng khuẩn, các con đường truyền tín hiệu NF-κB, MAPK và IFN và đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ vật chủ [106]. NLRP6 đóng vai trò trong các tế bào khác nhau. Trong IEC, NLRP6 cảm nhận các chất chuyển hóa liên quan đến vi khuẩn, hình thành các túi viêm phụ thuộc ASC và thúc đẩy quá trình giải phóng IL{101}} ở hạ lưu và bài tiết các peptide kháng khuẩn (Hình 2) [96]. Trong ruột, NLRP6 điều chỉnh việc sản xuất IL{105}}, chức năng tế bào tách và cân bằng nội môi của hệ thực vật, đồng thời phối hợp với NLRP9 để bảo vệ chống lại vi rút [106]. Trong tế bào trứng, NLRP6 đã được chứng minh là có tác dụng điều chỉnh sự tiết chất nhầy trong túi viêm và phụ thuộc vào cơ chế tự thực để ngăn chặn sự xâm nhập của vi khuẩn đường ruột [106,107]. Tương tự như vậy, NLRP6 được phát hiện là có tác dụng ngăn ngừa nhiễm enterovirus, với lượng virus tăng lên ở những con chuột bị loại bị nhiễm virus viêm cơ tim não hoặc MNV một cách có hệ thống ở chuột bị loại và kiểm soát Nlrp6. NLRP6 đã được chứng minh là có tác dụng ức chế sự lây nhiễm enterovirus thông qua con đường interferon bằng cách liên kết với RNA của virus thông qua enzyme phân giải RNA DHX15 [108]. Các phối tử như RNA chuỗi kép (dsRNA) do nhiều loại virus tạo ra có thể tương tác với NLRP6 để tạo ra sự phân tách pha lỏng-lỏng (LLPS). Đột biến ở vùng tích điện dương của NLRP6 là điều cần thiết cho LLP, ức chế sự hình thành điểm NLRP6 do dsRNA gây ra, sự phân cắt GSDMD và sự chết tế bào, đồng thời làm suy yếu khả năng phòng vệ chống vi khuẩn ở chuột [107]. IEC của động vật có vú có thể cảm nhận được vi rút thông qua MDA{126}} và NLRP6 để kích hoạt tín hiệu IFN loại III hoặc thông qua TLR3 để kích hoạt tín hiệu NF-κB [67]. RV đặc biệt lây nhiễm các IEC nhỏ của vật chủ và đã phát triển các chiến lược để chống lại các đường truyền tín hiệu IFN và NF-κB [109]. NLRP9 được thể hiện cụ thể trong IEC và hạn chế nhiễm trùng RV [110]. NLRP9b nhận ra các đoạn RNA sợi đôi ngắn thông qua enzyme giải mã RNA Dhx9 và tương tác với các protein nối ASC và caspase-1 để tạo thành các phức hợp túi viêm thúc đẩy IL-18 và quá trình chết theo chương trình do gastrin D gây ra [109] .
Súp Cistanche Deserticola
3.3. Tự miễn dịch đường ruột: Mạng lưới thần kinh ruột liên quan như thế nào đến nhiễm trùng gây bệnh
ENS kiểm soát nhiều chức năng sinh lý đường ruột như nhu động ruột, có thể bị gián đoạn do bệnh lý thần kinh do nhiễm trùng hoặc tế bào thần kinh chết [22,23]. Các tế bào thần kinh liên quan đến đường ruột có liên quan chặt chẽ với các tế bào miễn dịch và liên tục theo dõi và điều chỉnh các chức năng cân bằng nội môi của ruột, bao gồm cả khả năng vận động và nhận thức về chất dinh dưỡng [111]. Nhiễm trùng đường ruột do vi khuẩn có thể dẫn đến những thay đổi viêm dai dẳng trong ruột kèm theo sự giảm số lượng tế bào thần kinh cơ ruột do quá trình chết theo chương trình qua trung gian NLRP6- và caspase{6}}. Ngược lại, đại thực bào cơ ruột có thể phản ứng nhanh chóng với nhiễm trùng đường ruột để hạn chế tình trạng chết tế bào thần kinh ruột do nhiễm trùng gây ra thông qua con đường truyền tín hiệu trục polyamine 2-adrenergic-arginase 1- [111]. Nhiễm trùng do các mầm bệnh khác nhau của đường ruột, bao gồm vi khuẩn và ký sinh trùng, tạo ra kiểu hình bảo vệ trong các đại thực bào lớp cơ ruột, do đó đóng vai trò bảo vệ các tế bào thần kinh ruột và chức năng sinh lý ruột trong các lần nhiễm trùng tiếp theo [112]. Việc duy trì cân bằng nội mô và sửa chữa tổn thương trong ruột đòi hỏi sự phối hợp của nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào biểu mô, tế bào miễn dịch, tế bào mô đệm và tế bào thần kinh đệm [23]. Tế bào thần kinh đệm và tế bào ngoại vi trong ruột tiếp xúc chặt chẽ với các tế bào nội mô mạch máu và cùng nhau tạo thành hàng rào mạch máu ruột (GVB) [113]. Spadoni và cộng sự. tiết lộ rằng GVB điều phối sự xâm nhập của kháng nguyên và vi khuẩn vào máu; tế bào thần kinh đệm ruột có thể truyền và nhận tín hiệu từ các tế bào thần kinh ruột và IEC để duy trì GVB, có phân tử khuếch tán lớn gấp 8 lần hàng rào máu-não; Nhiễm Salmonella thương hàn ở chuột tăng cường đường truyền tín hiệu -catenin trong tế bào biểu bì ruột nhưng ức chế con đường truyền tín hiệu -catenin trong tế bào nội mô mạch máu, dẫn đến vi khuẩn xâm nhập qua GVB (Hình 2) [114]. ENS là cơ quan thần kinh lớn nhất bên ngoài não và có thể hoạt động phần lớn tự chủ để đáp ứng và thích ứng với các thách thức cục bộ [115]. Hệ thống thần kinh trong các mô đường tiêu hóa rất quan trọng để duy trì chức năng đường tiêu hóa bình thường [23]. Đường tiêu hóa được phân bố bởi các tế bào thần