Bản giao hưởng của vật liệu nano và liệu pháp miễn dịch dựa trên chu trình miễn dịch ung thư

trừu tượng

Hệ thống miễn dịch có liên quan đến sự khởi đầu và tiến triển của bệnh ung thư. Nghiên cứu về ung thư và khả năng miễn dịch đã góp phần phát triển một số liệu pháp miễn dịch thành công trên lâm sàng. Những liệu pháp miễn dịch này thường hoạt động trên một bước duy nhất của chu kỳ miễn dịch ung thư. Trong những năm gần đây, việc phát hiện ra các vật liệu nano mới đã mở rộng đáng kể các chức năng và ứng dụng tiềm năng của vật liệu nano. Ngoài vai trò là nền tảng phân phối thuốc, một số vật liệu nano có thể gây chết tế bào miễn dịch (ICD) của tế bào ung thư hoặc điều chỉnh đặc tính và sức mạnh của phản ứng miễn dịch như chất điều hòa miễn dịch. Dựa trên tính linh hoạt của chúng, vật liệu nano có thể đóng vai trò là nền tảng tích hợp cho nhiều loại thuốc hoặc chiến lược điều trị, đồng thời nhắm vào một số bước của chu trình miễn dịch ung thư để nâng cao kết quả của phản ứng miễn dịch chống ung thư. Để minh họa vai trò quan trọng của vật liệu nano trong các liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên chu kỳ miễn dịch ung thư, tổng quan này sẽ mô tả toàn diện nhiễu xuyên âm giữa hệ thống miễn dịch và ung thư cũng như các ứng dụng hiện tại của vật liệu nano, bao gồm chất mang thuốc, chất cảm ứng ICD và chất điều hòa miễn dịch. Hơn nữa, đánh giá này sẽ cung cấp một cuộc thảo luận chi tiết về kiến ​​thức liên quan đến việc phát triển các liệu pháp miễn dịch ung thư kết hợp dựa trên chu kỳ miễn dịch ung thư, hy vọng tối đa hóa hiệu quả của các phương pháp điều trị này được hỗ trợ bởi vật liệu nano.

lợi ích bổ sung cistanche-tăng khả năng miễn dịch

1. Giới thiệu

Ung thư, một trong những căn bệnh nguy hiểm nhất, hiện đang đe dọa mạng sống của khoảng 20 triệu người trên toàn thế giới1. Theo truyền thống, phẫu thuật, hóa trị và xạ trị là phương pháp điều trị chính cho bệnh nhân ung thư. Tuy nhiên, độc tính toàn thân, tái phát ung thư và di căn ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh nhân2. Khi sự hiểu biết của chúng ta về sự tương tác giữa ung thư và miễn dịch học ngày càng tăng, việc sử dụng hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để chống lại ung thư đã trở nên khả thi. Các liệu pháp miễn dịch ung thư có thể tạo ra trí nhớ miễn dịch đã chứng minh tác dụng ức chế lâu dài đối với sự phát triển, tái phát và di căn của ung thư3. Các liệu pháp miễn dịch ung thư, chẳng hạn như phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch (ICB)4e7 và liệu pháp tế bào thụ thể kháng nguyên khảm T (CAR-T)8e10, đã cải thiện khả năng sống sót chung ở một nhóm nhỏ bệnh nhân, đặc biệt là ở những người mắc bệnh ung thư huyết học. Tuy nhiên, những phương pháp điều trị này gây ra phản ứng hạn chế ở các khối u rắn11 và có liên quan đến tình trạng viêm toàn thân12. Sau thành công lâm sàng của liệu pháp ICB và CAR-T, nhiều tác nhân trị liệu miễn dịch và chiến lược kết hợp đã được phát triển. Liệu pháp miễn dịch đang định nghĩa lại liệu pháp điều trị ung thư và không giới hạn ở việc điều trị các bệnh ung thư tại chỗ hoặc hiện có. Tuy nhiên, kiến ​​thức về miễn dịch học chưa đầy đủ cũng như những hạn chế về mặt kỹ thuật vẫn hạn chế sự phát triển của các liệu pháp miễn dịch ung thư hiệu quả hơn. Các mục tiêu miễn dịch mới, phương pháp phân phối thuốc và liệu pháp hiệp đồng có thể dẫn đến những đột phá trong liệu pháp miễn dịch ung thư.

Gần đây, những khám phá về miễn dịch ung thư đã mở rộng tầm nhìn của liệu pháp miễn dịch ung thư. Neoantigens, có nguồn gốc từ các đột biến phát sinh trong quá trình tăng sinh nhanh chóng của tế bào ung thư, làm tăng đáng kể khả năng miễn dịch của kháng nguyên khối u13. Vắc xin tân kháng nguyên đã được chứng minh là có khả năng kích hoạt tế bào T (CD8þ T) gây độc tế bào14. Ngoài ra, gánh nặng đột biến ung thư cao là một chỉ số tiên lượng quan trọng của liệu pháp miễn dịch ung thư15,16. Trong quá trình điều trị bằng ICB, lượng tế bào T CD8+ xâm nhập vào khối u có liên quan trực tiếp đến hiệu quả điều trị17. "Khối u nóng", với số lượng tế bào T CD8+ xâm nhập cao hơn để chống lại các kháng nguyên khối u, cho thấy phản ứng tốt hơn với liệu pháp ICB18. Ngoài việc kích hoạt phản ứng miễn dịch chống lại tế bào ung thư, việc điều chỉnh môi trường vi mô ức chế miễn dịch của khối u cũng là cần thiết. Nhiều loại cytokine và tế bào miễn dịch có liên quan đến việc phát triển và duy trì môi trường vi mô ức chế miễn dịch của khối u. Chúng bao gồm interleukin (IL){10}}, yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF)-b, các điểm kiểm soát miễn dịch biểu hiện quá mức trên bề mặt tế bào ung thư, tế bào T (Treg) điều hòa và đại thực bào loại M{12}}liên quan đến khối u (TAM)19. Gần đây, chu trình miễn dịch ung thư mô tả sự tương tác giữa các mô ung thư và hệ thống miễn dịch đã xuất hiện và khái niệm này liên tục được cập nhật và cải tiến. Chu trình miễn dịch ung thư mô tả quá trình các kháng nguyên khối u được giải phóng từ các tế bào ung thư bị tổn thương được các tế bào APC bắt giữ và tạo ra các tế bào T CD8þ, cũng như cách các tế bào T CD8+ xâm nhập vào các mô ung thư và tiêu diệt tế bào ung thư. Đối với liệu pháp miễn dịch ung thư, mỗi bước của chu trình miễn dịch ung thư cần được xem xét kỹ lưỡng. Hơn nữa, tối ưu hóa việc kích hoạt phản ứng miễn dịch theo thời gian và không gian là cơ sở để đạt được hiệu quả chống ung thư an toàn và lâu dài20.

Liệu pháp miễn dịch ung thư thường được quản lý một cách có hệ thống để đảm bảo rằng nó có thể tiếp cận được tất cả các khối u tiềm ẩn. Tuy nhiên, điều này có thể đi kèm với các tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến miễn dịch, chẳng hạn như viêm đại tràng, tiêu chảy và bệnh nội tiết23,24. Do đó, việc nhắm mục tiêu và kích hoạt cụ thể các tế bào miễn dịch liên quan đến ung thư là rất quan trọng.

Nhờ nỗ lực phối hợp của các bác sĩ lâm sàng, nhà sinh học, nhà hóa học và nhà khoa học vật liệu, vật liệu nano hiện đóng vai trò quan trọng và đa dạng trong liệu pháp miễn dịch ung thư25e28. Vật liệu nano có thể được làm giàu trong các mô ung thư so với các loại thuốc phân tử nhỏ tự do, được gọi là hiệu ứng tăng cường tính thấm và lưu giữ (EPR)29. Hiệu ứng EPR ban đầu được cho là do mạch máu của khối u tăng tính thấm và khả năng dẫn lưu bạch huyết bị suy yếu30. Các báo cáo gần đây cho thấy hầu hết các vật liệu nano xâm nhập vào các mô khối u thông qua con đường xuyên nội mô hoạt động31,32. Một nghiên cứu chi tiết hơn về cơ chế của EPR sẽ cho phép vật liệu nano được tối ưu hóa để làm giàu hiệu quả hơn trong các mô ung thư. Là một nền tảng lý tưởng, vật liệu nano có thể tích hợp nhiều loại thuốc cho các chiến lược điều trị kết hợp hoặc hiệp đồng33,34, trong khi đó, một phần trong số chúng có chức năng riêng, bao gồm khả năng quang nhiệt35, quang động36 và khả năng phản ứng từ tính37. Ngoài ra, một số vật liệu nano có thể kích thích hệ thống miễn dịch, một phần bằng cách tạo ra sự hấp thu và trình diện kháng nguyên của APC38. Những đặc tính này của vật liệu nano giúp có thể kích hoạt đồng thời một số bước trong chu trình miễn dịch ung thư với độ chính xác về không gian và thời gian, giúp kiểm soát các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch và khuếch đại hiệu quả phản ứng miễn dịch chống ung thư bằng cách kích hoạt hiệp đồng các giai đoạn khác nhau của quá trình miễn dịch. Các ứng dụng hiện tại của vật liệu nano trong liệu pháp miễn dịch ung thư bao gồm sử dụng làm chất mang thuốc (cung cấp chất gây cảm ứng apoptosis, chất kích thích miễn dịch, phân tử quang nhiệt hoặc quang động, kháng thể ICB), vật liệu chức năng (cảm ứng các quá trình quang nhiệt hoặc quang động) và chất điều hòa miễn dịch. Đánh giá này tóm tắt các cơ chế miễn dịch và kiến ​​thức về chu kỳ miễn dịch ung thư, đồng thời thảo luận chi tiết về ứng dụng vật liệu nano để thúc đẩy các liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên chu kỳ miễn dịch ung thư. Cuối cùng, chúng tôi hy vọng xác định được bước đột phá để thúc đẩy hơn nữa sự kết hợp và ứng dụng vật liệu nano trong liệu pháp miễn dịch ung thư.

2. Trò chơi giữa ung thư và khả năng miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch ung thư là một lĩnh vực liên ngành phức tạp, liên quan đến sự tương tác và nhiễu xuyên âm giữa các khối u và hệ thống miễn dịch ở các giai đoạn phát triển ung thư khác nhau. Ban đầu người ta tin rằng không có mối liên hệ rõ ràng giữa quá trình miễn dịch và sự phát triển ung thư. Trong vài thập kỷ qua, ngày càng có nhiều bằng chứng được công bố ủng hộ sự liên quan của các quá trình miễn dịch trong bệnh ung thư39,40. Ngoài ra, ung thư đã được chứng minh là ảnh hưởng đến quá trình miễn dịch và dẫn đến sự thoát khỏi miễn dịch hoặc ức chế miễn dịch41. Dựa trên những khám phá này, nhiều nghiên cứu đã tập trung vào việc kích hoạt hệ thống miễn dịch của bệnh nhân hoặc sử dụng các tế bào miễn dịch mạnh mẽ để theo dõi, ức chế và đẩy lùi sự phát triển của ung thư. Tuy nhiên, tác dụng của liệu pháp miễn dịch ung thư đối với một thành phần duy nhất của quá trình miễn dịch có thể bị tổn hại bằng cách ngăn chặn các phần khác của quá trình miễn dịch do ung thư gây ra. Do đó, nhu cầu cấp thiết là làm sáng tỏ sự hiểu biết chi tiết về các phản ứng miễn dịch liên quan đến sự phát triển và điều trị ung thư.

2.1. Chu kỳ miễn dịch-ung thư

Chu kỳ miễn dịch-ung thư lần đầu tiên được Chen và cộng sự20 tóm tắt vào năm 2013. Nó mô tả quá trình miễn dịch tế bào chống lại các mô ung thư. Nó bao gồm một số bước. Bước 1, các kháng nguyên khối u được giải phóng khỏi các tế bào ung thư bị tổn thương và được các tế bào đuôi gai (DC) bắt giữ để xử lý; Bước 2, DC trình diện kháng nguyên khối u cho các phân tử MHCI và MHCII trên tế bào T; Bước 3, mồi và kích hoạt phản ứng của tế bào T tác động; Bước 4, tế bào T tác động tuần hoàn đến khối u; Bước 5, tế bào T tác động xâm nhập vào mô khối u; Bước 6, tế bào T tác động nhận biết tế bào ung thư bằng phức hợp TCR và MHC I; Bước 7, tế bào T tác động tiêu diệt tế bào ung thư. Bước cuối cùng trong quá trình tiêu diệt tế bào ung thư góp phần giải phóng các kháng nguyên khối u để bắt đầu một vòng mới của chu kỳ miễn dịch ung thư. Do đó, chu kỳ miễn dịch ung thư có thể tự duy trì khi bắt đầu. Chu trình miễn dịch ung thư ban đầu nhấn mạnh chức năng quan trọng của miễn dịch tế bào trong liệu pháp điều trị ung thư. Tuy nhiên, rất nhiều bằng chứng chứng minh rằng miễn dịch dịch thể và miễn dịch bẩm sinh đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế sự phát triển của ung thư43. Như được mô tả trong Hình 1, các kháng nguyên khối u từ tế bào ung thư được APC thu giữ. Là kháng nguyên ngoại sinh, kháng nguyên khối u được nội bào vào nội bào duy nhất nên một số hệ thống thường liên kết các phân tử MHC II giàu nội bào, điều này tiếp tục tạo ra sự mồi và kích hoạt tế bào T CD4+. Con đường này là miễn dịch dịch thể cổ điển, tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách kết tủa kháng thể-kháng nguyên hoặc gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) qua trung gian tế bào NK. Tuy nhiên, các DC cụ thể, như CD8a+ DCs44, hoặc các trường hợp đặc biệt, như rò rỉ nội bào của các kháng nguyên khối u, gây ra sự biểu hiện chéo của các kháng nguyên khối u. Trong trường hợp trình bày chéo, các kháng nguyên khối u tồn tại trong tế bào chất được vận chuyển bằng chất vận chuyển peptide kháng nguyên (TAP) đến mạng lưới nội chất (ER) và được liên kết với các phân tử MHC I mới được lắp ráp. Sự trình diện của phức hợp kháng nguyên/MHC I cuối cùng dẫn đến việc kích hoạt tế bào T CD8+. Do đó, chúng tôi đã tổ chức lại và khuếch đại nội dung của chu trình miễn dịch ung thư trong đánh giá này (Hình 2). Chúng tôi mô tả chu kỳ miễn dịch ung thư như các bước sau. (1) Giải phóng các kháng nguyên khối u từ các tế bào ung thư bị tổn thương hoặc sắp chết; (2) sự hấp thu và trình diện các kháng nguyên khối u của APC; (3) mồi và kích hoạt các tế bào T CD4þ và CD8þ để kích hoạt khả năng miễn dịch tế bào và dịch thể chống ung thư; (4) buôn bán tế bào NK, kháng thể đặc hiệu kháng nguyên khối u và tế bào T CD8+; (5) xâm nhập và làm giàu tế bào NK, kháng thể đặc hiệu kháng nguyên khối u và tế bào T CD8+ vào mô ung thư; (6) nhận biết và tiêu diệt tế bào ung thư thông qua hoạt tính gây độc tế bào của tế bào T CD8þ và hiệu ứng ADCC qua trung gian tế bào NK.

