Microglia võng mạc và não trong bệnh đa xơ cứng và thoái hóa thần kinh Phần 1

Trừu tượng:

Microglia là các tế bào miễn dịch thường trú của hệ thần kinh trung ương (CNS), bao gồm cả võng mạc. Giống như microglia não, microglia võng mạc chịu trách nhiệm giám sát võng mạc, phản ứng nhanh chóng với những thay đổi của môi trường bằng cách thay đổi hình thái và chức năng. Microglia được kích hoạt trong các phản ứng viêm trong các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh đa xơ cứng (MS).

Bộ não của chúng ta là một cơ quan phức tạp chứa nhiều loại tế bào thần kinh và mạch thần kinh. Sự kết nối giữa các cấu trúc này là chìa khóa cho cách thức hoạt động của bộ nhớ. Khi chúng ta học điều gì đó mới hoặc trải nghiệm điều gì đó mới, não sẽ lưu trữ thông tin tương ứng trong các khớp thần kinh giữa các tế bào thần kinh. Theo thời gian, sự kết nối giữa các khớp thần kinh dần dần được củng cố, đó chính là trí nhớ dài hạn.

Nếu hệ thần kinh trung ương mất cân bằng sẽ ảnh hưởng đến trí nhớ của chúng ta. Ví dụ phổ biến nhất là tình trạng mất trí nhớ ở người già. Tình trạng này thường xảy ra do các tế bào thần kinh bị chết đi và sự kết nối giữa các tế bào thần kinh bị suy yếu do lão hóa. Ngoài ra, một số bệnh về thần kinh cũng có thể cản trở hoạt động bình thường của não, từ đó ảnh hưởng đến trí nhớ của chúng ta. Nhưng những vấn đề này không thể khắc phục được và các phương pháp khoa học có thể được sử dụng để giúp cải thiện và bảo vệ trí nhớ.

Chúng ta có thể tăng cường sức khỏe hệ thần kinh trung ương và cải thiện trí nhớ bằng cách thay đổi lối sống. Ví dụ bao gồm hoạt động thể chất thường xuyên, ngủ đủ giấc, chế độ ăn uống lành mạnh và các bài tập trí não. Những biện pháp này không chỉ giúp duy trì sức khỏe thể chất mà còn tăng cường sức khỏe não bộ và giảm sự mất mát các chất dẫn truyền thần kinh, từ đó tăng cường trí nhớ.

Nhìn chung, có một mối liên hệ chặt chẽ giữa hệ thần kinh trung ương và trí nhớ. Chúng ta nên chú ý đến thói quen sinh hoạt của mình để giữ cho bộ não hoạt động khỏe mạnh nhất có thể và lấy điều này làm cơ sở để duy trì trí nhớ. Có thể thấy rằng chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ của mình. Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì bột thịt là một loại dược liệu cổ truyền của Trung Quốc với nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của thịt băm đến từ nhiều hoạt chất có trong nó, bao gồm axit cacboxylic, polysacarit, flavonoid, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ thông qua nhiều kênh khác nhau.

Bấm vào biết Trí nhớ ngắn hạn cách cải thiện

Khi được kích hoạt bởi các kích thích căng thẳng, microglia võng mạc sẽ thay đổi hình thái và hoạt động của chúng, gây ra những hậu quả có lợi hoặc có hại. Trong tổng quan này, chúng tôi mô tả các đặc điểm của microglia CNS, bao gồm cả các microglia ở võng mạc, tập trung vào hình thái, trạng thái kích hoạt và chức năng của chúng đối với sức khỏe, lão hóa, MS và các bệnh thoái hóa thần kinh khác như bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh tăng nhãn áp, và viêm võng mạc sắc tố, để làm nổi bật hoạt động của chúng trong tình trạng bệnh. Chúng tôi cũng thảo luận về những phát hiện trái ngược nhau trong tài liệu và các cách tiềm năng để giảm sự mâu thuẫn trong tương lai bằng cách sử dụng phương pháp tiêu chuẩn, ví dụ: thuật toán tự động, để có thể hiểu biết toàn diện hơn về lĩnh vực nghiên cứu thú vị này.

Từ khóa:

Võng mạc; microglia; thoái hóa thần kinh; bệnh đa xơ cứng; microglia võng mạc; hình thái microglia.

1. Giới thiệu

Microglia là các tế bào thần kinh đệm miễn dịch thường trú của hệ thần kinh trung ương (CNS). Chúng tự động chuyển sang các hình thái khác nhau, cũng có liên quan đến các trạng thái kích hoạt cụ thể có thể liên quan đến chức năng bảo vệ thần kinh và/hoặc gây độc thần kinh để đáp ứng với các kích thích, tổn thương hoặc xúc phạm [1–6]. Những thay đổi về hình thái và chức năng này là cần thiết để hỗ trợ hệ thần kinh trung ương khỏe mạnh bằng cách góp phần cân bằng nội môi [2,7,8]. Tuy nhiên, bằng chứng mới nổi đã bắt đầu cho thấy sự liên quan của microglia trong bệnh tật, theo đó rối loạn chức năng vi mô có thể do bệnh gây ra và/hoặc gây ra các bệnh lý liên quan đến bệnh gia tăng [2].