kinh ngoại lai từ hạch rễ lưng và hạch phế vị và cũng được điều khiển bởi các tế bào thần kinh tích hợp trong cơ và lớp dưới niêm mạc [22]. Trong số đó, các thụ thể tổn thương đường ruột (Nociceptor Neurons) là những thụ thể chính trong đường tiêu hóa khi các rối loạn đau nội tạng và tiêu chảy xảy ra, gây ra phản xạ thần kinh viêm và bảo vệ cơn đau [116,117]. Các thụ thể chấn thương có khả năng tương tác với vi khuẩn đường ruột và tế bào ruột và tham gia vào quá trình điều hòa bảo vệ niêm mạc ruột. Các thụ thể tổn thương hạch rễ lưng được phát hiện có khả năng chống lại sự xâm chiếm, xâm lấn và lây lan qua đường ruột của STm. Thụ thể tổn thương điều chỉnh số lượng tế bào M biểu mô liên quan đến nang Peyer (PP) hồi tràng (FAE) và vi khuẩn dạng sợi phân đoạn (SFB) bằng cách giải phóng peptide liên quan đến gen calcitonin (CGRP), do đó hạn chế sự xâm lấn của STm [116]. SFB là một vi sinh vật đường ruột xâm chiếm các nhung mao hồi tràng và PP FAE, và SFB tạo ra các biến đổi histone trong IEC tại các vị trí mô típ giàu thụ thể axit retinoic để thúc đẩy khả năng phòng vệ liên quan đến RA chống lại nhiễm trùng vi khuẩn gây bệnh trong cơ thể [118]. CGRP là một peptide thần kinh điều chỉnh các phản ứng của bạch cầu trung tính và tế bào đuôi gai trong cơ thể [119], điều chỉnh nồng độ tế bào M và SFB trong ruột để ngăn ngừa nhiễm trùng Salmonella và đóng vai trò điều tiết quan trọng trong phản ứng và cân bằng nội môi ILC2 (Hình 2) [120 ]. Những phát hiện này cho thấy vai trò quan trọng của các tế bào thần kinh thụ thể có hại trong nhận thức và phòng vệ chống lại mầm bệnh đường ruột.
Miễn dịch niêm mạc ruột đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì hệ thực vật hội sinh và khả năng chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn đường ruột [23]. Trước đây, vai trò này được cho là chủ yếu được thực hiện qua hệ thống miễn dịch đường ruột và biểu mô ruột, nhưng các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng ENS cũng có thể đóng một vai trò quan trọng [22]. IL-18 đã nổi lên như một cytokine đa năng quan trọng để cân bằng nội môi và bảo vệ vật chủ trong ruột. Trong các tế bào miễn dịch, IL-18 là một cytokine gây viêm cần thiết để chống lại các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn xâm lấn như STm. Tuy nhiên, IL-18 có nguồn gốc từ biểu mô và tế bào miễn dịch không có tác dụng bảo vệ chống lại nhiễm trùng STm ở đường ruột [121]. Dây thần kinh ruột trực tiếp tạo ra cytokine IL-18, từ đó làm tăng biểu hiện AMP trong các tế bào hình tách để củng cố hàng rào ruột chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn [122]. Không giống như các tế bào miễn dịch và nguồn biểu mô, tế bào thần kinh biểu hiện IL-18 không cần thiết hướng dẫn các tế bào tách lập trình sản xuất AMP, củng cố hàng rào vô trùng trong niêm mạc trong quá trình cân bằng nội môi và giúp tiêu diệt mầm bệnh đường ruột trong quá trình nhiễm trùng (Hình 2). ENS là một nhánh quan trọng của phản ứng miễn dịch bẩm sinh, không chỉ để điều phối cân bằng nội môi hàng rào niêm mạc mà còn chống lại nhiễm trùng vi khuẩn xâm lấn [22].
3.4. Miễn dịch dinh dưỡng: Cuộc đấu tranh về vi chất dinh dưỡng ở ranh giới giữa vật chủ và mầm bệnh
Ion kim loại là một trong những chất dinh dưỡng thiết yếu trong mầm bệnh và vật chủ. Để hạn chế sự lây nhiễm mầm bệnh, hệ thống miễn dịch bẩm sinh của vật chủ đã phát triển một loạt cơ chế để hạn chế vi khuẩn gây bệnh sử dụng các ion kim loại, một quá trình được gọi là "miễn dịch dinh dưỡng" [123]. Do đó, vi khuẩn gây bệnh cũng đã phát triển các cơ chế để chống lại miễn dịch dinh dưỡng của vật chủ một cách hiệu quả, thường bằng cách sử dụng các hệ thống vận chuyển khác nhau để vận chuyển các ion kim loại vào tế bào vi khuẩn nhằm đáp ứng yêu cầu tăng trưởng của vi khuẩn [124]. Khả năng cạnh tranh chất dinh dưỡng của vi khuẩn gây bệnh với vi khuẩn hội sinh là rất quan trọng đối với sự tồn tại của chúng trong ruột [125]. Trước đây, người ta tập trung vào việc hạn chế kim loại ức chế sự phát triển của vi khuẩn như thế nào, nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy vật chủ cũng sử dụng độc tính của kim loại để đầu độc trực tiếp vi khuẩn nội bào [126]. Ngoài vi khuẩn, nhiều nguyên tố vi lượng đóng vai trò chính trong nhiễm virus. Ví dụ, kẽm ức chế quá trình phân cắt enzyme protease và polymerase của virus, cũng như sự gắn kết, lây nhiễm và cắt đầu của virus, đồng thời đóng vai trò điều tiết trong khả năng miễn dịch chống virus qua trung gian tế bào T [127]. Miễn dịch dinh dưỡng là một quá trình quan trọng bị gián đoạn trong quá trình đồng nhiễm virus-vi khuẩn. Nhiễm