Hình 1 Miễn dịch thích ứng trong điều trị ung thư. Miễn dịch dịch thể: APC tiếp nhận và trình diện kháng nguyên bởi các phân tử MHC II để kích hoạt tế bào T CD 4þ; Tế bào T CD4+ trình diện kháng nguyên cho tế bào B, dẫn đến tiết ra kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên; kháng thể liên kết với kháng nguyên và đồng kết tủa để tiêu hóa bởi đại thực bào hoặc gây ra hiệu ứng ADCC qua trung gian tế bào NK. Miễn dịch tế bào: Tế bào ung thư bị APC nhấn chìm; APC trình diện chéo các kháng nguyên đối với các tế bào T CD8þ ngây thơ bằng các phân tử MHC I, kèm theo biểu hiện CTLA-4 trên các tế bào T CD8þ được mồi; Các tế bào T CD8þ được mồi trước nhận biết các tế bào ung thư thông qua phức hợp kháng nguyên MHC I/và tiêu diệt tế bào thông qua con đường perforin, granzyme và Fas/FasL; tuy nhiên, sự kết hợp của CTLA{10}} hoặc PD{11}} với các phối tử của chúng có thể gây ra rối loạn chức năng của các tế bào T CD8þ được mồi.

2.2. Thoát khỏi miễn dịch và ức chế miễn dịch ở các mô ung thư

Mối quan hệ giữa ung thư và khả năng miễn dịch là vô cùng phức tạp. Nghiên cứu gần đây cho thấy tình trạng viêm mãn tính góp phần vào sự khởi đầu và phát triển của bệnh ung thư. Đột biến gen hoặc biến thể chất chuyển hóa xảy ra trong tế bào ung thư trong quá trình tạo khối u. Tế bào T CD8þ nhận biết và tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách theo dõi các kháng nguyên bất thường do phân tử MHC I trình bày trên tế bào ung thư, điều này đảm bảo tần suất ung thư thấp vì đột biến xảy ra ở khoảng 107 e109 tế bào người mỗi ngày. Thông thường, quá trình tiêu diệt tế bào T CD8+ trên tế bào ung thư có thể bắt đầu chu kỳ miễn dịch ung thư và ức chế sự xuất hiện của ung thư một cách hiệu quả. Tuy nhiên, tế bào T CD8þ đôi khi bị mù đối với một tập hợp con các tế bào bị đột biến, được gọi là sự thoát khỏi miễn dịch của tế bào ung thư46. Hơn nữa, môi trường vĩ mô ức chế miễn dịch khối u cũng cản trở hoạt động của chu trình miễn dịch ung thư. Những lý do chính khiến hệ miễn dịch trốn thoát và ức chế miễn dịch được tóm tắt như sau (Hình 3).

(1) Lựa chọn miễn dịch cho phép các khối u có khả năng sinh miễn dịch tương đối yếu thoát khỏi sự giám sát miễn dịch và sinh sôi nảy nở một cách có chọn lọc47. Các bệnh ung thư do virus gây ung thư và các chất gây ung thư hóa học gây ra có khả năng miễn dịch cao và dễ dàng được hệ thống miễn dịch loại bỏ, trong khi các bệnh ung thư tự phát ở động vật có khả năng miễn dịch yếu và có xu hướng được giữ lại48. (2) Việc phong tỏa hoặc chôn vùi kháng nguyên trên bề mặt tế bào ung thư ảnh hưởng đến khả năng nhận biết và tấn công của tế bào miễn dịch49. Một số tế bào ung thư biểu hiện quá mức mucopolysaccharides50, chẳng hạn như axit sialic51 hoặc glycoprotein52, ngăn cản tế bào T CD8þ nhận ra các kháng nguyên do MHC I trình bày. Việc làm sạch axit sialic được phát hiện là giúp tăng cường phản ứng miễn dịch chống ung thư53,54. (3) Giảm sự biểu hiện của các phân tử MHC I trên bề mặt tế bào ung thư có thể hạn chế khả năng nhận biết tế bào T CD8þ mồi. Tuy nhiên, các phân tử MHC I cũng ức chế tế bào NK bằng cách liên kết các thụ thể ức chế tế bào tiêu diệt (KIR) trên tế bào NK. Việc thiếu phân tử MHC I sẽ kích hoạt các tế bào NK để làm trung gian cho quá trình ly giải hoặc apoptosis của tế bào ung thư57. Do đó, tế bào ung thư biểu hiện các phân tử MHC I phi cổ điển (HLA-E và HLA-G) để liên kết với KIR và ức chế hoạt động của tế bào NK58. (4) Biểu hiện Fas bị rối loạn trên bề mặt tế bào ung thư làm hạn chế khả năng của tế bào T CD8þ trong việc gây ra apoptosis tế bào ung thư thông qua con đường Fas/FasL59. Hơn nữa, một số bệnh ung thư biểu hiện quá mức và tiết ra FasL để liên kết các phân tử Fas trên tế bào T và gây chết tế bào T60. (5) Tế bào ung thư tiết ra các yếu tố ức chế, chẳng hạn như IL-10 và TGF-b để ngăn chặn phản ứng miễn dịch của vật chủ61,62. Các phân tử ức chế này tích tụ trong các mô ung thư, tạo thành một môi trường vi mô ức chế miễn dịch mạnh, làm bất hoạt và tiêu diệt các tế bào miễn dịch xâm nhập63. Ngoài ra, trong các mô ung thư, tế bào cơ địa tiết ra indoleamine-2,3- dioxygenase (IDO) để ức chế sự tăng sinh của tế bào T64. IDO là enzyme giới hạn tốc độ chuyển hóa tryptophan và làm cạn kiệt tryptophan trong môi trường vi mô để ức chế sự tăng sinh tế bào T tác động65. Các cytokine phổ biến liên quan đến ung thư được liệt kê trong Bảng 1 66e77. (6) Các tế bào miễn dịch ức chế tồn tại trong các mô khối u, bao gồm các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (CAF), tế bào T (Treg) điều hòa, tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid (MDSC) và đại thực bào liên quan đến khối u loại M (TAM) ). Ung thư, có thể được coi là một vết thương không lành, có thể gây ra phản ứng giống như chấn thương, bao gồm cả việc tiếp tục kích hoạt các nguyên bào sợi. Trong quá trình phát triển ung thư, các tế bào ung thư tiết ra yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và huy động các nguyên bào sợi, tế bào nội mô và tế bào viêm.

Hình 2 Chu kỳ miễn dịch-ung thư. (1) Giải phóng các kháng nguyên khối u từ các tế bào ung thư bị tổn thương hoặc sắp chết; (2) sự hấp thu và trình diện các kháng nguyên khối u của APC; (3) mồi và kích hoạt các tế bào T CD4þ và CD8þ để kích hoạt khả năng miễn dịch tế bào và dịch thể chống ung thư; (4) buôn bán tế bào NK, kháng thể đặc hiệu kháng nguyên khối u và tế bào T CD8+; (5) xâm nhập và làm giàu tế bào NK, kháng thể đặc hiệu kháng nguyên khối u và tế bào T CD8+ vào mô ung thư; (6) nhận biết và tiêu diệt tế bào ung thư thông qua hoạt tính gây độc tế bào của tế bào T CD8þ và hoạt tính gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) qua trung gian tế bào NK. Thiết kế của Hình 2 được lấy cảm hứng từ Hình 1 của Tài liệu tham khảo. 20 với sự cho phép bản quyền. Bản quyền ª 2013 Elsevier Inc. Nguyên bào sợi và tế bào viêm là nguồn chính của VEGF có nguồn gốc từ vật chủ, tạo thành mạch tự tiết trong các mô ung thư78. Tuy nhiên, hoạt động của nguyên bào sợi và tế bào viêm giảm được quan sát thấy sau khi vết thương lành lại không xảy ra ở bệnh ung thư. (7) Điểm kiểm tra miễn dịch

Kích hoạt tế bào T đòi hỏi sự liên kết của các phân tử MHC I gắn kháng nguyên với TCR và được điều chỉnh bởi các tín hiệu kích thích hoặc ức chế hoặc điểm kiểm tra miễn dịch (Bảng 2). Cặp điểm kiểm tra miễn dịch là chiến lược quan trọng để đạt được khả năng tự dung nạp và ngăn hệ thống miễn dịch làm tổn hại các mô bình thường xung quanh trong quá trình miễn dịch chống mầm bệnh. Các điểm kiểm soát miễn dịch truyền tín hiệu "tự" và "không ăn thịt tôi" đến tế bào T. Tế bào ung thư thoát khỏi sự giám sát miễn dịch bằng cách điều chỉnh lại các tín hiệu điểm kiểm soát miễn dịch. Chiến lược ICB cung cấp các liệu pháp mạnh mẽ để tạo điều kiện thuận lợi cho khả năng miễn dịch chống ung thư. CTLA-4 được biểu hiện chủ yếu ở các tế bào T CD8+ được mồi và có chung phối tử B7 với CD28. Sự kết hợp của B7 với CD28, kèm theo sự trình diện kháng nguyên, sẽ kích hoạt các tế bào T ngây thơ. Ngược lại, sự liên kết của B7 với CTLA sẽ ngăn cản sự kích hoạt tế bào T. Sự điều chỉnh tăng của CTLA-4 trên tế bào T CD8þ đã được mồi sẽ ngăn chặn hoạt động quá mức của khả năng miễn dịch tế bào79. Mặc dù CTLA{17}} chủ yếu được biểu hiện trên tế bào T CD8þ được mồi nhưng nó cũng được tìm thấy trên tế bào Th và Treg80. Sự tham gia của CTLA{20}} trên tế bào Th làm giảm hoạt động của Th, trong khi sự biểu hiện của CTLA-4 trên tế bào Treg giúp tăng cường tác dụng ức chế miễn dịch của chúng81. Chức năng chính của PD{23}} là hạn chế hoạt động của tế bào T ở các mô ngoại biên trong phản ứng viêm chống mầm bệnh. Tuy nhiên, nó có chức năng ức chế miễn dịch trong quá trình phát triển ung thư. PD{25}} được biểu hiện ở nhiều tế bào lympho xâm nhập khối u (TIL), bao gồm tế bào CD8þ T, Treg, B và NK82. Các phối tử phổ biến của PD{29}} là PD-L1 và PD-L2, thường bị biểu hiện quá mức trong tế bào ung thư83. Sự kết hợp giữa PD{35}} và các phối tử của nó có thể gây ra rối loạn chức năng của tế bào CD8þ T và NK. Tuy nhiên, PD-1 tăng cường sự tăng sinh của tế bào Treg khi có sự hiện diện của phối tử 84. Trong các bệnh ung thư rắn, PD-L1 là phối tử chính của PD-1. Tuy nhiên, mức độ biểu hiện PD-L1 không đồng nhất ở các bệnh ung thư khác nhau, điều này có thể quan trọng khi xem xét tính khả thi của các chiến lược điều trị chống lại PD{44}} và PD-L1. Tác dụng chống ung thư của phong tỏa CTLA-4 hoặc PD{48}} phát sinh từ tác dụng hiệp đồng của việc kích hoạt tế bào CD8þ T và NK cũng như ức chế tế bào Treg.

Hình 3 Ức chế miễn dịch ở các mô ung thư.

Bảng 1 Các cytokine liên quan đến ung thư.