Tuy nhiên, mức độ liên quan và cơ chế chính xác về cách microglia có thể ảnh hưởng đến sức khỏe và bệnh tật vẫn chưa được biết và hiện đang được nghiên cứu. Mục đích của tổng quan này là tổng hợp thông tin về các đặc điểm của microglia CNS, bao gồm cả các microglia trong võng mạc, tập trung vào trạng thái kích hoạt, hình thái và chức năng của chúng cũng như sức khỏe và bệnh tật. Trong phần đầu tiên, chúng tôi đã biên soạn một mô tả sâu rộng về các đặc điểm chính của microglia trong hệ thần kinh trung ương nói chung và võng mạc.

Chúng tôi cũng giải thích một số thay đổi vi mô xảy ra trong suốt quá trình phát triển bình thường và quá trình lão hóa. Trong phần tiếp theo, chúng tôi thảo luận về sự hiểu biết hiện tại về bệnh đa xơ cứng (MS) như một bệnh tự miễn, các biểu hiện ở mắt phổ biến đáng ngạc nhiên của MS, microglia ở MS và cuối cùng là microglia trong các bệnh thoái hóa thần kinh khác. Cuối cùng, chúng tôi cung cấp cái nhìn sâu sắc về lý do tại sao có thể có những phát hiện trái ngược nhau về đặc điểm của hệ thần kinh trung ương và microglia võng mạc. Ở đây, chúng tôi đề xuất các phương pháp thử nghiệm khác nhau, chẳng hạn như sử dụng thuật toán tự động để tạo ra kết quả thuyết phục và nhất quán hơn.

2. Tiểu thần kinh đệm

Hệ thần kinh trung ương được tạo thành từ nhiều loại tế bào khác nhau, 5–10% trong số đó là microglia, tế bào miễn dịch thường trú [9]. Microglia ban đầu được cho là tồn tại dưới dạng các tế bào không hoạt động hoặc "nghỉ ngơi" liên tục khảo sát môi trường vi mô của chúng để tìm bất kỳ kích thích hoặc tổn thương nào có thể gây hại [5]. Ngược lại, những phát hiện gần đây hơn đã đưa ra lời giải thích cho các đặc tính động học của chúng. Microglia có thể chuyển sang các trạng thái hình thái khác nhau, được gọi là hình thái. Mỗi kiểu hình thái có mối tương quan với các trạng thái kích hoạt khác nhau, các trạng thái này cũng được liên kết với các chức năng duy nhất cần thiết để duy trì môi trường sinh lý “bình thường” [5].

Khi microglia được kích hoạt từ trạng thái nghỉ, chúng có thể phân biệt thành hai kiểu hình chính: M1 và M2 [6]. Mặc dù còn thiếu hiểu biết về các cơ chế cụ thể tạo ra sự khác biệt này, microglia M1 và M2 cũng có liên quan đến các cytokine, chemokine và các yếu tố dinh dưỡng riêng biệt [6]. Phản ứng tiền viêm có liên quan đến microglia M1 được kích hoạt "kinh điển", khuyến khích tình trạng viêm thần kinh như một phản ứng với sự xúc phạm hoặc tổn thương, tạo ra môi trường độc hại cho thần kinh và loại bỏ các mảnh vụn tế bào rối loạn chức năng [6]. Điều này có thể xảy ra do các yếu tố gây viêm như interleukin-1ß (IL-1ß), yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNFalpha) và enzyme tổng hợp oxit cảm ứng (iNOS) [6,10] .

Ngược lại, microglia M2 được kích hoạt "thay thế" nổi tiếng là chịu trách nhiệm về các phản ứng chống viêm khuyến khích các quá trình phục hồi và bảo vệ thần kinh [6,10]. Gần đây, ít nhất ba kiểu hình phụ nữa của loại M2 (M2a-c) đã được tìm thấy [11], theo đó, cụ thể hơn, loại M2a tiết ra các yếu tố chống viêm như IL-10 và insulin-chẳng hạn như là yếu tố tăng trưởng-1 (IGF-1), thúc đẩy loại bỏ các mảnh vụn tế bào và bảo vệ thần kinh [6,11,12].

M2b được cho là bị kích thích bởi các yếu tố gây viêm như IL-1ß và lipopolysaccharides (LPS), những yếu tố này cũng có thể làm tăng biểu hiện của IL-10 [11]. Những microglia M2b này đã được phát hiện có đặc tính thực bào trong não được mô hình hóa cho bệnh Alzheimer (AD) và biểu hiện mức độ cao của CD64 [11]. M2c "bị vô hiệu hóa" bởi IL-10 hoặc glucocorticoids, từ đó làm tăng biểu hiện của các yếu tố tăng trưởng như TGFß [11]. Bất chấp những khác biệt này, việc kích hoạt M1 và M2 vẫn cần thiết về mặt chức năng để đảm bảo loại bỏ các tế bào rối loạn chức năng hoặc các tập hợp mảnh vụn tế bào độc hại [6]. Microglia M1 thường tham gia vào quá trình thanh lọc các mảnh vụn của tế bào và phản ứng viêm này phải được kiểm soát bởi microglia M2 để tránh tình trạng viêm kéo dài không cần thiết [6].