virus hợp bào hô hấp (RSV) thúc đẩy sự phát triển màng sinh học Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) thông qua rối loạn điều hòa miễn dịch dinh dưỡng và hơn nữa cho phép giải phóng transferrin ở đỉnh, do đó làm tăng sinh khả dụng sắt cho sự phát triển màng sinh học P. aeruginosa in vivo và in vitro [128]. Nhiễm virus đường hô hấp làm rối loạn cân bằng nội môi sắt của vật chủ và thúc đẩy nhiễm trùng thứ cấp có hại. Điều này bổ sung thêm sự hiểu biết của chúng ta về cơ chế đồng nhiễm virus-vi khuẩn. Các túi ngoại bào cũng tham gia vào quá trình vận chuyển dinh dưỡng xuyên biên giới trong quá trình đồng nhiễm vi khuẩn-vi rút [129]. Chiếm các ổ sinh thái trong nhiễm trùng bằng cách cạnh tranh các ion kim loại là một phương thức phổ biến trong đồng nhiễm, nhưng các nghiên cứu về khả năng miễn dịch dinh dưỡng của mầm bệnh đường ruột vẫn còn ở giai đoạn sơ khai. Chúng ta vẫn có thể khai thác thông tin từ chúng để hiểu rõ hơn về sự tương tác của các mầm bệnh khác nhau trong đồng nhiễm. Sắt tham gia vào quá trình sao chép DNA và tăng sinh tế bào, tiêu diệt virus bằng cách liên kết lactoferrin và transferrin và tương tác với bạch cầu trung tính. Nồng độ sắt quá mức có thể làm tăng hoạt động của virus và tỷ lệ đột biến của virus [126]. Ngoài việc điều chỉnh nồng độ sắt trong từng tế bào để kiểm soát độc tính tế bào do sắt tạo ra, việc điều hòa phân phối sắt còn là một cơ chế miễn dịch bẩm sinh chống lại sự xâm nhập của mầm bệnh vào sinh vật. Tác nhân của STm, SpvB được mã hóa bởi pSLT, điều chỉnh trục hepcidin–ferroportin thông qua con đường IL-6/JAK/STAT3, dẫn đến giảm các chất vận chuyển sắt trong tế bào vận chuyển ferritin và làm trầm trọng thêm tình trạng rối loạn điều hòa chuyển hóa sắt toàn thân (Hình 2 ). Đồng thời, SpvB thúc đẩy sản xuất các phân tử gây viêm liên quan đến sự xâm nhập của tế bào viêm bằng cách điều chỉnh cao đường dẫn tín hiệu TREM{20}} [130,131]. Một cơ chế tương tự cũng có trong nhiễm trùng enterovirus. Nhiễm Coxsackievirus B3 (CVB3) ở chuột Balb/c gây ra sự điều hòa tăng cường khác biệt biểu hiện gen của metallicothionein (MT1), chất vận chuyển kim loại hóa trị 2 (DMT1) và hepcidin trong ruột và gan, dẫn đến sự gia tăng đồng/kẽm (Cu /Zn) trong huyết thanh [132]. Giảm nồng độ sắt tự do bằng cách bổ sung lipocalin 2 ngoại sinh, một loại protein thải sắt của vật chủ, làm giảm gánh nặng vi khuẩn trong quá trình đồng nhiễm virus-vi khuẩn [129]. Tại ranh giới giữa vật chủ và mầm bệnh, peaceodulin phát huy tác dụng kháng khuẩn bằng cách cạnh tranh hoặc chelat hóa kẽm và mangan gây bệnh, làm bất hoạt mầm bệnh và làm suy yếu khả năng phòng vệ của chúng chống lại phản ứng miễn dịch của vật chủ [133]. Trong một số trường hợp, mầm bệnh đã phát triển khả năng cạnh tranh với tình trạng thiếu kim loại trong ruột qua trung gian peaceodulin. STm khắc phục tình trạng thải kẽm qua trung gian calprotectin bằng cách biểu hiện protein vận chuyển kẽm có ái lực cao (ZnuACB), cho phép STm sinh sôi nảy nở bình thường khi đối mặt với tình trạng viêm ruột và vượt trội hơn vi khuẩn hội sinh [134]. Hầu hết các vi khuẩn, chẳng hạn như E. coli, Salmonella và Brucella, hấp thụ kẽm và chống lại tình trạng thiếu kẽm thông qua hệ thống hấp thu ZnuACB [135]. Trong khi đó, STm sử dụng chiến lược tương tự để tránh sự cô lập mangan bởi peaceodulin. Ngược lại, khả năng mầm bệnh thu được mangan sẽ thúc đẩy chức năng của SodA và KatN, các enzyme sử dụng kim loại làm đồng yếu tố để giải độc các loại oxy phản ứng. Hoạt động của SodA phụ thuộc vào mangan này cho phép vi khuẩn trốn tránh calprotectin và sự tiêu diệt bạch cầu trung tính qua trung gian các loại oxy phản ứng (Hình 2). Do đó, việc thu nhận mangan cho phép STm vượt qua khả năng phòng vệ kháng khuẩn của vật chủ và hỗ trợ sự phát triển cạnh tranh của nó trong ruột [133]. Ngoài khả năng kháng cự thụ động đối với khả năng miễn dịch dinh dưỡng của vật chủ, virus còn đóng vai trò tích cực trong việc thúc đẩy quá trình lây nhiễm thông qua việc điều chế một số ion nhất định. Trong các dòng tế bào và các cơ quan giống như ruột của con người, RV lây nhiễm một phần IEC và các tế bào bị nhiễm bệnh giải phóng adenosine 50 -diphosphate (ADP), kích hoạt thụ thể purinergic P2Y1 ở các tế bào xung quanh dẫn đến tăng nồng độ ion canxi nội bào thúc đẩy sự tự nhân lên của virus. Người ta đã chứng minh rằng RV có thể sử dụng con đường truyền tín hiệu purinergic cận tiết của tế bào để tạo ra các sóng canxi nội bào, làm khuếch đại sự rối loạn điều hòa của IEC và làm thay đổi sinh lý đường tiêu hóa của những người bị nhiễm bệnh, gây ra tiêu chảy (Hình 2) [136].