2.3. Liệu pháp miễn dịch ung thư phục hồi chu kỳ miễn dịch ung thư

Vai trò của hệ thống miễn dịch trong quá trình khởi phát, phát triển và di căn của ung thư ngày càng nhận được sự chú ý. Việc xác định chu kỳ miễn dịch ung thư liên quan đến ung thư đã hỗ trợ việc sử dụng liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân. Khi các liệu pháp miễn dịch ngày càng được nhắm mục tiêu nhiều hơn, kết quả lâm sàng của những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch chống ung thư đang dần được cải thiện, trong khi đó, hồ sơ an toàn cũng được cải thiện. Thông thường, các liệu pháp miễn dịch ung thư trực tiếp khởi động lại chu kỳ miễn dịch ung thư hoặc làm giảm tác dụng ức chế miễn dịch đối với chu kỳ miễn dịch ung thư, cho thấy tiềm năng lớn trong việc loại bỏ ung thư. Bởi vì chu kỳ miễn dịch ung thư có thể tự duy trì nên bất kỳ liệu pháp miễn dịch nào thúc đẩy bất kỳ bước nào của chu kỳ miễn dịch ung thư đều có thể đạt được tác dụng chống ung thư tự khuếch đại. Các liệu pháp miễn dịch ung thư được sử dụng hiện nay nhằm khôi phục chu kỳ miễn dịch ung thư bao gồm liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu, liệu pháp kháng thể đơn dòng, liệu pháp tế bào nuôi dưỡng (ACT) và liệu pháp vắc-xin chống khối u.

2.3.1. Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu (cytokine và chất kích thích miễn dịch)

Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu, chủ yếu bao gồm cytokine và chất kích thích miễn dịch, thường kích hoạt một cách có hệ thống các phản ứng miễn dịch chống lại tế bào ung thư. Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu thường có các cơ chế đa dạng để thúc đẩy chu kỳ miễn dịch ung thư, bao gồm tạo ra sự hấp thu kháng nguyên khối u của APC, thúc đẩy kích hoạt tế bào T CD8+ và làm dịu môi trường ức chế miễn dịch của khối u bằng cách kích thích các cytokine. Coley85 lần đầu tiên sử dụng chiết xuất vi khuẩn (độc tố của Coley) làm chất bổ trợ cho bệnh nhân ung thư vào cuối thế kỷ 19. Độc tố của Coley làm thay đổi nồng độ cytokine và giúp loại bỏ khối u ở một số bệnh nhân. Sau đó, nhiều cytokine đã được chứng minh là có tác dụng chống ung thư, bao gồm IL-2, IFN-g và GM-CSF86. IL-2 và IFN-g đã chứng tỏ tiềm năng chống ung thư đầy hứa hẹn. Tuy nhiên, ứng dụng lâm sàng của IL{10}} và IFN-g bị cản trở do độc tính nghiêm trọng sau khi sử dụng toàn thân87. Việc kết hợp các cytokine với protein mục tiêu đã được chứng minh là làm tăng sự tích tụ trong các khối u và cải thiện các kết quả tiếp theo đồng thời giảm độc tính toàn thân88. Tuy nhiên, các chiến lược hợp nhất có tác dụng khác biệt lên các cytokine khác nhau. Sự kết hợp giữa công nghệ chuyển gen và cytokine mang lại một chiến lược điều trị mới. Các tế bào ung thư được biến đổi bằng gen cytokine đã được đánh giá dựa trên tác dụng bảo vệ chống lại các thách thức tiếp theo với các tế bào ung thư loại hoang dã89,90. Ngoại trừ các cytokine kích thích, các đột biến chất tạo miễn dịch, chẳng hạn như chất chủ vận của TLR hoặc protein STING, được sử dụng rộng rãi để kích hoạt chức năng của APCs91e93.

lợi ích bổ sung cistanche

2.3.2. Kháng thể đơn dòng (mAbs)

Trong liệu pháp miễn dịch ung thư, kháng thể đơn dòng (mAbs) chiếm tỷ lệ đáng kể trong số các loại thuốc được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt. mAbs liên kết với các mục tiêu có ái lực cao, đảm bảo tính chính xác và hiệu quả của các tác nhân này. Hơn nữa, mAbs có thể làm trung gian cho ADCC của tế bào NK, điều này hỗ trợ thêm cho tác dụng chống ung thư của mAbs. Các mAbs nhắm mục tiêu vào chu kỳ miễn dịch ung thư chủ yếu được chia thành hai loại: chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch để làm giảm sự ức chế miễn dịch trong chu kỳ miễn dịch ung thư và liên hợp kháng thể-thuốc (ADC) để gây ra cái chết và giải phóng kháng nguyên của tế bào ung thư. Sự tồn tại của các điểm kiểm soát miễn dịch trên tế bào ung thư làm hạn chế đáng kể hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ung thư. Để khôi phục chức năng của tế bào T CD8þ được mồi, các kháng thể ức chế sự liên kết của CTLA-4 hoặc PD-1 với các phối tử tương ứng đã được nghiên cứu rộng rãi. Dữ liệu lâm sàng thúc đẩy sự xã hội hóa của mAbs chống lại CTLA-4 (ipilimumab), PD- (nivolumab, pembrolizumab) và PD-L1 (ate zolizumab)94. So với mAbs CTLA{11}} và PD{12}}, mAbs PD-L1 đã chứng tỏ có độc tính thấp hơn. Gần đây, ADC đã thu hút sự chú ý và ba loại ADC đã được thương mại hóa từ năm 2019. Thuốc hóa học truyền thống không có tính chọn lọc và cần liều tương đối cao để đạt được hiệu quả chữa bệnh. Các kháng thể có ái lực cao có thể được liên kết chính xác với mục tiêu của chúng. ADC, bao gồm một "đầu đạn" kháng thể, một liên kết có thể phân tách và một loại thuốc gây độc tế bào, kết hợp các ưu điểm của kháng thể và thuốc hóa học. Các ADC hiện được phê duyệt nhắm đến các dấu ấn sinh học được biểu hiện quá mức trên các tế bào ung thư, chẳng hạn như HER-2, CD30, CD33 và CD2295. Sự phát triển của công nghệ ADC đã mở rộng chỉ định cho các liệu pháp này từ bệnh bạch cầu đến khối u ác tính. Enhertu, một ADC mới hơn, đã được sử dụng ở những bệnh nhân ung thư vú, dạ dày và phổi không phải tế bào nhỏ có HER{21}} dương tính, với tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) khoảng 60%96. Các ADC được FDA chấp thuận được tóm tắt trong Bảng 3.

2.3.3. HÀNH ĐỘNG

ACT liên quan đến việc kích hoạt và mở rộng các tế bào miễn dịch tự thân trong ống nghiệm, sau đó được đưa lại vào bệnh nhân để tăng cường khả năng chống ung thư của hệ thống miễn dịch. ACT trực tiếp thực hiện việc xác định và tiêu diệt tế bào ung thư và khởi động lại chu kỳ miễn dịch ung thư bằng cách cung cấp một số lượng lớn kháng nguyên khối u. Các tế bào tác động của ACT chủ yếu là các tế bào tiêu diệt được kích hoạt bởi lymphokine (LAK)97, các tế bào tiêu diệt do cytokine gây ra (CIK)98 các tế bào lympho thâm nhiễm khối u (TIL), DC, NK, TCR-T và CAR-T99. Trong liệu pháp ACT không đặc hiệu, các tế bào miễn dịch tác động, bao gồm LAK, CIK, DC và NK, không nhận ra các kháng nguyên khối u cụ thể và không có giới hạn MHC I. Mặc dù liệu pháp ACT không đặc hiệu đã chứng minh hoạt động chống ung thư tuyệt vời chống lại các tế bào ung thư thiếu phân tử MHC I, nhưng không thể bỏ qua độc tính tiềm ẩn đối với mô bình thường. Các tế bào miễn dịch tác động trong liệu pháp ACT cụ thể, bao gồm TIL và TCR-T, có thể nhận ra các kháng nguyên khối u. Sự nhận biết và tác dụng gây chết người sau đó ở tế bào ung thư phụ thuộc vào các phân tử MHC I. Do hạn chế MHC I, các liệu pháp ACT đặc hiệu dựa trên TIL- và TCR-T không có hiệu quả đối với các tế bào ung thư thiếu MHC I. Tuy nhiên, CAR-T sử dụng mô hình nhận dạng kháng nguyên-kháng thể để thay thế sự liên kết của TCR-CD3 với MHC I. /phức hợp kháng nguyên, tránh được hạn chế MHC I. Tuy nhiên, CAR-T chỉ có thể nhắm mục tiêu vào các tế bào ung thư có kháng nguyên bề mặt chứ không phải những tế bào có kháng nguyên bên trong. Các liệu pháp CAR-T đã được FDA phê duyệt, như Kymriah và Yescarta, chủ yếu nhắm vào ung thư hạch. Việc áp dụng CAR-T vào khối u rắn vẫn còn nhiều thách thức. Xác định các dấu ấn sinh học ung thư tốt hơn và thiết kế hợp lý của CAR là những yếu tố chính quyết định sự thành công của liệu pháp CAR-T. Hơn nữa, các công nghệ tương tự đã được sử dụng trong các tế bào CAR-NK, được sử dụng trong nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng. Bệnh nhân ung thư thường có hệ miễn dịch yếu, bị hạn chế về số lượng và hoạt động của tế bào lympho tự thân. Vì vậy, việc phát triển tế bào lympho từ các nguồn khác được coi là bước đột phá. Gần đây, công nghệ tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSC) đã mở rộng nguồn và liều lượng tế bào lympho nguyên phát. Có lẽ do trí nhớ biểu sinh, so với tế bào soma, iPSC từ máu cuống rốn hoặc tế bào lympho máu ngoại vi làm tăng hiệu quả sản xuất tế bào lympho CD4þ CD8þ101. Các liệu pháp CAR-T hoặc CAR-NK dựa trên iPSC đã chứng minh tác dụng chữa bệnh đáng kể ở những bệnh nhân có khối u ác tính tế bào B và ung thư buồng trứng102. Hơn nữa, CAR-T phổ quát khắc phục những hạn chế liên quan đến nguồn tế bào, cung cấp ACT có thể áp dụng rộng rãi mà không cần so sánh HLA. Do đó, các phân tử MHC I, MHC II và TCR bị loại bỏ để tránh thải ghép hoặc phản ứng ghép chống lại vật chủ thông qua chỉnh sửa gen trưởng thành. Hơn nữa, HLA-E hoặc HLA-G tôi đã giới thiệu để tránh sự tấn công miễn dịch của tế bào NK của bệnh nhân103. Các thử nghiệm lâm sàng điều tra các liệu pháp ACT có nguồn gốc từ iPSC hoặc các liệu pháp CAR- phổ quát hiện đang được tiến hành.

2.3.4. Vắc-xin chống ung thư

Sự khởi đầu và tiến triển của khối u thường đi kèm với đột biến gen, tạo ra các kháng nguyên độc nhất khác với các kháng nguyên trên tế bào tự thân bình thường. Việc giải phóng các kháng nguyên khối u được cho là sẽ khởi động chu kỳ miễn dịch ung thư. Tuy nhiên, sự bất lực của APC trong môi trường vi mô khối u hoặc khả năng miễn dịch thấp của các kháng nguyên khối u cản trở việc thu giữ và trình diện các kháng nguyên khối u. Vắc-xin ung thư, bao gồm các kháng nguyên khối u và chất bổ trợ, nhằm mục đích khắc phục môi trường ức chế miễn dịch của khối u, tăng cường khả năng miễn dịch của các kháng nguyên khối u, kích hoạt khả năng miễn dịch tế bào và thể dịch tự thân, từ đó kiểm soát hoặc loại bỏ ung thư104. Theo truyền thống, vắc xin ung thư bao gồm vắc xin toàn tế bào (vắc xin tế bào ung thư và vắc xin DC), vắc xin peptide và axit nucleic. Với những phát triển gần đây về giải trình tự gen và tin sinh học, các tân kháng nguyên khối u được cá nhân hóa có thể được xác định nhanh chóng105. So với các kháng nguyên liên quan đến khối u, tân kháng nguyên có nguồn gốc từ đột biến tế bào ung thư và do đó là những kháng nguyên hoàn toàn mới. Các tân kháng nguyên tân sinh này thường là các đoạn polypeptide có khả năng liên kết nhất định với HLA; tuy nhiên, khả năng sinh miễn dịch của chúng là không chắc chắn và cần được xác định trong các thí nghiệm in vivo. Vắc xin peptide và vắc xin mRNA dựa trên kháng nguyên mới có thể tạo ra khả năng miễn dịch tế bào và dịch thể chống ung thư14,106. Một nghiên cứu chuyên sâu về cái chết của tế bào ung thư cho thấy một số tế bào ung thư có thể gây ra phản ứng miễn dịch sau khi chết, được gọi là cái chết tế bào do miễn dịch (ICD). Khi các tế bào ung thư chết bình thường, các kháng nguyên và các thành phần kích thích miễn dịch của chúng sẽ bị suy giảm thông qua con đường apoptosis. Trong quá trình ICD, các tế bào ung thư bộc lộ các kháng nguyên của chúng và giải phóng các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMP), bao gồm ATP, protein nhóm di động cao 1 (HMGB1) và calreticulin107. Những DMAP này tạo ra sự hấp thu và trình diện các kháng nguyên khối u bởi các tế bào APC, từ đó tạo ra tác dụng chống ung thư. Vắc-xin ung thư tại chỗ dựa trên quy trình ICD đã tiết lộ cơ chế chống ung thư mới của các loại thuốc hóa trị liệu truyền thống, chẳng hạn như doxorubicin (DOX)109. Hơn nữa, một số phương pháp điều trị ung thư bên ngoài, chẳng hạn như liệu pháp quang nhiệt, liệu pháp quang động và xạ trị, đã được chứng minh là tạo ra ICD trong tế bào ung thư. Tuy nhiên, hiệu quả của chiến lược vắc xin tại chỗ không được đảm bảo và nó phụ thuộc trực tiếp vào khả năng miễn dịch của kháng nguyên khối u. Những bệnh ung thư có gánh nặng đột biến lớn hơn sẽ có phản ứng tốt hơn với vắc xin tại chỗ. Hơn nữa, vắc-xin ung thư kích hoạt hiệu quả khả năng miễn dịch tế bào có kết quả chống ung thư tốt. Việc trình bày chéo các APC đối với các kháng nguyên khối u ngoại sinh là rất quan trọng để kích hoạt khả năng miễn dịch tế bào. Vắc-xin ung thư có thể nhắm mục tiêu vào CD8aþ DC trong các hạch bạch huyết hoặc giải phóng các kháng nguyên khối u từ nội mô để một số hệ thống đến tế bào chất, kích thích sự biểu hiện chéo của APC và khả năng miễn dịch tế bào chống ung thư tốt hơn.