Thông thường trong các quá trình bệnh lý, sự cân bằng điển hình của phân cực M1 và M2 thấy trong điều kiện bình thường có thể bị ảnh hưởng [6]. Điều này có thể dẫn đến việc thanh thải các tế bào khỏe mạnh do tình trạng viêm M1 quá mức và tác dụng làm giảm M20 của M1 có thể bị lấn át, gây ra tổn thương nặng hơn [6]. Điều này thường xảy ra ở các bệnh thoái hóa thần kinh và do đó, một số ứng cử viên trị liệu nhắm vào phân cực M1 và M2 đã được đề xuất [13]. Mặc dù vậy, cũng có bằng chứng mới nổi cho thấy rằng sự phân cực M1/M2 có thể đã lỗi thời. Nó lần đầu tiên được giới thiệu và sử dụng để hỗ trợ các phương pháp giải thích dữ liệu dễ dàng hơn [14].

Tuy nhiên, những tiến bộ công nghệ gần đây đã tiết lộ các đặc điểm hình thái và di truyền chồng chéo giữa các loại M1/M2, cho thấy cần phải đánh giá lại các loại microglia [14]. Gần đây hơn, microglia liên quan đến bệnh tật (DAM) cũng đã được công nhận là một loại microglia duy nhất được thấy trong bệnh [14]. DAM được đặc trưng bởi microglia biểu hiện mức độ thấp của gen giám sát và cân bằng nội môi cũng như mức độ cao của các dấu hiệu liên quan đến thoái hóa như kích hoạt các thụ thể biểu hiện trên tế bào myeloid 2 (TREM2) [14,15].

Liên quan đến hình thái học, có khoảng năm kiểu hình thái vi mô chính đã được công nhận, bao gồm các loại phân nhánh, siêu phân nhánh, kích hoạt, amip và hình que. Trong điều kiện không được mồi hoặc "không hoạt động", microglia xuất hiện "phân nhánh". Chúng được phân bổ đều giống như một "khảm", mỗi khối bao gồm một thân tế bào nhỏ và tròn được gắn vào một số quá trình mỏng và dài liên tục kéo dài và rút lại để tạo điều kiện thuận lợi cho các chức năng giám sát của chúng (Hình 1) [2,5,16] .

Hình ảnh não in vivo thử nghiệm đã chỉ ra rằng các quá trình động này tiếp cận gần với tế bào thần kinh, thần kinh đệm và mạch máu, cho thấy rằng microglia hợp tác tích cực với các phần khác của vỏ não để duy trì môi trường CNS bình thường về mặt sinh lý [17]. Đôi khi, microglia phân nhánh có thể nhận ra những thay đổi của môi trường vi mô và phản ứng bằng cách thay đổi thành microglia "siêu phân nhánh" thường được xác định bởi các quá trình phong phú hơn, dài hơn và dày hơn, gắn với các thân tế bào lớn hơn, dạng thùy và có hình dạng không đều (Hình 1) [16,18 ]. Hầu hết các loại microglia "không phân nhánh" được mồi trước, bao gồm cả các tế bào siêu phân nhánh, nằm rải rác trong hệ thần kinh trung ương theo sự phân bố không đều và "theo cụm" [2].

Microglia siêu phân nhánh cũng có thể chuyển sang dạng kích hoạt khi tiếp xúc với các kích thích độc hại đáng kể, chúng cũng có thân tế bào tương tự như tế bào siêu phân nhánh trong khi có ít quá trình dày hơn và ngắn hơn nhiều (Hình 1) [2,16,19] . Khi các kích thích độc hại kéo dài, microglia hoạt hóa có thể biến thành trạng thái "amip" với tế bào tròn hơn, lớn hơn và có hình dạng đều đặn hơn và có rất ít hoặc không có quá trình nào (Hình 1) [16,18]. Một hình thái được phát hiện lại gần đây là microglia "hình que" có đặc điểm là thân tế bào dài, hình xúc xích với một số quá trình có thể không phải lúc nào cũng vượt quá chiều dài của microglia phân nhánh (Hình 1) [20,21].

Mặc dù bằng chứng mới nổi cho thấy microglia hình que định vị gần tế bào thần kinh và tự sắp xếp dọc theo các sợi thần kinh, nhưng chức năng chính xác của chúng vẫn chưa được khám phá [20–23]. Loại cuối cùng là microglia amip, thường được gọi là loại thực bào di chuyển đến vị trí bị tổn thương và thực bào các tế bào thần kinh và mảnh vụn tế bào chết hoặc sắp chết (Hình 1) [5,24]. Bằng chứng mới xuất hiện gần đây đã đưa đến một lý thuyết cho rằng các dạng hình thái siêu phân nhánh, kích hoạt và hình que có thể là các dạng "chuyển tiếp" tồn tại giữa trạng thái phân nhánh và dạng amip [5,25].