lợi ích bổ sung cistanche-tăng khả năng miễn dịch
Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche
【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
3.5. Hệ vi sinh vật đường ruột và bệnh đồng nhiễm: Sự tương tác phức tạp
Ruột của động vật có vú là nơi sinh sống của hàng nghìn tỷ vi sinh vật, hầu hết trong số đó là vi khuẩn đã cùng tiến hóa với vật chủ trong mối quan hệ cộng sinh. Chức năng chính của hệ vi sinh vật là bảo vệ ruột khỏi các mầm bệnh ngoại sinh và các vi sinh vật nội sinh có khả năng gây hại thông qua một số cơ chế, bao gồm cạnh tranh trực tiếp đối với các chất dinh dưỡng hạn chế và điều chỉnh phản ứng miễn dịch của vật chủ [137]. Những đóng góp chính của hệ vi sinh vật đối với vật chủ bao gồm tiêu hóa và cung cấp carbohydrate, sản xuất vitamin, phát triển các mô bạch huyết liên quan đến ruột, phân cực phản ứng miễn dịch đặc hiệu ở ruột và ngăn ngừa sự xâm nhập của mầm bệnh. Đổi lại, phản ứng miễn dịch ở ruột do hệ vi sinh vật hội sinh gây ra sẽ điều chỉnh thành phần của hệ vi sinh vật. Tuy nhiên, mối quan hệ qua lại giữa vật chủ và hệ vi sinh vật bị gián đoạn khi mầm bệnh xâm nhập. Cấu trúc cũng như sự phong phú của hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi, điều này có thể gây ra tác dụng ức chế hoặc tạo điều kiện thuận lợi cho mầm bệnh [137]. Hiểu được sự tương tác của sự đồng nhiễm vi khuẩn-vi rút trong hệ vi sinh vật đường ruột có thể giúp phát triển các chiến lược điều khiển hệ vi sinh vật này để chống lại các bệnh truyền nhiễm [125]. Đồng nhiễm mầm bệnh đường ruột ảnh hưởng đến sự thay đổi về sự phong phú của vi khuẩn liên quan đến nhiễm trùng đơn lẻ. Shilu Mathew và cộng sự. đã đánh giá thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột ở trẻ em bị nhiễm hai loại virus chính là RV và NoV và hai loại vi khuẩn gây bệnh EAEC và EPEC, đơn độc hoặc đồng nhiễm. Kết quả cho thấy sự phong phú của họ Bifidobacteria khi chế phẩm sinh học tăng lên cùng với mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng vi khuẩn-vi rút hỗn hợp. Số lượng tương đối của Bifidobacteria đã giảm đáng kể trong các trường hợp nhiễm RV và NoV và hơn thế nữa ở các trường hợp nhiễm vi khuẩn E. coli gây bệnh đồng nhiễm. Mặc dù nhiễm EAEC hỗn hợp dẫn đến sự khác biệt đáng kể về hệ vi sinh vật so với nhiễm virus đơn thuần hoặc nhiễm EPEC hỗn hợp, việc đồng nhiễm cả E. coli gây bệnh làm trầm trọng thêm các triệu chứng lâm sàng ở trẻ em [13].
Hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng đến sự nhân lên của virus trong đường tiêu hóa và lây truyền toàn thân. Sharon K. Kuss và cộng sự. làm sạch hệ vi khuẩn đường ruột của chuột bằng kháng sinh và sau đó làm chúng nhiễm PV. Người ta phát hiện ra rằng tỷ lệ tử vong ở những con chuột không được điều trị cao hơn so với những con chuột được điều trị bằng kháng sinh và việc tái đưa vi khuẩn trong phân vào nhóm chuột được điều trị bằng kháng sinh đã làm tăng bệnh PV. Những kết quả này cho thấy những con chuột chứa microbiota hỗ trợ sao chép PV hiệu quả hơn những con chuột thiếu microbiota (Hình 2) [55]. PV liên kết với các polysaccharide bề mặt liên quan đến vi sinh vật cụ thể giúp tăng cường độ ổn định nhiệt của virus và sự gắn kết với tế bào chủ. Virus có thể đã tiến hóa để sử dụng các vi khuẩn đường ruột ở những vị trí lây truyền thích hợp nhất làm tác nhân kích hoạt sự nhân lên [52,56]. Tương tự như vậy, thuốc kháng sinh ngăn ngừa nhiễm trùng MNoV dai dẳng, tác dụng này đã được đảo ngược bằng cách bổ sung hệ vi sinh vật vi khuẩn. Thuốc kháng sinh không ngăn ngừa nhiễm trùng mô hoặc ảnh hưởng đến sự nhân lên của virus trong hệ thống nhưng đặc biệt hiệu quả ở ruột. Thụ thể interferon λ của cytokine kháng virus, Ifnlr1, và các yếu tố phiên mã Stat1 và Irf3 là cần thiết cho kháng sinh để ngăn chặn sự tồn tại của virus. Do đó, hệ vi sinh vật vi khuẩn thúc đẩy sự tồn tại của enterovirus theo cách bị chống lại bởi các thành phần cụ thể của hệ thống miễn dịch bẩm sinh [49]. Nhóm enterovirus cũng có vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi đường ruột. Việc bổ sung các loại virus cụ thể có thể giúp chuột suy giảm miễn dịch cải thiện khả năng nhiễm enterovirus và khả năng chống nhiễm trùng này có thể được truyền giữa các vật chủ thông qua sự lây truyền từ bên của hệ thực vật hội sinh. Các kết quả nêu bật vai trò của enterovirus trong khả năng kháng nhiễm trùng đường ruột và giúp nghiên cứu các cơ chế tương tác giữa nhóm enterovirus và vật chủ [41]. Nhiễm trùng tháng 11 bảo vệ ruột khỏi bị tổn thương bằng cách tạo ra phản ứng IFN-I trong ruột chuột, trong đó IFN-I tác động lên các IEC để tăng tỷ lệ đại thực bào phụ thuộc CCR2-và IL- 22-sản xuất tế bào lympho tự nhiên, từ đó thúc đẩy tín hiệu pSTAT3 trong IEC. Nhiễm trùng MNV đóng vai trò bảo vệ trong tổn thương đường ruột do DSS gây ra và nhiễm trùng đường ruột do Citrobacter rhamnosus gây ra (Hình 2) [42,138].
4.Kết luận
Người ta đã chứng minh rằng đồng nhiễm vi khuẩn và virus có thể xảy ra ở nhiều vị trí, bao gồm cả đường hô hấp và đường ruột. Đường ruột là một môi trường phức tạp và phức tạp, môi trường này càng phức tạp hơn bởi các kích thích gây bệnh và bao gồm nhiều khía cạnh khác nhau. Các công nghệ mới nổi như giải trình tự thông lượng cao (metagenomics, metabolomics, metallicomics, v.v.) cho phép chúng ta hiểu các bệnh nhiễm trùng mầm bệnh đường ruột từ góc độ toàn diện; Các mô hình organoid mô phỏng môi trường đường ruột thực tế hơn so với các tế bào đơn thuần trong các xét nghiệm nhiễm trùng và trình tự tế bào đơn cung cấp sự hiểu biết thấu đáo về sự phát triển nội bào từ góc độ tế bào. Tóm lại, nghiên cứu về sự đồng nhiễm mầm bệnh đường ruột đang bước vào một giai đoạn mới và toàn diện hơn, nhưng vẫn còn nhiều việc phải làm để làm sáng tỏ thêm các cơ chế tương tác giữa vi khuẩn-vi rút-ruột. Bằng cách tập trung vào các tương tác mầm bệnh-mầm bệnh và mầm bệnh-vật chủ, thay vì chỉ tập trung vào mầm bệnh, có thể tận dụng các con đường này để xác định các mục tiêu điều trị mới.