Bảng 3 ADC được FDA phê chuẩn để điều trị ung thư.

3. Vật liệu nano kích thích chu trình miễn dịch-ung thư

Vật liệu nano có những ưu điểm linh hoạt như kích thước có thể kiểm soát được, khả năng tương thích sinh học cao và khả năng chịu tải tuyệt vời. Khi các cơ chế cơ bản của miễn dịch ung thư dần được làm sáng tỏ, vật liệu nano được kỳ vọng sẽ có tiềm năng tối ưu hóa nhiều khía cạnh của liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên chu kỳ miễn dịch ung thư. Khả năng nhắm mục tiêu của vật liệu nano có thể đảm bảo rằng các bước khác nhau của chu trình miễn dịch ung thư được kích hoạt với độ chính xác về thời gian và không gian, giúp giảm thiểu tác dụng phụ trong khi vẫn đảm bảo phản ứng miễn dịch chống ung thư. Việc xác định các hiệu ứng EPR làm cho vật liệu nano (20-200 nm) trở thành đối tác phù hợp để vận chuyển thuốc nhắm mục tiêu ung thư110. Ứng dụng vật liệu nano làm chất mang có thể làm phong phú thêm các hợp chất điều hòa miễn dịch trong các mô ung thư để tăng cường phản ứng miễn dịch và giảm độc tính toàn thân. Ngoài ra, vật liệu nano có kích thước khoảng 25 nm có nhiều khả năng nhắm mục tiêu vào các hạch bạch huyết hơn, dẫn đến sự kích hoạt miễn dịch mạnh mẽ do vắc-xin ung thư gây ra111,112. Ngoài việc tham gia liệu pháp miễn dịch ung thư với tư cách là người vận chuyển thuốc, ngày càng có nhiều vật liệu nano được chỉ định làm trung gian cho các phương pháp điều trị chống ung thư bên ngoài, bao gồm các liệu pháp quang nhiệt và quang động, tạo ra ICD trong tế bào ung thư để tạo thành vắc-xin chống ung thư tại chỗ và khởi động lại chu kỳ miễn dịch ung thư. Ngoài ra, vật liệu nano từng phần đã chứng minh tác dụng bổ trợ độc đáo, có thể kích thích cơ thể tạo ra phản ứng miễn dịch mạnh hơn và làm giảm sự ức chế chu kỳ miễn dịch ung thư. Phần sau đây sẽ giới thiệu chi tiết cách các vật liệu nano đóng vai trò là chất mang thuốc, chất gây cảm ứng ICD và chất bổ trợ miễn dịch tăng cường liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên khả năng miễn dịch ung thư. Các chức năng linh hoạt của vật liệu nano nâng cao khả năng phát triển liệu pháp miễn dịch ung thư kết hợp nhằm nhắm mục tiêu đồng thời một số bước của chu trình miễn dịch ung thư nhằm đạt được kết quả chống ung thư mạnh hơn (Hình 4).

lợi ích bổ sung cistanche-làm thế nào để tăng cường hệ thống miễn dịch

3.1. Nền tảng phân phối thuốc

Trong liệu pháp miễn dịch ung thư, vật liệu nano được sử dụng rộng rãi để nhắm mục tiêu và làm phong phú các hợp chất kích thích miễn dịch hoặc vắc xin ung thư trong các mô ung thư hoặc mô miễn dịch (như hạch bạch huyết). Các loại thuốc được làm giàu này giúp tăng cường kích hoạt hệ thống miễn dịch do nồng độ tăng lên và cũng hạn chế tổn thương mô bình thường do phản ứng miễn dịch toàn thân gây ra. Vật liệu nano nhắm vào các mô ung thư và hạch bạch huyết có thể được chia thành các tác nhân nhắm mục tiêu thụ động và chủ động, tùy theo cơ chế được sử dụng. Nhắm mục tiêu thụ động dựa vào sự hấp thu của vật liệu nano có kích thước cụ thể bởi các mô ung thư hoặc hạch bạch huyết, trong khi nhắm mục tiêu chủ động chủ yếu dựa vào sự biểu hiện quá mức của các phân tử thụ thể. Ví dụ, các thụ thể av-integrin hoặc folate được biểu hiện quá mức ở một số mô ung thư và phối tử av-integrin (iRGD) hoặc axit folic có thể được biến đổi trên bề mặt vật liệu nano để đạt được mục tiêu hoạt động. Các thụ thể mannose được biểu hiện quá mức trên bề mặt APC trong các hạch bạch huyết. Do đó, mannose có thể được biến đổi trên vật liệu nano để nhắm mục tiêu tích cực vào APC. Vật liệu nano nhắm mục tiêu ung thư thường chứa nhiều chất kích hoạt miễn dịch có thể vượt qua môi trường vi mô ức chế miễn dịch, bao gồm cytokine, chất kích thích miễn dịch và kháng thể ICB. Các vật liệu nano nhắm vào các hạch bạch huyết thường chứa các kháng nguyên khối u để thúc đẩy quá trình xử lý và trình diện chéo các kháng nguyên của DC và để kích hoạt các tế bào T CD8+ đặc hiệu ung thư trong các hạch bạch huyết. Việc xác định và phát triển các chất gây cảm ứng ICD đã dẫn đến việc sử dụng vật liệu nano để vận chuyển các tác nhân này đến các mô ung thư. Ngoài ra, sự kết hợp hợp lý của các chất điều hòa miễn dịch khác nhau trong vật liệu nano sẽ nâng cao hơn nữa hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ung thư.

3.1.1. Cytokine và chất kích thích miễn dịch

Việc sử dụng các cytokine và chất kích thích miễn dịch một cách có hệ thống sẽ dẫn đến một cơn bão miễn dịch không thể kiểm soát được. Vật liệu nano nhắm vào ung thư có thể hạn chế hoạt động miễn dịch xảy ra bên trong các mô ung thư. Sau khi lắp ráp poly ethyleneimine trọng lượng phân tử thấp (600 Da), liên kết với b-cyclodextrin và gen IL-2 và liên kết với folate, các hạt nano polyme có đường kính khoảng 100 nm, đã được chứng minh là có tác dụng kích hoạt Tế bào T CD4+, tế bào T CD 8+ và tế bào NK, dẫn đến sự thoái lui của các mảnh ghép u ác tính B16eF1113. Sự kết hợp giữa gen IL-2, gen IL-12, lipid có thể phân cắt nội sinh và peptide RGD có thể phân cắt nội sinh đã tạo ra các hạt nano có kích thước khoảng 100 nm, dẫn đến tăng thâm nhiễm bạch cầu và các vùng ung thư hoại tử114. Ngoài ra, việc nạp các protein Fc hợp nhất IL{15}}và kháng thể CD137 chủ vận lên liposome có thể duy trì tác dụng chống ung thư mạnh mẽ của IL-2 và kháng thể CD137 chủ vận, đồng thời giảm đáng kể độc tính toàn thân do bạch cầu tuần hoàn gây ra115 (Hình . 5). Ngoại trừ cytokine, vật liệu nano kết hợp với chất kích thích miễn dịch đảm bảo kích hoạt cục bộ các bạch cầu xâm nhập vào khối u. Việc tiêm tĩnh mạch lipid cation chứa cation-di GMP đã được chứng minh là có tác dụng kích thích sản xuất interferon (IFN) một cách hiệu quả và kích hoạt tế bào NK, giúp ức chế sự di căn phổi ở mô hình chuột ghép xenograft B16-F10116. Ngoài ra, vật liệu nano chứa chất điều hòa miễn dịch có khả năng nhắm mục tiêu vào các bạch cầu liên quan đến ung thư. Ví dụ, các hạt nano được nạp chất chủ vận TLR7/8 nhắm mục tiêu cụ thể vào các DC trong các mô ung thư và dẫn lưu các hạch bạch huyết thông qua việc nhắm mục tiêu thụ động do ảnh hưởng đến kích thước. Vật liệu nano polyme PLGA-PEG liên kết với kháng thể kháng PD-1 (aPD1) hoặc kháng thể CD8 đã được chứng minh là có khả năng liên kết đặc hiệu với các tế bào T CD8þ T dương tính với PD-1. Các vật liệu nano polyme PLGA-PEG này đã được chứng minh là có khả năng cung cấp chất ức chế TGF-b, đảo ngược tác dụng ức chế của TGFb trên tế bào T CD 8þ118. Các hạt nano tương tự được trang trí bằng aPD1 đã được sử dụng để cung cấp chất ức chế NF-kB cho các TIL dương tính với PD-1 nhằm giảm sản xuất IL-10 và TGF-b, từ đó làm giảm tình trạng ức chế miễn dịch119.

3.1.2. mAbs

ICB, liệu pháp mAb thành công nhất được sử dụng trong liệu pháp miễn dịch ung thư, tác động lên cả TIL và bạch cầu tuần hoàn, gây ra tác dụng chống ung thư cùng với tình trạng viêm tự miễn. Vật liệu nano có thể vận chuyển kháng thể ICB đến các mô ung thư và cải thiện độc tính Các vi kim có khả năng tự phân hủy bao bọc aPD1 đã được chứng minh là giải phóng aPD1 đến các mô khối u ác tính và ức chế đáng kể sự tiến triển của ung thư. Ngoài việc giải phóng có kiểm soát, vật liệu nano còn mang lại cho kháng thể ICB tác dụng đa hóa trị, giúp tăng cường sự tương tác giữa kháng thể và mục tiêu của chúng. Việc tạo ra kháng thể kháng PD-L1 đa hóa trị (aPD-L1) bằng cách kết hợp aPD-L1 với các dendrimer poly-(amidoamine) siêu phân nhánh, đã tăng cường ái lực liên kết với PD-L1 gấp sáu lần so với aPD-L1121 tự do. Hơn nữa, sự kết hợp giữa scFv tái tổ hợp của aPD1 với polypeptide giống như đàn hồi miễn dịch (iTEP) đã dẫn đến việc tự lắp ráp các hạt nano aPD1, ngăn chặn điểm kiểm tra miễn dịch PD{21}} trong ống nghiệm và in vivo122. Hơn nữa, các hạt nano được nạp cùng các mAbs khác nhau, chẳng hạn như kháng thể aPD1 và kháng OX40 (aOX40) đã chứng minh tác dụng hiệp đồng và cải thiện kết quả chống ung thư so với hai kháng thể tự do123 (Hình 6).

Hình 4 Vật liệu nano nhắm tới các giai đoạn khác nhau của chu kỳ miễn dịch ung thư riêng lẻ hoặc đồng thời. Các vật liệu nano được sử dụng hiện nay chủ yếu tạo ra ICD của tế bào ung thư, thúc đẩy sự hấp thu và trưởng thành kháng nguyên của APC, tăng cường sự biểu hiện chéo của APC và điều chỉnh môi trường vi mô ức chế miễn dịch của các mô ung thư.