2.1. Microglia võng mạc

Võng mạc là một phần thiết yếu của CNS. Do tính chất trong suốt của nó đối với ánh sáng, nên có thể sử dụng các phương thức hình ảnh có độ phân giải cao và ít xâm lấn hơn để hình dung võng mạc [26,27]. Nó chủ yếu được biết đến với vai trò chuyển đổi năng lượng ánh sáng thành tín hiệu điện [28]. Ở người, võng mạc phát triển từ tháng đầu tiên theo phôi thai cho đến cuối năm đầu tiên, bắt nguồn từ ngoại bì thần kinh [28,29]. Võng mạc bao gồm nhiều lớp riêng biệt với lớp trong cùng là lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL), sau đó là lớp tế bào hạch (GCL), lớp đám rối bên trong (IPL), lớp nhân bên trong (INL), lớp đám rối bên ngoài. (OPL), lớp nhân bên ngoài (ONL) và lớp cuối cùng là biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) (Hình 2) (29). Trong suốt các lớp này tồn tại một số loại tế bào, bao gồm tế bào amacrine, tế bào Muller, tế bào hình sao, tế bào ngang , tế bào cảm quang hình que và hình nón, và tế bào lưỡng cực, tất cả đều có thể được tìm thấy trong phần còn lại của CNS [29].

Khoảng 0.2% tổng số tế bào võng mạc được tạo thành từ microglia, trong đó 50% thường nằm trong IPL trong khi phần còn lại nằm trong OPL (Hình 2) [2]. Thông qua sự phát triển và cân bằng nội môi, microglia di chuyển linh hoạt qua các lớp khác nhau của võng mạc, mặc dù tránh được ONL [2]. Hơn nữa, nhiều bệnh võng mạc và mô hình tổn thương võng mạc đã chỉ ra rằng microglia có thể di chuyển đến vùng thoái hóa, được kích hoạt và sinh sôi nảy nở [30,31], như được mô tả chi tiết hơn sau. Mặc dù cả microglia võng mạc và não đều được phát triển từ túi noãn hoàng nguyên thủy, sự xuất hiện của từng hình thái có thể khác nhau tùy thuộc vào vùng của hệ thần kinh trung ương [10].

Ví dụ, microglia ở vùng thể vân, hồi hải mã và vỏ não vùng trán có thân tế bào lớn hơn với nhiều quá trình hơn so với các tế bào ở tiểu não [32]. Ngoài ra, có bằng chứng cho thấy các lớp riêng biệt của vỏ não chứa microglia có kích thước khác nhau [32]. Sự xuất hiện của hình thái cũng có thể khác nhau tùy thuộc vào phương pháp được sử dụng hoặc trục mổ xẻ. Ví dụ, microglia phân nhánh có thể xuất hiện phân nhánh theo chiều ngang, trong quan sát cắt ngang, xuất hiện dưới dạng một ô dài theo chiều ngang trong khi ở quan sát toàn bộ khung, xuất hiện giống như mô tả hình thái tiêu chuẩn đã đề cập trước đây của microglia phân nhánh [2,33 ].

Khi microglia được mồi và trở nên siêu phân nhánh, các quá trình của chúng sẽ mở rộng theo hướng xuyên tâm, chạm tới các lớp khác nhau, điều này có thể nhìn thấy rõ hơn khi mổ xẻ mặt cắt ngang so với quan sát toàn bộ [2,33]. Bất chấp những khác biệt này, người ta thấy rằng microglia võng mạc và não có chung biểu hiện của một số yếu tố phiên mã [2]. Nhiều nghiên cứu cũng có thể quan sát từng hình thái ở cả não và võng mạc [2,4,5,22,33,34]. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu mỗi kiểu hình ở cả hai vùng CNS có chia sẻ các đặc điểm giống nhau hay không [2].

2.2. Dấu hiệu phân tử và kích thích ảnh hưởng đến hình thái vi mô

Tương tự như não, các hình thái microglia riêng lẻ trong võng mạc có thể là kết quả của phản ứng của microglial với các cytokine, chemokine hoặc các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương có trong môi trường vi mô của nó, cho thấy sự không đồng nhất trong biểu hiện di truyền của microglial [9]. Ví dụ, microglia phân nhánh được cho là có biểu hiện cao của P2RY12, thường liên quan đến chức năng giám sát, trong khi microglia amip được phát hiện là biểu hiện mức độ cao của CD68—một dấu hiệu khét tiếng của quá trình thực bào [35,36].

Mức độ biểu hiện khác biệt của các kênh ion vi mô và thụ thể bề mặt cũng có thể tương tác với các phân tử như vậy (ví dụ, cytokine) trong môi trường vi mô vi mô, dẫn đến những thay đổi vi mô bao gồm mật độ, phân bố không gian, trạng thái kích hoạt và kiểu hình thái cũng như sinh bệnh học [9,37]. Ví dụ, yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGFß) là một cytokine vi mô quan trọng, có liên quan đa chiều đến sự phát triển sinh lý của các tế bào thần kinh và mạch máu võng mạc [37]. Ma và cộng sự, đã quan sát thấy microglia dương tính iba-1, từ võng mạc được gắn toàn bộ của sự cắt bỏ TGFßR2 (thụ thể TGFß) do tamoxifen gây ra ở chuột Cx3cr1CreER/+, Tgfbr2flox/flox 2-tháng tuổi [37 ].

