Dấu ấn sinh học tim và nguy cơ rung nhĩ trong bệnh thận mãn tính: Nghiên cứu CRIC

Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Julio A. Lamprea-Montealegre, MD, MPH, Ph.D .; Leila R. Zelnick, Tiến sĩ; Michael G. Shlipak, MD; James S. Floyd, MD, MS;

Amanda H. Anderson, MPH, Ph.D .; Jiang He, MD, Ph.D .; Rob Christenson, MD; Stephen L. Seliger, MD; Elsayed Z. Soliman, MD; Rajat Deo, MD; Bonnie Ky, MD, MSCE; Harold I. Feldman, MD, MSCE; John W. Kusek, Tiến sĩ; Christopher R. DeFilippi, MD; Myles S. Wolf, MD; Tariq Sha fi, MD; Alan S. Go, MD; Nisha Bansal, MD, MS; thay mặt cho các Điều tra viên Nghiên cứu CRIC *

Cơ sở -— Chúng tôi đã kiểm tra mối liên hệ giữa các dấu hiệu sinh học tim của căng cơ tim, chấn thương, tắc mạch và giãn phế quản với nguy cơ sự cố thông liên nhĩ (AF) trong một nghiên cứu tiền cứu vềmãn tính quả thậndịch bệnhngười bệnh.

Phương pháp và Kết quả -— Mẫu nghiên cứu có 3053 người tham gia vớimãn tínhquả thậndịch bệnhtrong nghiên cứu CRIC đa trung tâm (Nhóm thuần tập bệnh viện thận mãn tính), những người không được xác định là có AF lúc ban đầu. Các dấu ấn sinh học tim, được đo ở thời điểm ban đầu, là NT-proBNP (peptit natri lợi tiểu dạng N-end-type pro-B), troponin T độ nhạy cao, galectin -3, yếu tố biệt hóa tăng trưởng - 15 và ST hòa tan { {7}}. AF sự cố ("sự kiện AF") được coi là nhập viện để lấy nét tự động. Trong thời gian theo dõi trung bình 8 năm, 279 (9%) người tham gia đã phát triển một sự kiện AF mới. Trong các mô hình đã điều chỉnh, NT-proBNP được chuyển hóa log ban đầu cao hơn (peptit natri lợi tiểu dạng N-end-type pro-B) có liên quan đến AF sự cố (tỷ lệ nguy cơ được điều chỉnh [HR] trên mỗi nồng độ cao hơn SD: 2,11; 95 phần trăm CI, 1,75, 2,55 ), cũng như troponin T có độ nhạy log cao (HR 1,42; KTC 95 phần trăm, 1,2 0, 1,68). Các mối liên hệ này cho thấy mối quan hệ giữa liều lượng và phản ứng trong các phân tích phân loại. Mặc dù ST hòa tan trong log -2 có liên quan đến nguy cơ AF trong các mô hình liên tục (nồng độ HR trên SD cao hơn 1,35; 95 phần trăm CI, 1,16, 1,58), mối liên quan này không nhất quán trong các phân tích phân loại. Log-galectin - 3 (HR 1. 0 5; 95 phần trăm CI, 0,91, 1,22) và yếu tố phân biệt tăng trưởng log -15 (HR 1,16; 95 phần trăm CI, 0,96, 1,40) không liên quan rõ ràng đến AF sự cố.

Kết luận -— Chúng tôi đã tìm thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa NT-proBNP cao hơn (peptit natri lợi tiểu dạng N-end pro-B) và nồng độ troponin T nhạy cảm cao, và nguy cơ AF sự cố trong một nhóm lớn những người tham gia vớimãn tínhquả thậndịch bệnh. Tăng căng cơ tâm nhĩ và tổn thương tế bào cơ tim có thể liên quan đến gánh nặng AF cao ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính. (J Am Heart PGS. 2019; 8: e012200. DOI: 10.1161 / JAHA.119.012200.)

Từ khóa: atrial fi brillation • biomarker •mãn tínhquả thậndịch bệnh

cistanchecó thể điều trịquả thậndịch bệnhcải thiện chức năng thận

Quan điểm lâm sàng

Cái gì mới?

• (Các) cơ chế gây ra tăng gánh nặng cho tâm nhĩ ở những người bị bệnh thận mãn tính chưa được hiểu rõ.

• Chúng tôi đã đánh giá các mối liên quan giữa các dấu hiệu sinh học tim của căng cơ tim, chấn thương, tắc mạch và giãn phế quản với nguy cơ thông liên nhĩ sự cố trong một nhóm thuần tập đa trung tâm gồm nam và nữ mắc bệnh thận mãn tính.

• Các dấu hiệu sinh học của tim về sự căng và chấn thương của cơ tim được phát hiện là những dấu hiệu chủ yếu của nguy cơ thông liên nhĩ ở những người bị bệnh thận mãn tính.

Ý nghĩa lâm sàng là gì?