3.1.3. Vắc-xin ung thư

Kháng nguyên khối u và chất bổ trợ là cần thiết cho vắc xin ung thư. Các thành phần phụ trợ, chẳng hạn như chất kích thích miễn dịch, có thể cải thiện hơn nữa khả năng miễn dịch của vắc xin ung thư. Vật liệu nano là nền tảng đa chức năng mang lại những lợi thế linh hoạt cho việc chế tạo vắc xin ung thư, như sau124.125: (1) khả năng cung cấp đồng thời các thành phần vắc xin khác nhau cho cùng một APC để tăng cường phản ứng miễn dịch cụ thể; (2) làm giàu vắc-xin ung thư cho APC trong các hạch bạch huyết hoặc mô ung thư bằng cách nhắm mục tiêu thụ động hoặc chủ động; (3) điều hòa kích thước và tác dụng đa hóa trị của vắc xin ung thư để kích hoạt phản ứng miễn dịch mạnh mẽ; (4) việc giải phóng các kháng nguyên khối u có kiểm soát và bền vững đảm bảo kích hoạt lâu dài hệ thống miễn dịch; (5) phân phối các kháng nguyên khối u qua tế bào để thúc đẩy sự trình diện chéo của APC tới các tế bào T CD8þ ngây thơ một cách hiệu quả. Các kháng nguyên liên quan đến khối u (TAA) và các kháng nguyên mô hình đã được sử dụng rộng rãi để xác định và phát triển vắc-xin ung thư chính do việc xác định các kháng nguyên đặc hiệu của khối u là tương đối khó khăn. Dựa trên TAA và các kháng nguyên mẫu (như ovalbumin và OVA), nhiều hạt nano đã được sử dụng để phát triển vắc xin nano ung thư. Ví dụ, các hạt nano PLGA126, (LCP) có khả năng phân hủy sinh học127, các hạt nano organosilica trung mô làm suy giảm glutathione128 và các hạt nano protein129 đã nạp thành công TAA và các kháng nguyên mô hình, đồng thời đã được chứng minh là có tác dụng điều hòa khả năng miễn dịch đặc hiệu của kháng nguyên khối u. Sau khi phát hiện ra rằng DC đóng vai trò quan trọng trong việc hấp thụ và xử lý vắc xin ung thư, ngày càng nhiều vắc xin nano ung thư được thiết kế để nhắm mục tiêu DC130. Ví dụ, các hạt nano vàng có kích thước xấp xỉ 14nm được sử dụng để nạp protein huỳnh quang màu đỏ (RFP) làm kháng nguyên mẫu và CPG-ODN làm chất bổ trợ. Công thức này giúp làm phong phú các hạt nano trong việc dẫn lưu các hạch bạch huyết, hiệu giá kháng thể kháng RFP cao và làm giảm các khối u B{23}}F10 biểu hiện RFP131. Ngoài ra, các phân tử nhắm mục tiêu DC, chẳng hạn như kháng thể mannose hoặc CD40, thường được sửa đổi trên các hạt nano để cung cấp vắc xin nano ung thư cho các DC. Ví dụ, các hạt nano PLGA chứa Pam3CSK4, Poly (I: C) và OVA được liên kết với các kháng thể kháng CD40, dẫn đến việc cung cấp vắc xin hiệu quả cho các DC và kích hoạt mạnh mẽ các tế bào T CD8þ132. Trong trường hợp bình thường, DC trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD4þ để tạo ra khả năng miễn dịch dịch thể sau khi tiếp nhận các kháng nguyên ngoại sinh. Tuy nhiên, khả năng miễn dịch tế bào được tạo điều kiện thuận lợi nhờ sự trình bày chéo của DC với sự hỗ trợ của các phân tử MHC I thể hiện phản ứng miễn dịch chống ung thư hiệu quả hơn. Vật liệu nano có khả năng đưa kháng nguyên khối u vào tế bào chất giúp cải thiện đáng kể khả năng và hiệu quả của quá trình trình bày chéo. Các vật liệu nano tích điện dương, chẳng hạn như polyethyleneimine (PEI) và tấm nano chitosan/canxi photphat, đã được chứng minh là có tác dụng kích hoạt sự thoát ra nội bào của hàng hóa thông qua hiệu ứng bọt proton45,133. Vật liệu nano chứa các tác nhân gây rối loạn nội sinh, chẳng hạn như peptide tạo lỗ chân lông, có thể làm trung gian cho sự thoát ra của hàng hóa đồng vận chuyển. Ví dụ, Kong và Liu và cộng sự134 đã chế tạo vắc xin nano bằng cách nạp PLGA với OVA và hydroxychloroquine (HCQ). HCQ gây ra sự thẩm thấu màng của nội nhũ và tạo điều kiện giải phóng OVA. So với hạt nano PLGA/OVA, vắc xin nano đã tăng cường sự biểu hiện của MHC-I và CD phân tử có giá trị86 của BMDC, tăng tần số của tế bào IFN-gþ CD8þ T, tế bào IFN-gþ CD4þ T và bộ nhớ trung tâm tế bào T và thúc đẩy sự hồi quy đáng kể của các khối u. Vào năm 2019, Xu và cộng sự135 đã chế tạo một loại vắc xin nano khác tạo điều kiện thuận lợi cho việc trình bày chéo bằng cách nạp OVA và CpG-ODN vào dendrimer polyamit dopamine được biến đổi bằng axit guanidino benzoic (DGBA). Vắc-xin nano này tạo ra khả năng miễn dịch tế bào đặc hiệu với kháng nguyên mạnh mẽ và ngăn chặn sự tái thách thức của khối u ác tính B16-OVA. Hơn nữa, vắc xin nano này đã chứng minh hiệu quả chống ung thư mạnh mẽ chống lại khối u ác tính B16-OVA khi kết hợp với chiến lược ICB của aPD-1. Sau sự trưởng thành của công nghệ nhận dạng tân kháng nguyên, tân kháng nguyên ung thư hiện đang được sử dụng để bào chế vắc xin nano ung thư. Đĩa nano được phủ kháng nguyên tân sinh và CPG-ODN đã được chứng minh là có nhiều trong các cơ quan bạch huyết và tạo ra số lượng CTL đặc hiệu kháng nguyên tân sinh nhiều hơn 47-gấp lần so với vắc xin hòa tan136. Ngoài ra, việc sử dụng thực khuẩn T7 làm chất mang nano để biểu hiện kháng nguyên mới có thể thu được vắc xin nano chứa nhiều loại kháng nguyên mới. Những loại vắc xin nano này tạo ra hiệu giá cao của kháng thể kháng tân sinh và phản ứng của tế bào B.

Hình 5 Liposome gắn Fc-2-hợp nhất với IL và kháng thể chủ vận CD137 mang lại khả năng miễn dịch chống ung thư mà không gây độc tính toàn thân. (A) Hình ảnh Cryo-TEM của IL-2-Fc-liposome (liposome kháng CD137 tương tự). (B) Số lượng tế bào T CD8þ được xác định sau khi xử lý các tế bào T đa dòng từ chuột C57Bl/6 bằng IL{11}}Fc hòa tan hoặc liposome (10 ng/mL protein). (C) IFN-g tiết ra được phân tích và sau đó các tế bào T đã hoạt hóa được ủ với chất kháng CD137 hòa tan hoặc Lipo-aCD137 (nồng độ aCD137 cuối cùng: 10 mg/mL). (D) các phần khối u đông lạnh sau khi tiêm Alexa-568-được dán nhãn aCD137 và IL-2-Fc và Lipo-aCD137 þ Lipo-IL2-Fc. (E) kích thước khối u ở chuột C57Bl/6 sau khi điều trị bằng aCD137 þ IL-2-Fc, Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc hoặc Lipo-IgG. (F) Hình ảnh phát quang sinh học của chuột C57BL/6 mang khối u B16F10 biểu hiện luciferase, sau khi điều trị bằng Lipo-aCD137 þ Lipo-IL-2-Fc hoặc Lipo-IgG. In lại với sự cho phép của Ref. 115. Bản quyền ª 2019 Nhóm Xuất bản Tự nhiên.

Hình 6 Một hạt nano liệu pháp miễn dịch kép nhắm mục tiêu PD{1}} và OX40 đã cải thiện khả năng miễn dịch chống ung thư. (A) Sơ đồ tăng cường liệu pháp miễn dịch kết hợp được hỗ trợ bởi DINP. (B) hình ảnh của các hạt nano trước và sau khi liên hợp kháng thể (thanh tỷ lệ: 100 nm). (C) kích thước khối u và đường cong sống sót của chuột C57BL/6 có khối u B16F10 sau khi điều trị bằng các loại thuốc khác nhau. (D) hình ảnh miễn dịch huỳnh quang của khối u sau khi điều trị bằng các loại thuốc khác nhau. In lại với sự cho phép từ ref. 123. Bản quyền ª 2018 Tập đoàn xuất bản WILEY-VCH.

3.2. Vật liệu chức năng như một chất cảm ứng ICD

Các loại và chức năng của vật liệu nano rất đa dạng. Chúng có thể được sử dụng làm chất mang thuốc (như liposome, silicon trung tính và polyme) và cũng có nhiều chức năng khác, chẳng hạn như hiệu ứng quang nhiệt, hiệu ứng quang động, hiệu ứng động học hóa học, hiệu ứng từ nhiệt và hiệu ứng tăng cường bức xạ. Một phần vật liệu nano có các chức năng này đã được chứng minh là có khả năng tạo ra ICD trong tế bào ung thư, từ đó giải phóng các kháng nguyên khối u và DMAP151. Sự kết hợp của các vật liệu nano này với liệu pháp miễn dịch truyền thống, chẳng hạn như chất kích thích miễn dịch và liệu pháp điểm kiểm soát miễn dịch, có khả năng thúc đẩy hiệu quả một số bước của chu trình miễn dịch ung thư và cuối cùng đạt được hiệu quả chống ung thư tốt hơn. Phần sau đây của bài tổng quan này sẽ giới thiệu các vật liệu nano quang nhiệt, quang động, xạ trị, huyết động và các vật liệu nano chức năng khác, đồng thời thảo luận về ứng dụng của chúng trong liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên chu trình miễn dịch ung thư.

lợi ích cistanche cho nam giới - tăng cường hệ thống miễn dịch

3.2.1. Vật liệu nano quang nhiệt

Các tác nhân quang nhiệt (PTA) biến đổi năng lượng ánh sáng thành năng lượng nhiệt. Vật liệu nano PTA thường được chia thành các tác nhân vô cơ dựa trên kim loại, các tác nhân vô cơ dựa trên carbon, các tác nhân dựa trên photphorene, các tác nhân polyme và các PTA152e154 mới khác. PTA vô cơ dựa trên kim loại bao gồm các vật liệu kim loại quý thông thường (bao gồm Au, Ag, Pd và Pt) và vật liệu bán dẫn (chứa CuS, MoS2 và WS2). PTA vô cơ gốc kim loại dễ dàng được tổng hợp với kích thước và hình dạng có thể điều chỉnh được nhưng có nhược điểm như tốc độ trao đổi chất chậm và độc tính lâu dài không rõ ràng. PTA vô cơ dựa trên carbon chủ yếu bao gồm graphene, ống nano carbon và fullerene. Trong khi các PTA vô cơ gốc carbon có hiệu suất chuyển đổi quang nhiệt cao và độ ổn định cao, chúng có khả năng gây viêm phổi và khó sản xuất trên quy mô lớn. PTA dựa trên photphorene, vật liệu nano mới được phát triển, chứa photphorene đen hai chiều và các chấm lượng tử phốt pho đen. PTA dựa trên photphorene có hiệu suất chuyển đổi quang nhiệt cao và đặc tính phân hủy sinh học tuyệt vời. Tuy nhiên, các vấn đề về tính ổn định, sản xuất quy mô lớn và khả năng lưu trữ vẫn cần được giải quyết. Hơn nữa, độc tính cấp tính và tác dụng miễn dịch liên quan đến PTA dựa trên photphorene vẫn chưa rõ ràng. Các PTA polyme, bao gồm polypyrrole (PPy) và polydopamine (PDA), có thể dễ dàng tổng hợp với trọng lượng phân tử có thể điều chỉnh được. Đối với các PTA mới khác, một số vật liệu hai chiều đã được tạo ra với hiệu suất chuyển đổi quang nhiệt cao, chẳng hạn như C3N4 và MXenes với công thức chung Mnþ1Xn. Trong Mnþ1Xn, M biểu thị kim loại chuyển tiếp (Ti, V, Ta, Nb, Mo và Zr) và X đại diện cho C hoặc N. Các PTA phù hợp với PTT trong liệu pháp miễn dịch ung thư phải đáp ứng các yêu cầu sau: (1) chuyển đổi quang nhiệt tương đối cao hiệu quả để tránh tổn thương tia laser đối với mô bình thường; (2) khả năng tương thích sinh học và phân hủy sinh học tuyệt vời để tránh độc tính toàn thân; và (3) sự hấp thụ ánh sáng ở vùng NIR, tối ưu trong cửa sổ NIR (NIR-II) thứ hai (1000e1350 nm). Cho đến nay, liệu pháp quang nhiệt hoạt động theo hai mô hình: PTT nhiệt độ cao và PTT nhiệt độ thấp. Đối với PTT nhiệt độ cao, các mô ung thư được cắt bỏ ở nhiệt độ trên 50 C155. Nhiệt độ cao và sự truyền nhiệt có thể làm tổn thương các mô bình thường lân cận156. Thông thường, tế bào động vật có vú phản ứng với sốc nhiệt bằng cách biểu hiện quá mức các protein sốc nhiệt (HSP), chẳng hạn như HSP70 và HSP90. Do đó, nghiên cứu đã tập trung vào việc làm nhạy cảm các tế bào ung thư đối với PTT ở nhiệt độ thấp bằng cách ức chế sự biểu hiện và hoạt động của HSPs157. Các nghiên cứu gần đây đã xác nhận rằng PTT có thể tạo ra ICD trong tế bào ung thư144. Nhiệt độ cao hơn do chiếu xạ gây ra khiến tế bào chết hiệu quả hơn. Tuy nhiên, dấu ấn sinh học ICD không tăng khi nhiệt độ tăng. Các dấu hiệu ICD, chẳng hạn như giải phóng ATP, giải phóng HMGB1 và ​​biểu hiện calreticulin, xuất hiện thường xuyên hơn ở 63,3e66,4 C so với nhiệt độ cao hơn (83,0e83,5 C) và thấp hơn (50,7e52,7 C). Hơn nữa, việc tiêm chủng tiếp theo với các khối u nguyên bào thần kinh được điều trị bằng PTT khác nhau đã xác nhận kết quả in vitro. Thử thách những con chuột được tiêm chủng bằng các tế bào u nguyên bào thần kinh trong khoảng nhiệt độ tối ưu đã giúp cải thiện khả năng sống sót lâu dài so với các nhóm có nhiệt độ cao hơn hoặc thấp hơn. Tuy nhiên, rất khó để tạo ra phản ứng miễn dịch chống ung thư mạnh chỉ phụ thuộc vào khả năng miễn dịch kháng nguyên do ICD gây ra bởi PTT. Do đó, vật liệu nano PTA thường được kết hợp với các chiến lược miễn dịch truyền thống khác để cải thiện kết quả của liệu pháp miễn dịch ung thư. Việc sử dụng ống nano cacbon làm PTA, kết hợp với việc sử dụng kháng thể kháng CTLA{56}} một cách có hệ thống đã ức chế hiệu quả bệnh ung thư ở xa và sự di căn của ung thư khi chiếu xạ159. Các hạt nano CuS rỗng được phủ chitosan và CpG-ODN được phát hiện có khả năng kích hoạt tế bào NK và DC trong các mô ung thư và dẫn lưu các hạch bạch huyết, dẫn đến ức chế ung thư khu trú và ung thư xa160. Gần đây, tế bào động vật có vú đã được sử dụng để tạo ra PTA tại chỗ, hạt nano Au (AuNP). Xử lý tế bào B16F10 bằng HAuCl4 tạo ra AuNP nội bào. Sau khi xuất bào, AuNP được bọc trong màng B16F10 chứa các kháng nguyên khối u đa dạng. Sau đó, các tế bào AuNP@B16F10 được ủ với các tế bào DC2.4 để trang trí thêm cho màng DC và tạo thành AuNP@DCB16F10. Việc sử dụng chuột mang AuNP@DCB16F10 đến B16F{74}}đã ức chế đáng kể sự phát triển ung thư và kích hoạt các tế bào DC và CD8þ T sau khi chiếu xạ161 (Hình 8). Mặc dù PTT qua trung gian vật liệu nano đã được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu cơ bản nhờ tính năng không xâm lấn nhưng vẫn chưa có ứng dụng lâm sàng thành công. Những trở ngại của PTT qua trung gian vật liệu nano trong chuyển đổi lâm sàng có thể được tóm tắt thành sáu loại. (1) Những hạn chế bắt nguồn từ đặc tính vật liệu của hầu hết các vật liệu nano, bao gồm độ ổn định và phân tán máu kém, khả năng tuần hoàn kéo dài hạn chế, gan bị phong phú và bị viêm, cũng như quy trình dược động học không rõ ràng. (2) Những hạn chế của PTA dựa trên vật liệu nano, bao gồm hiệu suất quang nhiệt thấp và độ ổn định ảnh kém, đặc biệt đối với các PTA dựa trên vàng. (3) Các trở ngại bắt nguồn từ quá trình chiếu xạ của ánh sáng, bao gồm độc tính của ánh sáng và khả năng xuyên qua mô bề mặt. (4) Nhiệt độ nào có lợi cho quá trình ICD? Có nguyên tắc chung nào cho tất cả các PTA dựa trên vật liệu nano không (5) Hạn chế về kiến ​​thức về quá trình ICD được tạo ra bởi PTT được hỗ trợ bằng vật liệu nano, ví dụ, liệu tất cả PTT được hỗ trợ bằng vật liệu nano có gây ra ICD của tế bào ung thư hay không và cách đánh giá và dự đoán khả năng của các PTA dựa trên vật liệu nano để tạo ra quá trình ICD. (6) Cường độ của quá trình ICD gây ra bởi PTT được hỗ trợ bằng vật liệu nano là không đủ để khởi động lại chu kỳ miễn dịch ung thư và sự kết hợp giữa PTT được hỗ trợ bằng vật liệu nano với liệu pháp miễn dịch ung thư khác là cần thiết, làm tăng tính phức tạp của hệ thống điều trị.