Hình thái vi mô thần kinh đệm xuất hiện phân nhánh sau 1 ngày sau quá trình cắt bỏ TGFßR2 (PTA), sau đó trở nên ít phân nhánh hơn với các quá trình "mụn đầu" trong 2–5 ngày PTA và cuối cùng xuất hiện với các quá trình dài được sắp xếp dọc theo mạch máu võng mạc trong 3–10 tuần PTA [37]. Các phân tích phản ứng chuỗi polymerase thời gian thực (RT-PCR) của microglia võng mạc bị cắt bỏ TGFßR2 cho thấy giảm biểu hiện của các yếu tố tăng trưởng (ví dụ: BDNF, PDGFA) và tăng biểu hiện của các dấu hiệu kích hoạt viêm (ví dụ: MHCII, CD68). Điều này không thể quan sát được ở microglia khỏe mạnh.

Ngoài ra, trong khi động vật bị cắt bỏ TGFßR2 cho thấy không có tác dụng lên mạch máu võng mạc, chúng lại bị mỏng võng mạc và tỷ lệ tăng cường tân mạch hắc mạc bệnh lý để đáp ứng với chấn thương [37].

2.3. Túi ngoại bào: Tác dụng lên Microglia

Microglia võng mạc (và não) cũng tiết ra các túi ngoại bào (EV), là các hạt gắn màng bao gồm mRNA, miRNA, DNA, cytokine, lipid và protein, được coi là sinh thiết của tế bào gốc của nó [6,38,39] . EV tham gia vào giao tiếp giữa các tế bào bằng cách vận chuyển các thành phần bảo vệ thần kinh/độc hại của chúng để đáp ứng với các tín hiệu nội bào và ngoại bào khi chúng di chuyển qua máu và dịch não tủy (CSF) để đến các tế bào khác ở khoảng cách gần và xa [6, 38,39].

EVs include exosomes and exosomes, which consist of apoptotic bodies and microvesicles [39]. Firstly, many endosomal vesicular bodies fuse to form exosomes (40–160 nm in size) which are then released for intercellular communication [39]. Secondly, microvesicles instead originate from the plasma membrane undergoing outward budding (100–1000 nm) [38]. Finally, apoptotic bodies are >Kích thước 1000 nm và hình thành thông qua sự phân hủy của màng tế bào, ví dụ như microglia võng mạc [38]. Các thành phần của cơ thể apoptotic như phosphatidyl serine điều chỉnh quá trình thực bào vi mô [38,39]. Do những đặc điểm đa dạng này, EV vi mô gần đây đã bắt đầu được nghiên cứu để điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh.

2.4. Microglia và lão hóa

Các tế bào vi mô trong võng mạc của chuột sơ sinh và sau sinh có dạng tròn hoặc dạng amip và biểu hiện các quá trình chân giả liên quan đến quá trình thực bào các mảnh vụn tế bào và tái cấu trúc khớp thần kinh phát triển [2]. Dần dần, khi tuần thứ hai và thứ ba của thời kỳ hậu sản đến gần, các thân tế bào vi mô trở nên nhỏ hơn với sự phân nhánh nhỏ [2], giả định kiểu hình phân nhánh cao cùng với tiến trình phát triển não bộ [40]. Sự tiến triển này cũng được phản ánh ở các vùng não, bao gồm cả tiểu não, điều này cho thấy rằng microglia tham gia tích cực vào quá trình trưởng thành của hệ thần kinh trung ương.

Một nghiên cứu đã điều tra các đặc điểm của microglia vỏ não ở chuột trưởng thành (24 tháng) và chuột trưởng thành trẻ (6 tháng) để tìm thấy mật độ vi mô giảm và các cụm phân bố không đều [41]. Tuy nhiên, các nghiên cứu về microglia võng mạc đã tiết lộ một số kết quả trái ngược nhau.

Đầu tiên, các nhóm chuột có độ tuổi tương tự như nghiên cứu trước đó đã được kiểm tra (18–24 tháng so với 3–4 tháng) để phát hiện ra rằng những người lớn tuổi có mật độ microglia võng mạc tăng đáng kể so với chuột trưởng thành trẻ hơn [42]. Điều này cho thấy rằng các phản ứng vi mô đối với sự lão hóa có thể tùy theo từng vùng. Kiểm tra sâu hơn về hình ảnh võng mạc theo thời gian thực cho thấy hầu hết các microglia trưởng thành cũ dường như có các quá trình ít hơn và ngắn hơn, gợi ý đến các microglia hoạt hóa hoặc amip, so với các microglia ở chuột non [42].

Chúng được tìm thấy được sắp xếp theo kiểu phân bố khảm. Một nghiên cứu gần đây hơn đã xem xét sự khác biệt về hình thái và biểu hiện của dấu hiệu microglia võng mạc được gắn toàn bộ ở chuột già (15 tháng) và chuột non (không xác định tuổi) [43]. Không giống như kết quả của Damani và cộng sự, nghiên cứu này không tìm thấy sự khác biệt đáng kể nào về mật độ tế bào microglia võng mạc dương tính iba-1 và diện tích được bao phủ bởi các quá trình giữa hai nhóm tuổi, trong khi diện tích tế bào soma trong OPL, IPL, NFL, GCL và số lượng quy trình dọc đã tăng lên đáng kể [42,43].