Người giới thiệu
1. Chen, C.; Vương, LP; Yu, JX; Chen, X.; Vương, RN; Dương, Xz; Zheng, SF; Yu, F.; Trương, ZK; Lưu, SJ; et al. Tỷ lệ nhiễm vi khuẩn đường ruột ở bệnh nhân ngoại trú mắc bệnh tiêu chảy cấp tính ở khu vực thành thị và nông thôn, Đông Nam Trung Quốc, 2010–2014. Là. J. nhiệt đới. Med. Hyg. 2019, 101, 310–318. [CrossRef] [PubMed]
2. Lý, LL; Lưu, N.; Humphries, EM; Yu, JM; Lý, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Căn nguyên của bệnh tiêu chảy và đánh giá tình trạng đồng nhiễm vi-rút-vi khuẩn ở trẻ em dưới 5 tuổi ở Trung Quốc: Một nghiên cứu bệnh-chứng bắt cặp. Phòng khám. Vi sinh vật. Lây nhiễm. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [Tham khảo chéo]
3. Trương, SX; Chu, YM; Xu, W.; Thiên, LG; Chen, JX; Trần, SH; Đặng, ZS; Gu, WP; Âm, JW; Serrano, E.; et al. Tác động của việc đồng nhiễm các mầm bệnh đường ruột đối với trẻ em bị tiêu chảy cấp ở Tây Nam Trung Quốc. Lây nhiễm. Dis. Nghèo đói 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]
4. Shrivastava, AK; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, M.; Sahu, PS Nhiều nguyên nhân gây tiêu chảy truyền nhiễm và nhiễm trùng đồng thời trong một nghiên cứu sàng lọc dựa trên bệnh nhân ngoại trú ở trẻ em ở Odisha, Ấn Độ. Bệnh đường ruột. 2017, 9, 16. [CrossRef] [PubMed]
5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA Tìm hiểu về sự đồng nhiễm TGEV-ETEC qua lăng kính của Proteomics: Câu chuyện về bệnh tiêu chảy ở lợn. Proteom. Phòng khám. ứng dụng. 2018, 12, e1700143. [Tham khảo chéo]
6. Triệu, ZP; Dương, Z.; Lin, WD; Vương, WY; Dương, J.; Jin, WJ; Qin, AJ Tỷ lệ đồng nhiễm vi rút tiêu chảy ở lợn con ở Trung Quốc và đặc tính di truyền của vi rút tiêu chảy dịch lợn và kobuvirus ở lợn. Acta Virol. 2016, 60, 55–61. [Tham khảo chéo]
7. Hạ, L.; Đại, L.; Chu, L.; Hu, W.; Yang, Q. Phân tích proteomic của các tế bào IPEC-J2 trong phản ứng với sự đồng nhiễm do vi rút viêm dạ dày ruột truyền nhiễm ở lợn và vi khuẩn Escherichia coli K88 sinh độc tố đường ruột. Proteom. Phòng khám. ứng dụng. 2017, 11, 1600137. [Tham khảo chéo]
8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Sự bùng phát bệnh nhiễm trùng parvovirus 2b ở chó và Clostridium difficile ở rái cá vuốt nhỏ châu Á. J. Thú y. Chẩn đoán. Điều tra. 2020, 32, 226–229. [Tham khảo chéo]
9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Đồng nhiễm Campylobacter và rotavirus ở trẻ dưới 5-tuổi bị viêm dạ dày ruột cấp tính ở Nepal trong thời gian 2017-2018. BMC Pediatr. 2020, 20, 68. [Tham khảo chéo]
10. Moore, MD; Jaykus, LA Tương tác giữa vi rút-vi khuẩn: Ý nghĩa và tiềm năng đối với khoa học ứng dụng và nông nghiệp. Virus 2018, 10, 61. [CrossRef]
11. Azevedo, M.; Mullis, L.; Agnihothram, S. Đồng nhiễm virus và vi khuẩn và ý nghĩa của nó. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [Tham khảo chéo]
12. Vương, J.; Xu, Z.; Ngưu, P.; Trương, C.; Trương, J.; Quan, L.; Kan, B.; Duẩn, Z.; Ma, X. Xét nghiệm PCR sao chép ngược ghép kênh hai ống để phát hiện đồng thời các mầm bệnh do virus và vi khuẩn gây ra bệnh tiêu chảy truyền nhiễm. Sinh học. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]
13. Mathew, S.; Smatti, MK; Al Ansari, K.; Nasrallah, GK; Al Thani, AA; Yassine, HM Nhiễm trùng hỗn hợp vi rút-vi khuẩn và ảnh hưởng của chúng đối với hệ vi sinh vật đường ruột và các bệnh lâm sàng ở trẻ em. Khoa học. Dân biểu 2019, 9, 865. [Tham khảo chéo]
14. Lý, HY; Lý, BX; Lương, QQ; Jin, XH; Tăng, L.; Đinh, QW; Vương, ZX; Wei, ZY Nhiễm vi rút Corona delta ở heo làm thay đổi quần thể vi khuẩn trong ruột và phân của heo con sơ sinh. Vi sinh mở rộng 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]
15. Sabey, KA; Bài hát, SJ; Jolles, A.; Hiệp sĩ, R.; Ezenwa, VO Sự đồng nhiễm và thời gian lây nhiễm định hình cách thức mầm bệnh ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật đường ruột trâu châu Phi. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [Tham khảo chéo]