Hình 7 Liệu pháp quang nhiệt với các hạt nano bổ trợ miễn dịch tạo ra khả năng miễn dịch chống ung thư. (A) Sơ đồ hạt nano bổ trợ miễn dịch được chế tạo bằng PLGA được nạp ICG và R837 và tác dụng của nó đối với hệ thống miễn dịch. (B) thể tích khối u của khối u ở xa 4T1 và CT26 sau khi điều trị khối u nguyên phát được chỉ định. ( C ) Số lượng tế bào T CD4þ và CD8þ của các khối u ở xa sau khi điều trị khối u nguyên phát được chỉ định. In lại với sự cho phép từ ref. 145. Bản quyền ª 2016 Nhóm Xuất bản Tự nhiên.

3.2.2. Vật liệu nano quang động

Trong PDT, chất cảm quang (PS) có thể hấp thụ các photon và biến chúng từ trạng thái cơ bản sang trạng thái kích thích. Ở trạng thái kích thích, PS thường không ổn định và dễ dàng chuyển các thiết bị điện tử năng lượng cao sang các chất nền khác. Trong phản ứng loại I, PS ở trạng thái kích thích, phản ứng với màng tế bào hoặc các phân tử sinh học khác để tạo thành các gốc tự do, sau đó phản ứng với O2 để tạo ra các sản phẩm chứa oxy. Trong các phản ứng loại II, PS ở trạng thái kích thích phản ứng trực tiếp với O2 để tạo thành oxy nhóm đơn, đó là ROS162 có hoạt tính cao (Hình 9). Do đó, đầu ra PDT có liên quan chặt chẽ đến nồng độ O2. Trong môi trường khối u thiếu oxy, rất khó để chứng minh hiệu quả cao với PDT. Mặc dù PDT xuất hiện vào những năm 197{21}} và được sử dụng thành công để điều trị ung thư bề mặt, nhưng hoạt động miễn dịch qua trung gian PDT đã được xác nhận vào cuối thế kỷ thứ 2 và các liệu pháp vẫn đang được phát triển163e165. Trong các nghiên cứu gần đây hơn, PDT đã được chứng minh là một phương pháp hiệu quả để tạo ra ICD trong tế bào ung thư166,167. Đáng chú ý, có vẻ như ROS cần thiết cho ICD vì khả năng miễn dịch của quá trình này phần lớn bị ức chế khi có chất chống oxy hóa. PS của PDT bao gồm thuốc nhuộm hữu cơ và vật liệu nano. Thuốc nhuộm hữu cơ có một số nhược điểm nội tại, bao gồm tính kỵ nước, độ sâu thâm nhập thấp và độ đặc hiệu thấp đối với tế bào ung thư. Việc sử dụng vật liệu nano làm chất mang cho PS hữu cơ có thể khắc phục được một số nhược điểm của chúng và các nội dung liên quan đã được giới thiệu ở Mục 3.1.3. Trong tài liệu này, chúng tôi sẽ giới thiệu các vật liệu nano có khả năng nội tại để tạo ra các quá trình quang động và ứng dụng của chúng trong liệu pháp miễn dịch ung thư. Các vật liệu nano PDT phổ biến bao gồm vật liệu nano kim loại quý, vật liệu nano gốc carbon, photphorene đen và khung kim loại hữu cơ (MOF) có kích thước nano168. Tóm lại, vật liệu nano kim loại quý được thể hiện bằng các hạt nano vàng và bạc. Ví dụ, các thanh nano vàng đã được báo cáo là tạo ra oxy nhóm đơn dưới ánh sáng NIR ở bước sóng 915 nm, phá hủy các khối u ác tính B16F0 trong mô hình chuột. Ngoài ra, các thanh nano vàng này gây ra sự gia tăng nhiệt độ xung quanh các mô ung thư sau khi chiếu xạ bằng ánh sáng NIR ở bước sóng 780 nm169. Việc chuyển đổi ánh sáng kích thích có thể biến đổi mô hình trị liệu giữa PTT và PDT. Vật liệu nano PS gốc carbon chứa các ống nano carbon, fullerene và các chấm lượng tử graphene. PS gốc carbon tự nhiên tạo ra oxy nhóm đơn có giới hạn dưới bức xạ NIR. Tuy nhiên, pha tạp và biến đổi bề mặt có thể mang lại cho PS gốc carbon hiệu suất chuyển đổi lượng tử tuyệt vời dưới bức xạ NIR170e172. Phosphorene đen với khoảng dải có thể điều chỉnh, khả năng tương thích sinh học tuyệt vời và khả năng phân hủy sinh học lần đầu tiên được áp dụng dưới dạng PS vào năm 2015. Phosphorene đen đã chứng minh hiệu suất lượng tử khoảng 0,91 của oxy nhóm đơn khi chiếu xạ 660nm và gây chết tế bào đáng kể và ức chế khối u173. Các MOF được kết hợp với các PS hữu cơ làm phối tử và các ion kim loại (các ion Hf, Fe, Zn và Zr) làm trung tâm kim loại, đã được chứng minh là hoạt động như một vật liệu nano PS174,175. Ví dụ, một dẫn xuất porphyrin mới, 5,15- di (p-benzoato) porphyrin (H2DBP) đã phản ứng với HfCl4 thông qua phản ứng hòa tan nhiệt để tạo ra cấu trúc DBP-UiO MOF. DBP-UiO-O MOF cho thấy hiệu quả PDT được nâng cao và loại bỏ ung thư ở khoảng một nửa số chuột sau một lần sử dụng và sau khi tiếp xúc với bức xạ 640 nm176. Nghiên cứu sau đó đã phát triển MOF dựa trên clo bằng cách thay thế H2DBP bằng 5,15-di (p-benzoate)-chlorin (H2DBC) để thu được DBCUiO, có khả năng kích thích dịch chuyển đỏ và hệ số tuyệt chủng lớn hơn 11-gấp lần so với MOF DBP-UiO177. So với PTA, chủng loại và tiềm năng ứng dụng của vật liệu nano PS hiện tại còn hạn chế. Hầu hết các vật liệu nano PS đều bị kích thích dưới ánh sáng khả kiến ​​hoặc vùng NIR-I, điều này hạn chế độ sâu thâm nhập vào mô. Vật liệu nano PDT kích thích hai photon cung cấp giải pháp cho chiếu xạ NIR-II178. Kích thích một photon thông thường của PS sẽ hấp thụ một photon để kích hoạt PS. Tuy nhiên, PS kích thích hai photon có khả năng hấp thụ đồng thời hai photon năng lượng thấp để đạt được năng lượng vùng cấm của PS bằng tổng năng lượng của hai photon. Kích thích hai photon cho phép thâm nhập mô sâu hơn và giảm hiện tượng tẩy trắng PS. Ví dụ, CdSe QD được sử dụng làm vật liệu nano kích thích hai photon có thể bị kích thích dưới tia laser 1100 nm và phát ra các photon có bước sóng 635 nm. Silicon phthalocyanine 4 (Pc 4) kết hợp trên CdSe QD có thể hấp thụ các photon 635 nm và hoạt động như một PS thông qua quá trình truyền năng lượng cộng hưởng huỳnh quang FL (FRET) giữa QD và Pc 4179. Mặc dù vật liệu nano PS hiện tại có thể ức chế mạnh các bệnh ung thư cục bộ , việc ngăn ngừa ung thư ở xa và di căn phụ thuộc vào sự kết hợp với các liệu pháp miễn dịch ung thư khác. Ví dụ: MOF Fe-TBP được tạo ra từ [Fe3O(OAc)6(H2O)3] OAc và phối tử 5,10,15,20-tetra (p-benzoate) porphyrin (TBP). Fe3þ có thể tương tác với H2O2, chất có nhiều trong các mô ung thư, để tạo ra O2 và làm giảm tình trạng thiếu oxy trong các mô ung thư, từ đó cải thiện hiệu quả của PDT. Fe-TBP kết hợp với aPD{87}} đã ức chế cả ung thư nguyên phát tại chỗ và ung thư xa thông qua tác dụng hấp thụ180. Gần đây, các hạt nano chấm poly (g-glutamic acid) @glucose oxyase @carbon đã được chế tạo và kết hợp với aPD-1. Vật liệu nano này tạo ra O2 từ H2O2 dưới sự xúc tác Mn2þ và PDT dựa trên chấm carbon qua trung gian, điều này tiếp tục tạo ra phản ứng miễn dịch chống ung thư chống lại các khối u ở xa đã được điều trị và không được điều trị181. So với các PS hữu cơ thông thường, PDT qua trung gian vật liệu nano chức năng tương đối hiếm. Sự phát triển của vật liệu nano PDT được tạo ra từ NIR-II với khả năng tương thích sinh học và phân hủy sinh học tuyệt vời có thể mang lại cơ hội mới cho PDT. Ngoại trừ những hạn chế chung của vật liệu nano, PDT được hỗ trợ bằng vật liệu nano gặp phải những trở ngại riêng. Đầu tiên, nó có độc tính với ánh sáng và độ sâu thâm nhập mô kém, đây là những vấn đề thường gặp trong liệu pháp chiếu xạ bằng ánh sáng. Thứ hai, sự hấp thu nội bào tốt hơn của vật liệu nano PDT là cần thiết, vì ROS được tạo ra trong PDT đang hoạt động và chỉ có hiệu quả trong phạm vi nanomet. Thứ ba, cần đạt được sự cân bằng giữa quá trình PTT và PDT do vật liệu nano gây ra, vì nhiều vật liệu nano có khả năng chuyển đổi đồng thời các photon thành nhiệt và các gốc tự do năng lượng cao. Thứ tư, O2 cần thiết cho PDT và tình trạng thiếu oxy trong mô ung thư cản trở hiệu quả của PDT. Tuy nhiên, việc cung cấp O2 bằng PS dựa trên vật liệu nano làm phức tạp hệ thống thuốc và không bền vững.