Ngoài ra, các tế bào microglia trẻ hầu hết biểu hiện P2RY12 và không có CD68, trong khi các tế bào microglia già là CD68+ và xuất hiện dạng amip [43]. Thay vào đó, những kết quả này ngụ ý rằng cùng với quá trình lão hóa, microglia có thể thay đổi hình thái và đặc điểm di truyền của chúng để phù hợp với quá trình lão hóa [43]. Tuy nhiên, FernándezAlbarral và cộng sự không tiết lộ chính xác độ tuổi, loài chuột hoặc phương pháp định lượng được sử dụng. Sự khác biệt như vậy giữa các nghiên cứu có thể ảnh hưởng đến kết quả.

Các microglia già trở nên kém năng động hơn, cho thấy khả năng vận động của quá trình chậm hơn đáng kể so với các microglia trẻ hơn, điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng khảo sát và tương tác liên tục với môi trường của chúng [42]. Các cuộc điều tra vùng đồi thị và vỏ não sau khi chết ở những người trưởng thành "trẻ", "trung bình" hoặc "già" (20–69 so với 70+ so với 90+ tuổi) cho thấy nhiều phản ứng vi mô theo vùng cụ thể hơn đối với lão hóa [4]. Microglia hình que được phát hiện là có nhiều hơn đáng kể ở người "ở giữa" so với người trưởng thành "trẻ", mặc dù điều này chỉ thấy ở vùng hải mã trong khi người trưởng thành "già" chỉ có sự gia tăng đáng kể về hình que ở vùng hải mã [4]. Các nghiên cứu về vỏ não và vùng đồi thị khác cho thấy xu hướng vi mô tương tự theo tuổi tác, điều này cho thấy rằng microglia già có thể làm giảm khả năng giám sát cần thiết để duy trì hệ thần kinh trung ương khỏe mạnh, do đó có thể làm tăng nguy cơ phát triển các bệnh thoái hóa thần kinh [44–46].

Các sợi trục có myelin của tế bào thần kinh là một tính năng thiết yếu của hệ thần kinh trung ương cho phép dẫn điện thế hoạt động hiệu quả [47]. Trong khi myelin được sản xuất bởi nhiều tế bào oligodendrocyte, nó lại trải qua quá trình đổi mới liên tục, với các mảnh vụn myelin được loại bỏ trực tiếp và được thay thế gián tiếp bằng microglia [47,48]. Tuy nhiên, người ta đề xuất rằng những thay đổi trong sự hình thành mảnh vụn myelin khi lão hóa cũng có thể dẫn đến rối loạn chức năng liên quan đến tuổi tác của các tế bào miễn dịch thần kinh trung ương như microglia [49]. Do đó, theo tuổi tác, càng có nhiều phân tử liên quan đến myelin bị suy yếu hơn và cần có tốc độ luân chuyển protein myelin cao hơn [49].

Điều này dẫn đến tốc độ phân hủy myelin tăng lên, gây ra sự tích tụ myelin nặng nề, sau đó hình thành các tập hợp lysosomal không hòa tan trong các tế bào microglia [49]. TREM2 được thể hiện trên màng bề mặt tế bào vi mô; tuy nhiên, sự thiếu hụt hoặc đột biến của nó có thể dẫn đến bệnh tật do mất myelin quá mức [50]. Poliani và cộng sự. phát hiện thấy những bộ não thiếu TREM2 "già" bị mất myelin với các microglia loạn dưỡng và trông giống amip [50]. Người ta cũng nói rằng sau đó, microglia amip dương tính TREM{6}}có thể biến đổi thành các hình dạng khác nhau khi nó bắt đầu tạo ra các yếu tố như TNF và IL-1, được coi là các yếu tố "có khả năng tái tạo" [48 ].

Do đó, ma trận ngoại bào được sửa đổi để kích hoạt sửa đổi ma trận ngoại bào nhằm thu hút và kích hoạt các tế bào tiền thân oligodendrocyte (OPC), sau đó tái tổ hợp sợi trục [48]. Hơn nữa, các phản ứng của vi mô khỏe mạnh đối với quá trình khử myelin đã được phát hiện là làm tăng biểu hiện của các gen liên quan đến hoạt hóa, thực bào và chuyển hóa lipid, trong khi phản ứng của vi mô thiếu TREM2 thì không [50]. Các nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng mặc dù quá trình thực bào tế bào thần kinh đệm nhỏ có ý nghĩa hơn khi tuổi tác tăng lên, nhưng quá trình thực bào myelin "trẻ" lại hiệu quả hơn so với myelin "già" [51]. Những thay đổi liên quan đến tuổi tác này cũng tương quan với sự xuất hiện thường xuyên hơn của microglia không phân nhánh "loạn dưỡng" [51]. Vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về quá trình thực bào tế bào thần kinh đệm võng mạc liên quan đến mảnh vụn myelin, có thể là do chính võng mạc thiếu myelin.