16. Moyo, SJ; Kommedal, O.; Blomberg, B.; Hanevik, K.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Phân tích toàn diện về tỷ lệ hiện mắc, đặc điểm dịch tễ học và đặc điểm lâm sàng của bệnh đơn nhiễm và đồng nhiễm trong bệnh tiêu chảy ở trẻ em ở Tanzania. Là. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [Tham khảo chéo]
17. Bain, CC; Mowat, AM Đại thực bào trong cân bằng nội môi đường ruột và viêm. Miễn dịch. Rev. 2014, 260, 102–117. [CrossRef] [PubMed]
18. Thoo, L.; Noti, M.; Krebs, P. Giữ bình tĩnh: Rào cản đường ruột ở ranh giới giữa hòa bình và chiến tranh. Tế bào chết Dis. 2019, 10, 849. [Tham khảo chéo]
19. Allaire, JM; Crowley, SM; Luật, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA Biểu mô đường ruột: Điều phối viên trung tâm về miễn dịch niêm mạc. Xu hướng miễn dịch. 2018, 39, 677–696. [CrossRef] [PubMed]
20. Bành, J.; Tăng, Y.; Huang, Y. Sức khỏe đường ruột: Kết quả của sự tương tác miễn dịch giữa vi khuẩn và niêm mạc ở lợn. Hoạt hình. Dinh dưỡng. 2021, 7, 282–294. [CrossRef] [PubMed]
21. Metzger, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Cảm nhận virus đường ruột-Vai trò của nó trong cân bằng nội môi và miễn dịch đường ruột. Virus 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]
22. Brinkman, DJ; Mười Hove, NHƯ; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Tương tác thần kinh miễn dịch trong ruột và tầm quan trọng của chúng đối với khả năng miễn dịch đường ruột. Tế bào 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]
23. Yoo, BB; Mazmanian, SK Mạng lưới ruột: Sự tương tác giữa hệ thống miễn dịch và thần kinh của ruột. Miễn trừ 2017, 46, 910–926. [CrossRef] [PubMed]
24. Hạ, P.; Ngô, Y.; Liên, S.; Yến, L.; Mạnh, X.; Duẩn, Q.; Zhu, G. Tiến trình nghiên cứu về sự truyền tín hiệu thụ thể giống Toll và vai trò của nó trong các phản ứng miễn dịch kháng khuẩn. ứng dụng. Vi sinh vật. Công nghệ sinh học. 2021, 105, 5341–5355. [Tham khảo chéo]
25. Soderholm, AT; Pedicord, VA Tế bào biểu mô đường ruột: Tại giao diện của hệ vi sinh vật và khả năng miễn dịch niêm mạc. Miễn dịch học 2019, 158, 267–280. [Tham khảo chéo]
26. Đất sét, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW Các tác động ưu tiên bên trong vật chủ và thời gian bùng phát dịch xác định mức độ nghiêm trọng của đợt bùng phát ở các quần thể đồng nhiễm bệnh. Proc. Biol. Khoa học. 2020, 287, 20200046. [Tham khảo chéo]
27. McCullers, JA Ngăn ngừa và điều trị nhiễm trùng thứ cấp do vi khuẩn bằng thuốc kháng vi-rút. Thuốc kháng vi-rút. Đó. 2011, 16, 123–135. [Tham khảo chéo]
28. Hunter, P. Đồng nhiễm: Khi tổng thể có thể lớn hơn tổng: Phản ứng phức tạp đối với việc đồng nhiễm các mầm bệnh khác nhau có thể tạo ra các triệu chứng khác nhau. Dân biểu EMBO 2018, 19, e46601. [Tham khảo chéo]
29. Shi, Z.; Gewirtz, AT Together Forever: Tương tác giữa vi khuẩn-vi rút trong nhiễm trùng và miễn dịch. Virus 2018, 10, 122. [CrossRef]
30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Tương tác giữa vi rút-vi khuẩn: Một chủ đề mới nổi về nhiễm trùng ở người. Virus 2017, 9, 58. [CrossRef]
31. Hạ, L.; Đại, L.; Yu, Q.; Yang, Q. Nhiễm vi-rút viêm dạ dày ruột lây truyền dai dẳng làm tăng khả năng bám dính của Escherichia coli K88 sinh độc tố đường ruột bằng cách thúc đẩy quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô trong các tế bào biểu mô ruột. J. Virus. 2017, 91, 1–12. [CrossRef] [PubMed]
32. Sáng, DIB; Petrone, G.; Conte, nghị sĩ; Segati, L.; Ammendolia, MG; Tinari, A.; Iosi, F.; Marchetti, M.; Superti, F. Nhiễm trùng các tế bào giống tế bào ruột của con người với rotavirus giúp tăng cường khả năng xâm lấn của Yersinia enter ocolitica và Y. pseudotuberculosis. J. Med. Vi sinh vật. 2000, 49, 897–904. [Tham khảo chéo]
33. Đồng, J.; Trương, D.; Lý, J.; Lưu, Y.; Chu, S.; Dương, Y.; Xu, N.; Dương, Q.; Ai, X. Genistein ức chế quá trình sinh bệnh của Aeromonas hydro Phila bằng cách phá vỡ sự hình thành màng sinh học qua trung gian cảm biến đại biểu và sản xuất aerolysin. Đằng trước. Dược phẩm. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]
34. Bertuccio, M.; Picerno, tôi.; Scoglio, ME Sự gắn kết của các chủng Aeromonas hydrophila với các tế bào giống tế bào ruột người đã bị nhiễm rotavirus trước đó. J. Trước đó. Med. 2012, 53, 165–168.