3.2.3. Vật liệu nano xạ trị

Xạ trị là một phương pháp điều trị ung thư trưởng thành. Một số vật liệu nano được cho là có tác dụng nâng cao hiệu quả của xạ trị. Kết hợp với khả năng nhắm mục tiêu ung thư, liệu pháp xạ trị dựa trên vật liệu nano có thể làm giảm tổn thương đối với các mô bình thường xung quanh182. Vật liệu nano được tăng cường bằng xạ trị thường bao gồm các nguyên tố có hàm lượng Z cao. Chất nhạy cảm bức xạ phổ biến nhất là các hạt nano gốc vàng184. Các chất nhạy cảm phóng xạ được nghiên cứu khác bao gồm NP dựa trên lanthanide185.186, hạt nano Bi2Se3187 và vật liệu nano MOF dựa trên Hf188.189. Các hạt nano nhạy cảm với bức xạ này đã được chứng minh là cải thiện hiệu quả của xạ trị bằng cách tăng cường hiệu ứng quang điện và Compton, làm tăng thêm sự phát xạ của các electron thứ cấp và sản xuất ROS. Trong quá trình xạ trị, các gốc DNA cần phản ứng với O2 để gây ra sự đứt gãy chuỗi kép DNA. Do đó, môi trường thiếu oxy của các mô ung thư làm suy yếu tác dụng chống ung thư của xạ trị. Để tránh môi trường vi mô thiếu oxy, chất nhạy cảm phóng xạ thường đi kèm với các phân tử cung cấp O2, chẳng hạn như hạt nano MnO2 hoặc per-flfluorocarbons. Ví dụ: Au@MnO{22}}PEG lõi-vỏ được chế tạo để kết hợp các nguyên tử Z có độ nhạy phóng xạ cao và máy tạo O2. Lõi Au, một chất nhạy cảm phóng xạ nổi tiếng, có thể tăng cường sản xuất các gốc DNA. MnO2 có khả năng phân hủy H2O2 thành O2 để khắc phục tình trạng kháng xạ trị qua trung gian thiếu oxy190. Ngoài ra, các hạt nano Bi2Se3 rỗng được phủ perfluorocarbon đã được chứng minh là giúp nâng cao hiệu quả của xạ trị thông qua ba cơ chế: perfluorocarbon, với vai trò là chất mang O2, làm giảm tình trạng thiếu oxy trong các khối u rắn; Các hạt nano Bi2Se3, như chất phóng xạ có nguyên tử Z cao Bi, đã tăng cường hiệu quả hiệu ứng quang điện của RT; Bi2Se3 hấp thụ ánh sáng NIR và tạo ra hiệu ứng quang nhiệt để tăng lượng máu giữa các khối u, do đó tăng cường nồng độ O2 trong các mô khối u191. Hiệu ứng abscopal, được đề xuất lần đầu tiên vào năm 1953, gợi ý về sự tiến hóa của hệ thống miễn dịch khi xạ trị192. Các nghiên cứu sau đó cho thấy xạ trị có thể điều chỉnh tăng cường sự biểu hiện của các phân tử MHC I và TAA, từ đó tạo ra sự trình diện kháng nguyên của các DC và kích hoạt cũng như vận chuyển các tế bào T CD8þ193. Các nghiên cứu sâu hơn đã chứng minh rằng xạ trị giúp tăng cường đáp ứng miễn dịch thông qua ICD194. Kết hợp xạ trị với các chiến lược trị liệu miễn dịch khác giúp tăng cường đáp ứng miễn dịch và tạo ra hiệu quả chống ung thư tổng hợp. Ví dụ, các nMOF dựa trên Hf có tác dụng nhạy cảm phóng xạ gây ra phơi nhiễm CRT mạnh và kích hoạt các tế bào tác động miễn dịch (bao gồm các tế bào DC, CD4þ T, CD8þ T và NK), điều này càng ức chế sự phát triển của các khối u nguyên phát và xa. Hơn nữa, việc kết hợp các nMOF dựa trên Hf với aPD-L1 đã cải thiện rõ ràng phản ứng miễn dịch và gần như loại bỏ các khối u nguyên phát và khối u bụng188. Xạ trị đạt được sự thâm nhập mô sâu hơn so với chiếu xạ ảnh. Sự kích thích miễn dịch qua trung gian xạ trị được ghi nhận tương đối rõ ràng so với chiếu xạ ảnh. Tuy nhiên, môi trường vi mô thiếu oxy của khối u là trở ngại cho việc xạ trị để sản xuất đủ ROS. Hơn nữa, các cơ chế kháng xạ trị trong tế bào ung thư, như các enzym sửa chữa DNA điều chỉnh tăng cường, làm giảm kết quả chống ung thư của xạ trị. Bên cạnh đó, cần đánh giá cẩn thận tác dụng chống ung thư do phản ứng miễn dịch tăng cường mang lại và giá thành của vật liệu nano. Hơn nữa, không thể bỏ qua những hạn chế chung của vật liệu nano trong xạ trị.

Hình 8 Các hạt nano vàng được tạo ra tại chỗ trong B16F10 và DC để kết hợp giữa PPT và liệu pháp miễn dịch. (A) Sơ đồ cấu trúc và chức năng miễn dịch của AUNP@DCB16F10. (B) Ảnh TEM của AUNP@DCB16F10. (C) sự thay đổi nhiệt độ (DT) của AuNP, AuNP@DCL929 và AuNP@DCB16F10. (D) hình ảnh hiển thị các tế bào sống/chết sau khi xử lý bằng AuNP@DCB16F10 hoặc/và laser. (E) khối lượng khối u nguyên phát sau khi điều trị được chỉ định. (F) trọng lượng khối u ở xa sau khi điều trị được chỉ định. (G) Sự trưởng thành của DC sau khi điều trị được chỉ định. (H) Số lượng tế bào CD4þ T sau khi điều trị được chỉ định. In lại với sự cho phép của Ref. 161. Bản quyền ª 2019 Tập đoàn xuất bản ACS.

Hình 9 Sự tạo ra ROS trong các liệu pháp quang động.

3.2.4. Vật liệu nano chức năng khác

Ngoài việc cải thiện hiệu quả của PTT, PDT và xạ trị, vật liệu nano còn có các chức năng khác, bao gồm hiệu ứng hóa động học, gây ra bệnh ferroptosis và hiệu ứng tăng thân nhiệt từ tính (MHT). Hiệu ứng hóa động học chủ yếu bắt nguồn từ phản ứng Fenton, phản ứng này chủ yếu mô tả phản ứng của Fe2þ với H2O2 tạo ra các gốc Fe3þ và hydroxyl ($OH) có khả năng oxy hóa cao. Nồng độ $OH cao có thể gây chết tế bào ung thư. Ngoại trừ các ion sắt, các cation khác, chẳng hạn như Cu2þ, Mn2þ, V2þ và Cr4þ, đều có khả năng xúc tác cho các phản ứng giống Fenton195. So với các hạt nano Fe3O4 ổn định chỉ sử dụng Fe2þ bề mặt để xúc tác cho phản ứng Fenton, các hạt nano Fe vô định hình (AFeNP), sẽ được ion hóa hiệu quả hơn trong môi trường vi mô khối u có tính axit và giải phóng Fe2þ hoạt động, tăng cường khả năng ức chế sự phát triển ung thư196. Mặc dù H2O2 hiện diện ở mức độ cao hơn nhiều trong tế bào ung thư so với tế bào bình thường, H2O2 nội sinh dường như không đủ để điều hòa tác động hóa động gây chết người trên tế bào ung thư trong ống nghiệm. Đối với nhiều liệu pháp CDT, việc cung cấp thêm H2O2 là cần thiết để gây chết tế bào ung thư và thoái triển khối u197. Vì vậy, CDT thường được kết hợp với các phương pháp điều trị ung thư khác. Ví dụ: nhóm của chúng tôi đã phát triển sơ đồ dị thể Z với lõi FeS2 và vỏ Fe2O3. Các tấm nano pyrit oxy hóa nhiệt 2D mới (TOPY NS) có thể tiêu diệt tế bào ung thư thông qua việc tiêu thụ glutathione, phản ứng Fenton, PDT qua trung gian dị thể và PTT. Hơn nữa, TOPY NS gần như đã loại bỏ các khối u xenograft HepG2 dưới bức xạ ở bước sóng 650 và 808nm. Vì CDT tạo ra ROS giống như PDT, nó cũng có thể tạo ra ICD trong tế bào ung thư. Tuy nhiên, sự tương tác giữa CDT và hệ thống miễn dịch cần được nghiên cứu thêm. Ferroptosis là một dạng chết tế bào được lập trình mới. Dưới tác dụng của sắt hóa trị hai hoặc ester oxyase, nó xúc tác sự biểu hiện cao của axit béo không bão hòa trên màng tế bào để gây ra quá trình peroxid hóa lipid, từ đó gây chết tế bào. Việc sản xuất ROS trong bệnh ferroptosis và bản chất không gây apoptotic của bệnh ferroptosis cho thấy khả năng điều chỉnh hệ thống miễn dịch của nó. Ferroptocide, một sản phẩm tự nhiên mới được xác định, đã được chứng minh là gây ra bệnh ferroptosis thông qua liên hợp cộng hóa trị trên thioredoxin, một thành phần quan trọng của hệ thống chống oxy hóa. Bệnh ferroptosis gây ra sự chậm phát triển khối u 40% ở chuột 4T{33}}mang BALB/c nhưng có sự ức chế hiếm gặp ở chuột trụi lông mang 4T1-, điều này cho thấy sự tham gia của các tế bào T và B trong bệnh ferroptosis dựa trên sự ức chế khối u in vivo198 . Các vật liệu nano tạo ra các hiệu ứng hóa động học có thể bắt đầu quá trình ferroptosis vì phản ứng Fenton có thể bắt đầu quá trình peroxid hóa liposome199. Tuy nhiên, một số vật liệu nano không chứa sắt hóa trị hai có khả năng gây ra bệnh sắt từ. Các hạt nano silica siêu nhỏ PEGylat hóa (khoảng 6 nm) đã được chứng minh là có khả năng gây ra bệnh sắt trong các tế bào ung thư bị thiếu chất dinh dưỡng. Sự chết tế bào do các hạt nano silica gây ra đã bị ức chế bằng cách xử lý các chất thải lipid ROS (liproxstatin-1) hoặc bổ sung glutathione thông qua việc bổ sung glutathione hoặc N-acetylcystein (NAC). Hơn nữa, việc tiêm tĩnh mạch các hạt silica (12nmol mỗi liều) đã ức chế đáng kể sự phát triển của khối u xenograft 786-O và HT-1080 ở chuột trụi lông. Và liều lipproxstatin{45}} trong màng bụng làm giảm đáng kể khả năng ức chế khối u do hạt gây ra200. Gần đây, các bong bóng nano silicat mangan giàu arginine (AMSN) đã được chứng minh là gây ra bệnh ferroptosis bằng cách làm suy giảm glutathione (GSH) hiệu quả cao, do đó gây ra sự bất hoạt của peroxidase phụ thuộc glutathione 4 (GPX4). Mangan trong AMSN làm trung gian cho sự suy giảm GSH và việc điều chỉnh arginine mang lại khả năng nhắm mục tiêu vào khối u. AMSN gây ra sự ức chế khối u bằng cơ chế ferroptosis in vitro và in vivo201. Gần đây, một túi vỏ-lõi lai (HCSV) đã được chế tạo bằng cách sử dụng axit ascorbic (AA) làm lõi và PLGA làm lớp vỏ được trang trí bằng các ống nano oxit sắt (IONC). HCSV gây ra sự tiếp xúc của calreticulin thông qua phản ứng Fenton và sự chết tế bào giống như bệnh ferroptosis sau khi điều trị bằng từ trường. Hơn nữa, việc tiêm HCSV vào trong khối u đã thúc đẩy sự tăng sinh đáng kể của tế bào lách, kích hoạt DC ở LN bẹn và kích hoạt tế bào T ở khối u và LN202. MHT chủ yếu phụ thuộc vào vật liệu siêu thuận từ, có thể đạt được mục tiêu từ tính và biến đổi năng lượng điện từ thành năng lượng nhiệt dưới từ trường xen kẽ. So với PDT và PTT, MHT có khả năng thâm nhập sâu hơn và có độc tính thấp hơn đối với các mô xung quanh203. Hạt nano Fe3O4 là vật liệu nano siêu thuận từ được ứng dụng rộng rãi nhất, có thể làm nóng các khối u trên 43 C và kích hoạt sự kích hoạt và tăng sinh của tế bào T CD4þ và CD8þ. Việc ức chế các khối u xa và thứ phát bằng hạt nano Fe3O4 cho thấy có sự tham gia của hệ thống miễn dịch. Việc sử dụng các hạt nano Fe (FeNP) làm tác nhân MHT, quản lý cục bộ PLGA-R837 và quản lý hệ thống phong tỏa điểm kiểm tra aCTLA-4 đã được phát hiện là có hiệu quả ngăn ngừa di căn ung thư205. Tóm lại, các vật liệu nano chức năng gây ra các hiệu ứng tăng thân nhiệt quang nhiệt, quang động, nhạy cảm phóng xạ, hóa động lực, sắt từ và từ tính, cho thấy tiềm năng lớn trong việc tạo ra quá trình ICD của các tế bào ung thư trong đó các tế bào ung thư sắp chết có thể giải phóng các kháng nguyên khối u và đưa ra các tín hiệu kích thích miễn dịch để kích hoạt các APC. . Các chất cảm ứng nano ICD tiềm năng được tóm tắt trong Bảng 4. Đối với nhiều vật liệu nano chức năng, liệu chúng có tạo ra ICD của tế bào ung thư hay không và liệu sức mạnh của ICD có đủ để khởi động lại chu kỳ miễn dịch ung thư hay không vẫn còn đang được nghiên cứu. Ngoài ra, một số ít báo cáo về vật liệu nano chức năng tạo ra ICD rất khó giải thích và tất cả các vật liệu nano chức năng cùng loại đều có thể tạo ra ICD. Tuy nhiên, việc thiếu mô tả và nghiên cứu tiêu chuẩn hóa về quy trình ICD qua trung gian vật liệu nano đã cản trở việc tối ưu hóa hợp lý các chất cảm ứng nano ICD.