Với sự lão hóa, quần thể vi mô trở nên loạn dưỡng và trải qua những thay đổi về cấu trúc và hình thái. Tế bào chất bắt đầu phân mảnh, và quá trình xử lý tế bào của chúng dần dần mất đi sự phân nhánh mịn và xuất hiện các khối phồng hình cầu [52]. Ngoài ra, chức năng vi mô cấu thành của chúng bắt đầu suy giảm và có phản ứng tổn thương vi mô bất thường. Những thay đổi này, kết hợp với những thay đổi về lão hóa biểu hiện ở phân tử và gen trong microglia, dẫn đến giảm khả năng duy trì cân bằng nội môi trong môi trường miễn dịch và điều này có thể góp phần gây suy giảm tế bào thần kinh, suy giảm nhận thức và các bệnh liên quan đến tuổi tác [5,27,53– 55].

2.5. Yếu tố di truyền: Ảnh hưởng đến lão hóa Microglia

Tuổi tác là một yếu tố nguy cơ được biết đến nhiều đối với các bệnh thoái hóa thần kinh [56–58]. Do đó, sự thay đổi biểu hiện gen ở võng mạc lão hóa đã trở thành mối quan tâm đáng kể. Ví dụ, Chen và cộng sự. đã nghiên cứu tổng số RNA võng mạc của chuột C57BL/6 tháng tuổi và 20-tháng tuổi [57]. Với sự gia tăng tuổi tác, 298 gen, bao gồm cả những gen liên quan đến phản ứng căng thẳng và tổng hợp glycoprotein, đã được điều hòa tăng hơn hai lần trong khi 137 gen, bao gồm cả những gen liên quan đến phản ứng miễn dịch và phòng vệ, cũng bị điều hòa giảm hơn hai lần [57 ].

Ngoài ra, các phân tích RT-PCR cho thấy sự gia tăng các gen liên quan đến kích hoạt cytokine-, chemokine- hoặc bổ thể gây viêm, ví dụ, chemokine (CC mô-đun) phối tử 2 (CCL2), CCL12 hoặc thành phần bổ sung 3 (C3) [57]. Sau đó, các tác giả đưa ra giả thuyết rằng điều này có thể phản ánh sự kích hoạt vi mô, được hỗ trợ bởi quan sát mô miễn dịch học của microglia amip isolectin B4+ trong IPL chỉ ở chuột già [57]. Một nghiên cứu khác có thể điều tra cụ thể những thay đổi phiên mã trong microglia võng mạc lão hóa bằng cách so sánh RNA được chiết xuất từ ​​microglia võng mạc bị cô lập của 3-, 12-, 18- và 24-tháng- chuột C57BL/6 cũ [58].

Tổng cộng có 719 gen biểu hiện khác nhau đã được xác định và có liên quan về mặt chức năng với sự điều hòa miễn dịch vi mô, ví dụ IL3 và IL7, sự hình thành mạch, ví dụ, các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và các yếu tố tăng trưởng dinh dưỡng, ví dụ như tế bào thần kinh [58]. Điều thú vị là, giống như Chen và cộng sự, biểu hiện của C3, một gen liên quan đến thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác (AMD), tăng theo tuổi tác, ngụ ý rằng những thay đổi phiên mã của microglia võng mạc liên quan đến tuổi già có thể góp phần vào sinh bệnh học AMD [58].

3. Bệnh đa xơ cứng

3.1. Bệnh đa xơ cứng

Bệnh đa xơ cứng (MS) là một bệnh viêm mãn tính của hệ thần kinh trung ương, ảnh hưởng đến khoảng 100,000 bệnh nhân ở Vương quốc Anh và 2.500,000 bệnh nhân trên toàn cầu [59]. Điều thú vị là nó có thể ảnh hưởng đến số phụ nữ nhiều gấp ba lần so với nam giới, với độ tuổi khởi phát trung bình là ở tuổi trưởng thành sớm [60]. Trong khi các ghi chép ban đầu về các đặc điểm sinh lý bệnh liên quan đến MS có từ năm 1838, các biểu hiện bệnh lý và lâm sàng của chúng lần đầu tiên được xác định là "MS" vào năm 1863 bởi Jean-Martin Charcot [61].

Từ đó, các bệnh lý phức tạp của MS đã được hé lộ. Các triệu chứng thường xảy ra của MS liên quan đến con đường mắt như mỏng RNFL, viêm dây thần kinh thị giác (ON) đặc trưng bởi tổn thương viêm ở dây thần kinh thị giác và viêm màng bồ đào đặc trưng bởi viêm nội nhãn của thể thủy tinh, võng mạc và đường màng bồ đào [62–66]. Người ta cũng đã báo cáo rằng những thay đổi ở võng mạc như vậy có thể xảy ra trước những thay đổi ở phần còn lại của hệ thần kinh trung ương trong nhiều bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả MS [26].

Những phát hiện gần đây này đã thu hút nhiều sự quan tâm đến nghiên cứu võng mạc. Bất chấp các quá trình phức tạp liên quan đến sự phát triển MS, đây là một căn bệnh được xác định bởi các phản ứng tự miễn dịch thông qua kích hoạt các tế bào miễn dịch như tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế bào microglia và đại thực bào, khử myelin, tái tổ hợp và thoái hóa thần kinh [12,67–69].