35. Krawczyk-Balska, A.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Scibek, K.; Kallipolitis, Kiểm soát qua trung gian BH RNA ở Listeria monocytogenes: Hiểu biết sâu sắc về các cơ chế và vai trò điều tiết trong quá trình trao đổi chất và độc lực. Đằng trước. Vi sinh vật. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]
36. Superti, F.; Petrone, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, M.; Segati, L. Sự bội nhiễm do Listeria monocytogenes của các tế bào giống tế bào ruột người được nuôi cấy bị nhiễm vi rút bại liệt hoặc rotavirus. J. Med. Vi sinh vật. 1996, 185, 131–137. [Tham khảo chéo]
37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Miễn dịch bẩm sinh và sự trốn tránh miễn dịch bởi Enterovirus 71. Virus 2015, 7, 6613–6630. [CrossRef] [PubMed]
38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Viên, S.; Bourlet, T.; Aouni, M.; Pozzetto, B. Cơ sở lý luận cơ bản, các phương pháp hiện tại và hướng đi trong tương lai để phân loại phân tử của enterovirus ở người. Chuyên gia Rev. Mol. Chẩn đoán. 2007, 7, 419–434. [Tham khảo chéo]
39. Barton, ES; Trắng, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Engle, M.; Kim cương, MS; Miller, VL; Virgin, độ trễ của HWt Herpesvirus giúp bảo vệ cộng sinh khỏi nhiễm vi khuẩn. Thiên nhiên 2007, 447, 326–329. [Tham khảo chéo]
40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimmey, JM; Weiss, LA; Bài hát, C.; Trương, X.; Kambal, A.; Duẩn, E.; Carrero, JA; Boisson, B.; et al. Sự bổ sung kiểu hình của tình trạng suy giảm miễn dịch di truyền do nhiễm herpesvirus mãn tính. Elife 2015, 4, e04494. [Tham khảo chéo]
41. Ingle, H.; Lee, S.; Ái, T.; Orvedahl, A.; Rodgers, R.; Triệu, G.; Sullender, M.; Peterson, ST; Locke, M.; Lưu, TC; et al. Sự bổ sung virus cho tình trạng suy giảm miễn dịch giúp bảo vệ chống lại mầm bệnh đường ruột thông qua interferon-lambda. Nat. Vi sinh vật. 2019, 4, 1120–1128. [CrossRef] [PubMed]
42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, M.; Dallari, S.; Galvao Neto, A.; Hine, A.; Hudesman, D.; et al. IFN-I và IL-22 làm trung gian cho tác dụng bảo vệ của nhiễm virus đường ruột. Nat. Vi sinh vật. 2019, 4, 1737–1749. [Tham khảo chéo]
43. Bok, K.; Prikhodko, VG; Xanh, KY; Sosnovtsev, SV Apoptosis trong các tế bào RAW264.7 bị nhiễm norovirus ở chuột có liên quan đến sự điều hòa giảm của Survivin. J. Virus. 2009, 83, 3647–3656. [CrossRef] [PubMed]
44. Andino, A.; Hanning, I. Salmonella enterica: Sự khác biệt về khả năng sống sót, sự xâm chiếm và độc lực giữa các biến thể huyết thanh. Khoa học. Thế giới J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]
45. Agnihothram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Hart, TÔI; Sung, K.; Azevedo, MP Nhiễm trùng đại thực bào ở chuột do vi khuẩn Salmonella xâm nhập vào Serovar Heidelberg Ngăn chặn sự lây nhiễm của Norovirus ở chuột và bệnh chết tế bào do vi rút gây ra. XIN MỘT NĂM 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]
46. Erickson, AK; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, A.; Mùa đông, SE; Pfeiffer, Vi khuẩn JK tạo điều kiện cho vi rút đường ruột đồng nhiễm vào tế bào động vật có vú và thúc đẩy tái tổ hợp di truyền. Vi khuẩn chủ tế bào 2018, 23, 77–88.e75. [Tham khảo chéo]
47. Wachsman, MB; Castilla, V.; Holgado, APdR; Torres, RAd; Sesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 ức chế giai đoạn muộn của quá trình sao chép HSV-1 và HSV-2 trong ống nghiệm. Thuốc kháng vi-rút. Res. 2003, 58, 17–24. [Tham khảo chéo]
48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: Manh mối sinh lý giúp kích hoạt quá trình tổng hợp các phân tử kháng khuẩn. Bác sĩ thú y. Khoa học. 2020, 7, 184. [Tham khảo chéo]
49. Baldridge, M.; Tốt lắm, T.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Kambal, A.; Wheadon, M.; Kim cương, M.; Ivanova, Y.; Artyomov, M.; Virgin, H. Vi khuẩn hội sinh và interferon-λ xác định sự tồn tại của nhiễm norovirus ở chuột trong ruột. Khoa học 2015, 347, 266–269. [Tham khảo chéo]
50. Rowe, HM; Meliopoulos, VA; Iverson, A.; Bomme, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Tương tác trực tiếp với bệnh cúm thúc đẩy sự bám dính của vi khuẩn trong quá trình nhiễm trùng đường hô hấp. Nat. Vi sinh vật. 2019, 4, 1328–1336. [Tham khảo chéo]
51. Domingo, E.; Holland, J. RNA đột biến và khả năng sinh tồn. Annu. Mục sư Vi sinh. 1997, 51, 151–178. [CrossRef] [PubMed]
52. Jones, MK; Watanabe, M.; Chu, S.; Graves, CL; Keyes, LR; Grau, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; et al. Vi khuẩn đường ruột thúc đẩy sự lây nhiễm norovirus của người và chuột vào tế bào B. Khoa học 2014, 346, 755–759. [Tham khảo chéo]
53. Miura, T.; Sano, D.; Suenaga, A.; Yoshimura, T.; Fuzawa, M.; Nakagomi, T.; Nakagomi, O.; Okabe, S. Các chất giống kháng nguyên nhóm máu của vi khuẩn đường ruột ở người là chất hấp phụ đặc hiệu cho norovirus ở người. J. Virus. 2013, 87, 9441–9451. [Tham khảo chéo]
54. Berger, AK; Nghị, H.; Kearns, DB; Mainou, BA Vi khuẩn và các thành phần vỏ vi khuẩn tăng cường khả năng điều nhiệt của reovirus ở động vật có vú. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006768. [Tham khảo chéo]
55. Kuss, S.; Tốt nhất, G.; Etheredge, C.; Pruijssers, A.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. Hệ vi sinh vật đường ruột thúc đẩy sự nhân lên của virus đường ruột và sinh bệnh học toàn thân. Khoa học 2011, 334, 249–252. [Tham khảo chéo]
56. Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK Liên kết lipopolysacarit của vi khuẩn giúp tăng cường sự ổn định của virion và thúc đẩy sự phù hợp với môi trường của virus đường ruột. Vi khuẩn chủ tế bào 2014, 15, 36–46. [Tham khảo chéo]
57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, E.; Michiels, T.; Neyts, J. Interferon lambda (IFN-lambda) ngăn chặn hiệu quả sự lây truyền norovirus trong mô hình chuột. Thuốc kháng vi-rút. Res. 2018, 149, 7–15. [CrossRef] [PubMed]
58. Ashkar, AA; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. FimH chất kết dính của fimbriae loại 1 là chất gây cảm ứng mạnh mẽ các phản ứng kháng khuẩn bẩm sinh đòi hỏi tín hiệu TLR4 và interferon loại 1. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000233. [Tham khảo chéo]
59. Nedeljkovic, M.; Sastre, DE; Sundberg, Dây tóc vi khuẩn EJ: Cấu trúc nano đa chức năng siêu phân tử. Int. J. Mol. Khoa học. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]
60. Seo, H.; Duẩn, Q.; Zhang, W. Vắc xin chống viêm dạ dày ruột, những tiến bộ và thách thức hiện tại. Vi khuẩn đường ruột 2020, 11, 1486–1517. [CrossRef] [PubMed]
61. Trương, B.; Chassaing, B.; Shi, Z.; Uchiyama, R.; Trương, Z.; Từ chối, TL; Crawford, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; et al. Nhiễm virus. Phòng ngừa và điều trị nhiễm rotavirus thông qua TLR5/NLRC4-sản xuất IL-22 và IL{4}} qua trung gian TLR5/NLRC. Khoa học 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]
62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, tôi.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Y.; Doho, GH; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, AT Cytosolic thụ thể flflagellin NLRC4 bảo vệ chuột chống lại các thách thức về niêm mạc và hệ thống. Chất miễn dịch niêm mạc. 2012, 5, 288–298. [Tham khảo chéo]
63. Bành, JY; Shin, DL; Lý, G.; Ngô, NH; Herrler, G. Sự can thiệp phụ thuộc vào thời gian của virus giữa virus cúm và coronavirus trong quá trình lây nhiễm các tế bào biểu mô đường hô hấp biệt hóa của lợn. Độc lực 2021, 12, 1111–1121. [CrossRef] [PubMed]
64. Hạ, P.; Liên, S.; Ngô, Y.; Yến, L.; Quân, G.; Zhu, G. Kẽm là tín hiệu liên giới quan trọng giữa vật chủ và vi khuẩn. Bác sĩ thú y. Res. 2021, 52, 39. [CrossRef] [PubMed]
65. Trương, C.; Lưu, Y.; Chen, S.; Kiều, Y.; Zheng, Y.; Xu, M.; Vương, Z.; Hầu, J.; Vương, J.; Fan, H. Ảnh hưởng của nhiễm vi-rút giả AH02LA trong mũi đến cộng đồng vi khuẩn và tình trạng miễn dịch ở hồi tràng và đại tràng của heo con. Virus 2019, 11, 518. [CrossRef]
66. Martens, EC; Neumann, M.; Desai, MS Tương tác của vi sinh vật hội sinh và gây bệnh với hàng rào niêm mạc ruột. Nat. Mục sư Vi sinh. 2018, 16, 457–470. [Tham khảo chéo]
67. Segrist, E.; Cherry, S. Sử dụng các hệ thống mô hình đa dạng để xác định khả năng bảo vệ biểu mô đường ruột đối với nhiễm trùng đường ruột. Vi khuẩn chủ tế bào 2020, 27, 329–344. [Tham khảo chéo]
68. Ranhotra, HS; Flannigan, KL; Dũng cảm, M.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Mani, S. Điều hòa qua trung gian thụ thể Xenobiotic về chức năng rào cản đường ruột và khả năng miễn dịch bẩm sinh. Hạt nhân. Chấp nhận. Res. 2016, 3, 101199. [Tham khảo chéo]
69. O'Toole, RF; Shukla, SD; Walters, EH Liệu biểu hiện thụ thể tế bào chủ được điều hòa có cung cấp mối liên hệ giữa sự bám dính của vi khuẩn và bệnh hô hấp mãn tính không? J. Dịch. Med. 2016, 14, 304. [CrossRef] [PubMed]
70. Eisenreich, W.; Rudel, T.; Heesemann, J.; Goebel, W. Làm thế nào các mầm bệnh vi khuẩn nội bào và vi rút lập trình lại quá trình trao đổi chất của tế bào chủ để cho phép chúng sao chép nội bào. Đằng trước. Tế bào. Lây nhiễm. Vi sinh vật. 2019, 9, 42. [Tham khảo chéo]
71. Maynard, ND; Gutschow, MV; Bạch dương, EW; Covert, MW Virus là một kỹ sư trao đổi chất. Công nghệ sinh học. J. 2010, 5, 686–694. [CrossRef] [PubMed]
72. Elmentaite, R.; Kumasaka, N.; Roberts, K.; Fleming, A.; Dann, E.; Vua, HW; Kleshchevnikov, V.; Dabrowska, M.; Pritchard, S.; Bu lông, L.; et al. Các tế bào của đường ruột con người được lập bản đồ theo không gian và thời gian. Thiên nhiên 2021, 597, 250–255. [CrossRef] [PubMed]
73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Vườn cây ăn quả, R.; Desai, C.; Hykes, B.; McAllaster, M.; Balce, D.; Feehley, T.; Brestoff, J.; et al. Tính nhiệt đới đối với các tế bào búi xác định sự thúc đẩy miễn dịch của sinh bệnh học norovirus. Khoa học 2018, 360, 204–208. [CrossRef] [PubMed]
74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Ohno, H.; Williams, IR; Tế bào Mahajan, A. Microfold (M): Các vị trí giám sát miễn dịch quan trọng trong biểu mô ruột. Chất miễn dịch niêm mạc. 2013, 6, 666–677. [Tham khảo chéo]
75. Shima, H.; Watanabe, T.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, O.; Ohno, H. Một loại vắc-xin niêm mạc mới nhắm vào các tế bào M vá của Peyer tạo ra phản ứng IgA đặc hiệu cho kháng nguyên bảo vệ. Int. Miễn dịch. 2014, 26, 619–625. [Tham khảo chéo]
76. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. Vận chuyển kháng nguyên phụ thuộc vào tế bào Microfold làm giảm viêm đại tràng nhiễm trùng bằng cách tạo ra khả năng miễn dịch tế bào đặc hiệu của kháng nguyên. Chất miễn dịch niêm mạc. 2020, 13, 679–690. [Tham khảo chéo]
77. Bel, S.; Pendse, M.; Vương, Y.; Lý, Y.; Ruhn, K.; Hassell, B.; Leal, T.; Mùa đông, S.; Xavier, R.; Các tế bào Hooper, L. Paneth tiết ra lysozyme thông qua quá trình tự thực bài tiết trong quá trình nhiễm vi khuẩn ở ruột. Khoa học 2017, 357, 1047–1052. [Tham khảo chéo]