Bảng 4 Các chất gây cảm ứng nano ICD tiềm năng

3.3. Chất bổ trợ điều hòa miễn dịch

Chất bổ trợ là thành phần thiết yếu của vắc xin hiện đại, giúp tăng cường và/hoặc định hình phản ứng miễn dịch chống lại mầm bệnh hoặc khối u ác tính. Trong lĩnh vực vắc-xin ung thư, điều quan trọng là kích hoạt khả năng miễn dịch tế bào mạnh mẽ chống lại các kháng nguyên khối u. Vật liệu nano với nhiều kích thước, hình dạng và biến đổi bề mặt khác nhau có thể hoạt động như chất bổ trợ thông qua các cơ chế sau206: phân phối và giải phóng kháng nguyên nhất quán, nhắm mục tiêu vào APC theo cách thụ động hoặc chủ động, phân phối kháng nguyên qua tế bào để tăng cường sự trình diện chéo của APC và điều chỉnh phản ứng miễn dịch. Việc sử dụng vật liệu nano làm nền tảng phân phối để vận chuyển kháng nguyên khối u đến các cơ quan miễn dịch và tế bào chất của DC được mô tả trong Phần 3.1.3. Trong tài liệu này, chúng ta sẽ thảo luận về tác dụng điều hòa miễn dịch của vật liệu nano và ứng dụng của chúng trong liệu pháp miễn dịch ung thư. Tác dụng điều hòa miễn dịch của vật liệu nano chủ yếu bao gồm kích hoạt hồng cầu, kích hoạt hệ thống bổ sung và huy động các tế bào miễn dịch207. Các chất bổ trợ phèn, được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng, đã được chứng minh là có tác dụng kích hoạt hồng cầu NLPR3. Khi gặp nguy hiểm, chẳng hạn như mầm bệnh, DAMP hoặc PAMP, NLPR3 và các protein liên quan khác sẽ tự tương tác để tạo thành các phức hợp có trọng lượng phân tử cao gây ra quá trình tự phân tách caspase{11}}. Điều này tiếp tục điều chỉnh việc tiết IL-b và IL{13}}. Ngoài phèn, nhiều vật liệu nano đã được chứng minh là có khả năng kích hoạt hồng cầu NLRP3, bao gồm các hạt nano cacbon đen209, SiO2 210,211 và hạt nano TiO2212. Các dòng siêu nhỏ được kích hoạt để đáp ứng với tín hiệu nguy hiểm do các hạt nano cung cấp, chẳng hạn như sự mất ổn định lysosomal và sản xuất ROS. Protein bổ sung tồn tại trong huyết thanh và dịch mô ở người và động vật có xương sống. Các chất bổ sung có thể được kích hoạt bởi phức hợp kháng nguyên-kháng thể hoặc vi sinh vật, dẫn đến sự ly giải hoặc thực bào của vi sinh vật gây bệnh. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng opsonin, một loại bổ sung, có thể hấp phụ vào các hạt nano để làm trung gian cho sự nhận biết và nội bào của các hạt bởi các tế bào thực bào. Sau khi được thực bào tiêu hóa, vật liệu nano có thể tạo ra các thực bào tổng hợp và tiết ra các cytokine và chemokine tiền viêm để thu hút các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như đại thực bào, DC và tế bào T. Ví dụ, vào năm 2010, Yang và cộng sự213 đã báo cáo một hạt nano [Gd@C82(OH)22]n, tạo ra sự sản xuất cytokine (bao gồm IL{25}}p70), biểu hiện phân tử đồng kích thích và biểu hiện phân tử MHC ở các DC. Hơn nữa, những con chuột được tiêm OVA và [Gd@C82(OH)22]n thể hiện phản ứng miễn dịch Th1 mạnh mẽ. Vào năm 2017, Luo và cộng sự 214 đã chế tạo các hạt nano PC7A polyme mới, có độ nhạy cực cao và có đường kính 20-50nm để nhắm mục tiêu vào hạch bạch huyết. Sử dụng PC7A làm chất mang mà không có tác nhân kích thích miễn dịch khác để đưa kháng nguyên khối u đến các hạch bạch huyết có khả năng ức chế sự phát triển của khối u ác tính và ung thư ruột kết. Các hạt nano PC7A này đã được chứng minh là có khả năng điều chỉnh phản ứng miễn dịch, bao gồm cả việc thúc đẩy sự trưởng thành của DC thông qua con đường STING. Chức năng điều hòa miễn dịch của vật liệu nano thường bị bỏ qua khi ứng dụng vật liệu nano để phân phối thuốc. Gần đây, đã đạt được sự đồng thuận rằng rất nhiều vật liệu nano ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch. Ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch của vật liệu nano rất đa dạng. Mặc dù chúng tôi chủ yếu giới thiệu tác dụng kích thích miễn dịch của vật liệu nano, nhưng các vật liệu nano khác gây viêm hoặc ức chế miễn dịch cũng đã được báo cáo. Cần tích lũy một lượng lớn đánh giá miễn dịch của vật liệu nano. Mối quan hệ giữa cấu trúc của vật liệu nano và chức năng điều hòa miễn dịch vẫn chưa được khám phá.

Hình 10 NIR kích hoạt liệu pháp kết hợp PDT với phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch. (A) Sơ đồ thể hiện chức năng chống ung thư của UCNP-Ce6-R837. (B) thể tích khối u của khối u CT26 nguyên phát và xa sau khi điều trị được chỉ định; mức độ tế bào CD8þ CTL (C), tế bào Treg (D) và tỷ lệ CD8þ CTL/Treg (E) trong các khối u ở xa và nồng độ cytokine IFN-g trong huyết thanh (F) từ chuột sau khi điều trị được chỉ định. In lại với sự cho phép từ ref. 215. Bản quyền ª 2017 Tập đoàn xuất bản ACS.

3.4. Liệu pháp miễn dịch ung thư kết hợp được kích hoạt bằng vật liệu nano

Các liệu pháp miễn dịch kết hợp hoạt động đồng thời trên các thành phần khác nhau được nêu chi tiết ở trên hoặc trên các bước khác nhau của chu trình miễn dịch ung thư, có khả năng kích hoạt khả năng miễn dịch tế bào đặc hiệu với kháng nguyên mạnh mẽ hơn. Vật liệu nano, đóng vai trò là chất mang, chất cảm ứng ICD và chất điều hòa miễn dịch, có khả năng tích hợp các chức năng chống ung thư khác nhau vào một nền tảng duy nhất và đạt được kết quả chống ung thư tương đối hiệu quả. Ban đầu, vật liệu nano được sử dụng để đồng phân phối các kháng nguyên khối u và các tác nhân kích thích miễn dịch để phát triển vắc-xin chống ung thư mạnh kết hợp với liệu pháp miễn dịch. Ví dụ, Xu và cộng sự127 vào năm 2013 đã chế tạo các hạt nano lipid-canxi-phosphate (LCP) được biến đổi bằng mannose để nhắm mục tiêu DC, được gắn cùng với peptide liên quan đến tyrosinase protein 2 (Trp 2) làm kháng nguyên khối u ác tính và CPG ODN như một chất bổ trợ. Gần đây hơn, vật liệu nano được trang bị cảm ứng ICD và tác nhân kích thích miễn dịch đã được sử dụng kết hợp với liệu pháp ICB. Ví dụ, vào năm 2017, Chen và cộng sự145 đã chuẩn bị một hệ thống nano bao gồm PLGA được nạp ICG và R837. ICG tạo ra hiệu ứng quang nhiệt mạnh, làm trung gian giải phóng các kháng nguyên khối u. R837, chất chủ vận TLR{14}} mạnh mẽ, DC có khả năng kích hoạt. Việc sử dụng PLGA để đồng phân phối ICG và R837 đã được chứng minh là tạo ra tác động mạnh nhất đến sự trưởng thành DC và sản xuất TNF-a dưới bức xạ 808nm. Sau khi điều trị kết hợp bằng aCTLA-4, PLGA-ICG-R837 bằng chiếu xạ laser gần như đã loại bỏ các khối u xenograft ở xa 4T1 và CT26, đồng thời ức chế một cách hiệu quả sự di căn và tái phát của khối u. Sự ức chế sự phát triển, di căn và tái phát của ung thư được tăng cường nhờ sự kích hoạt và tăng sinh của tế bào T CD4+ và CD8+ và giảm tế bào Treg. Sau đó, Xu và cộng sự 215 đã chế tạo một hệ thống nano đa chức năng kết hợp các hạt nano chuyển đổi ngược (UCNP), Ce6, R837 và aCTLA-4. Các UCNP đã được sửa đổi bằng polyme lưỡng tính để nạp Ce6 và R837. UCNP có thể hấp thụ ánh sáng ở bước sóng 980 nm và phát ra ánh sáng ở bước sóng 550 nm để kích hoạt Ce6 và tạo ra ROS. UCNP-Ce6-R837 đã được chứng minh là có khả năng tạo ra sự trưởng thành DC và bài tiết cytokine gây viêm dưới bức xạ 908 nm. Hơn nữa, UCNP-Ce6-R837 kết hợp với việc sử dụng aCTLA-4 một cách toàn thân đã ức chế mạnh mẽ sự phát triển của các khối u nguyên phát, ở xa và di căn (Hình 10).

Hình 11 Vắc-xin tại chỗ được tạo ra bằng RT + BNP kết hợp. In lại với sự cho phép của Ref. 217. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Hình 12 Sơ đồ điều trị ung thư kết hợp qua trung gian OSPS. In lại với sự cho phép của Ref. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Hình 13 Phản ứng miễn dịch chống ung thư do OSPS gây ra. (A) Ức chế khối u qua trung gian OSPS và di căn phổi. (B) Đường cong tăng trưởng của khối u nguyên phát ở chuột mang khối u 4T1. (C) Đường cong tăng trưởng của khối u ở xa ở chuột mang khối u 4T1. (D) nhuộm H&E di căn phổi ở chuột mang khối u 4T1. (E) Số lượng nốt di căn ở chuột mang khối u 4T1 (F) Tỷ lệ Kyn/Trp trong khối u nguyên phát ở chuột mang khối u 4T1. (G) Quần thể tế bào T CD3þCD8þ trong các khối u ở xa. (H) Tế bào T sản xuất IFN-g trong các khối u ở xa. (I) Tế bào Treg trong các khối u ở xa. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0,001, n Z 5. CSPN, hạt nano không có NLG919. In lại với sự cho phép từ ref. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

lợi ích bổ sung cistanche-tăng khả năng miễn dịch

Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche

【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

4.Kết luận

Sự tương tác của ung thư với hệ thống miễn dịch rất phức tạp. Sự hình thành khối u thường đòi hỏi sàng lọc miễn dịch lâu dài và môi trường vi mô có khả năng dung nạp miễn dịch. Do đó, hệ thống miễn dịch của một cá nhân có thể không đủ để loại bỏ các tế bào ung thư. Việc sử dụng các tác nhân bên ngoài để khởi động lại chu kỳ miễn dịch ung thư ở một hoặc nhiều bước là cơ sở của liệu pháp miễn dịch ung thư. Khôi phục chu trình miễn dịch ung thư bao gồm các bước chính sau: tạo ra các kháng nguyên khối u cho APC, tạo ra sự trưởng thành của APC, thúc đẩy sự biểu hiện chéo của APC và cải thiện môi trường vi mô ức chế miễn dịch. Nhắm mục tiêu đồng thời vào nhiều điểm chính là một phương tiện hiệu quả để khắc phục các cơ chế bù trừ và thúc đẩy khả năng miễn dịch chống ung thư mạnh mẽ. Vật liệu nano được sử dụng rộng rãi trong các lĩnh vực chẩn đoán và phân phối thuốc vì kích thước, hình dạng và tính chất bề mặt có thể kiểm soát được của chúng. Sự phát triển và nghiên cứu chuyên sâu về vật liệu nano cho thấy vật liệu nano không chỉ được sử dụng để vận chuyển thuốc mà còn có các đặc tính linh hoạt, như hiệu ứng quang nhiệt, hiệu ứng quang động, khả năng tăng cường xạ trị, hiệu ứng tăng thân nhiệt từ tính và tác dụng điều hòa miễn dịch. Những đặc tính này cho phép sử dụng vật liệu nano như một nền tảng toàn diện để tích hợp các loại thuốc hoặc chiến lược khác nhau tập trung vào các bước khác nhau của chu trình miễn dịch ung thư, thúc đẩy các kết quả chống ung thư bổ sung hoặc thậm chí hiệp đồng. Là một nền tảng phân phối thuốc tuyệt vời, vật liệu nano có khả năng tải và giải phóng đồng thời nhiều chất điều hòa miễn dịch một cách bền vững đến các mô ung thư hoặc hạch bạch huyết để kích hoạt mạnh mẽ các quá trình khác nhau của chu kỳ miễn dịch ung thư, như cung cấp kháng nguyên khối u, kích hoạt APC và ức chế của điểm kiểm soát miễn dịch hoặc tế bào miễn dịch điều hòa miễn dịch. Là vật liệu nano chức năng, vật liệu nano có thể kích hoạt quá trình ICD của tế bào ung thư, từ đó tạo ra sự hấp thu các kháng nguyên khối u miễn dịch bởi APC và kích hoạt APC. Đối với các chất điều hòa miễn dịch, vật liệu nano có thể hoạt động như chất bổ trợ và trực tiếp tạo ra sự kích hoạt các hồng cầu và sản xuất các cytokine kích thích để kích hoạt hệ thống miễn dịch và dễ dàng ức chế miễn dịch. Ba mặt của vật liệu nano khiến chúng trở thành ứng cử viên xuất sắc cho việc điều chỉnh thủ công chu trình miễn dịch ung thư. Hơn nữa, vật liệu nano có thể có nhiều vai trò cùng một lúc, ví dụ, vật liệu nano chức năng có thể cung cấp các chất điều hòa miễn dịch phân tử nhỏ.