Một giả thuyết được công nhận rộng rãi về MS là nó phát triển qua hai giai đoạn chính. Đầu tiên, tế bào T và tế bào B làm trung gian cho các phản ứng viêm bằng cách giải phóng các cytokine gây ra sự kích hoạt các tế bào viêm như microglia đằng sau hàng rào máu não “đóng” (BBB) ​​[68,70–72]. Viêm mãn tính sau đó có thể dẫn đến rối loạn chức năng ty thể, gây thiếu hụt năng lượng. Thứ hai, các tín hiệu bảo vệ thần kinh bị ghi đè, làm suy yếu khả năng sửa chữa sự mất myelin, các sợi trục bị hư hỏng và thoái hóa thần kinh [68,70]. Kết quả là, có sự tắc nghẽn đáng kể về độ dẫn của sợi trục, theo đó, cuối cùng, bệnh nhân sẽ bị tổn thương không thể phục hồi ở hệ thần kinh trung ương như BBB, khiến nó trở nên "rò rỉ" [68]. Tuy nhiên, đây vẫn là một lý thuyết do bằng chứng mới nổi gần đây cho thấy một số bệnh nhân phản ứng tốt hơn với các tác nhân trị liệu nhắm vào tế bào B thay vì các tác nhân nhắm vào tế bào T [70]. Mặc dù đã có nhiều cuộc điều tra sử dụng các phương pháp ngày càng phát triển nhưng vẫn thiếu sự đồng thuận do kết quả khoa học trái ngược nhau [73].

3.2. Các loại bệnh đa xơ cứng

Có nhiều mức độ nghiêm trọng đối với các triệu chứng và tốc độ tiến triển, phản ánh tính không đồng nhất của MS [70]. Biểu hiện sớm nhất của bệnh nhân MS có thể được công nhận là hội chứng biệt lập lâm sàng (CIS) [67]. Bệnh nhân CIS có các giai đoạn triệu chứng một pha và một ổ, ví dụ như mất điều hòa, sợ ánh sáng hoặc mất phản xạ, kéo dài trong khoảng 24 giờ ở 3 tuần [67]. MS tiến triển nguyên phát (PPMS) ảnh hưởng đến khoảng 15% bệnh nhân MS, những người thường bị suy giảm sức khỏe ổn định và tiến triển [74]. MS tái phát tiến triển (PRMS) là dạng MS ít phổ biến nhất, chỉ ảnh hưởng đến khoảng 5% bệnh nhân bị suy giảm sức khỏe liên tục với các đợt suy giảm và phục hồi đột ngột bất ngờ [74]. MS tái phát (RRMS) là một dạng phổ biến hơn, ảnh hưởng đến 80–90% bệnh nhân gặp phải tình trạng khuyết tật gia tăng không lường trước được [70].

Thông thường, những đợt tăng vọt này được nối tiếp bằng sự phục hồi hoàn toàn, nhưng khi bệnh nhân già đi và tiến triển sang các giai đoạn sau, những đợt phục hồi này trở nên cục bộ hơn [70,74]. Điều này có thể được chứng minh bởi nhiều bệnh nhân RRMS đang tiến triển phát triển MS tiến triển thứ phát (SPMS), trong đó bệnh nhân có thể gặp ít tình trạng suy giảm đột biến hơn và bắt đầu bắt chước quỹ đạo bệnh của PPMS [70,74]. Gần đây, mối quan tâm rộng rãi hơn trong nghiên cứu di truyền đã cho phép nhận ra các alen và biến thể gen đặc hiệu của MS, đặc biệt là thông qua nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ gen [70,75]. Một lượng lớn dữ liệu đã cung cấp các phân tích phức tạp hơn cho thấy các biến thể gen cụ thể có liên quan đến các loại MS khác nhau [76]. Những biến thể gen này chủ yếu được tìm thấy về mặt vật lý và chức năng gần với các gen điều hòa miễn dịch liên quan đến sinh bệnh học MS [70,75].

Mặc dù vậy, hồ sơ của các phân nhóm này chỉ mang tính mô tả vì thiếu bằng chứng đầy đủ để phân biệt chính xác về sinh lý bệnh [77]. Ví dụ, một tỷ lệ lớn bệnh nhân MS trải qua các giai đoạn không có triệu chứng, theo đó các tổn thương liên quan đến MS và các thay đổi sinh lý bệnh khác có thể xảy ra âm thầm [78]. Một số nghiên cứu về não sau khi chết thậm chí còn chỉ ra rằng có những bệnh lý đặc biệt liên quan đến MS được thấy ở những đối tượng được coi là "khỏe mạnh" trong suốt cuộc đời của họ [78]. Do đó, gần đây hơn, các tài liệu tham khảo về các phân nhóm này đã phát triển, phân biệt giữa hoạt động của bệnh hoặc không có hoạt động của bệnh với các chi tiết về "sự bùng phát" hoặc tiến triển ổn định và quan sát các tổn thương thần kinh trung ương mới [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com