• Kết luận của chúng tôi cung cấp những hiểu biết cơ học về mối liên hệ chặt chẽ giữa bệnh thận mãn tính và thông liên nhĩ và có thể cung cấp thông tin về các thử nghiệm điều trị trong tương lai nhằm giảm nguy cơ thông liên nhĩ ở những người bị bệnh thận mãn tính.

giữa những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Sự giãn nở của vách cơ tim và tổn thương tế bào cơ tim có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của AF.6 Các dấu ấn sinh học tim tái tạo những thay đổi sinh lý bệnh này đã nâng cao hiểu biết về các yếu tố quyết định AF trong dân số nói chung. Ví dụ, NT-proBNP (peptit natri lợi tiểu loại N-end pro- B), một dấu hiệu của sự giãn thành cơ tim, là một yếu tố tiên đoán mạnh mẽ về sự khởi phát AF ngoài các yếu tố nguy cơ AF truyền thống trong dân số nói chung.7 Tương tự, troponin có độ nhạy cao T (hsTnT), một dấu hiệu của tổn thương tế bào cơ tim, cũng liên quan chặt chẽ và độc lập với AF sự cố trong dân số nói chung.8 Có thể là tình trạng căng thẳng và tổn thương thành cơ tim kéo dài thường gặp ở bệnh thận mạn tính có thể làm cho những bệnh nhân này dễ bị phát triển các rối loạn nhịp tim kéo dài như AF,9,10

Ngoài ra, cơ tim trong quá trình hình thành, giãn nở và tái tạo cũng đã được công nhận là có vai trò trong quá trình sinh bệnh và sự tồn tại của AF.6 Phù hợp với các cơ chế có thể này, galectin -3, một lecithin beta-galactosidase-bind-ing được biểu hiện bởi các đại thực bào gây ra quá trình thoái hóa và tái tạo bất lợi, 11 đã được phát hiện là một yếu tố dự báo độc lập của AF sự cố. Ngoài ra, yếu tố biệt hóa tăng trưởng -15 (GDF -15), một phần yếu tố tăng trưởng của họ cytokine yếu tố tăng trưởng biến đổi-b, tăng lên để đáp ứng với tình trạng thiếu máu cục bộ, giãn tế bào và trong tình trạng thiếu máu, 12– 14 và ST2 hòa tan (SST2), một thành viên của họ thụ thể inter- Liukin -1 thúc đẩy phì đại tế bào cơ tim và bệnh fi, 15,16 đã được chứng minh, ở một mức độ khác nhau, được liên kết độc lập với AF nói chung dân số.17,18 Trong bệnh thận mạn, các mô hình động vật và nghiên cứu trên người đã gợi ý rằng ngay cả những suy giảm chức năng thận nhẹ cũng dẫn đến chứng giãn cơ tim nhanh hơn, và đã chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa chứng tràn dịch màng nhĩ và chứng tràn dịch nhĩ trái.19–21 Sự đóng góp tương đối của những Các con đường sinh học dẫn đến AF không được đặc trưng rõ ràng trong CKD, nơi sinh lý bệnh của bệnh tim mạch là duy nhất.

Trong bối cảnh này, việc đánh giá các dấu ấn sinh học tim ở bệnh nhân CKD có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc về các con đường cơ học cụ thể mà CKD có liên quan đến AF. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã đánh giá mối liên quan của 5 dấu ấn sinh học tim (NT- proBNP, hsTnT, galectin -3, GDF -15 và SST2) với nguy cơ AF có sự cố trong một nhóm thuần tập đa trung tâm gồm nam và nữ. với CKD.

Phương pháp

Nghiên cứu dân số

Nghiên cứu CRIC (Nhóm thuần tập bệnh thận mãn tính) là một nghiên cứu thuần tập liên tục, tiềm năng, đa trung tâm, gồm 3939 người tham gia được thành lập để kiểm tra các yếu tố nguy cơ đối với sự tiến triển của CKD và sự phát triển và xấu đi của bệnh tim mạch ở bệnh nhân CKD. 22,23 Nam giới trưởng thành và bệnh nhân nữ mắc bệnh thận mạn tính từ 21 đến 74 tuổi đủ điều kiện tham gia nếu họ đáp ứng các tiêu chí ước tính về độ lọc cầu thận (eGFR) theo độ tuổi sau đây: 20 đến 70 mL / phút trên 1,73 m2 đối với độ tuổi 21 đến 44 tuổi, 20 đến 60 mL / phút trên 1,73 m2 đối với độ tuổi 45 đến 64 tuổi và 20 đến 50 mL / phút trên 1,73 m2 đối với độ tuổi 65 đến 74 tuổi. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm suy tim (HF) với chức năng hạng III hoặc IV của Hiệp hội Tim mạch New York và bệnh thận đa nang.

Đối với nghiên cứu này, chúng tôi đã loại trừ những người tham gia đã được xác định là có AF ở mức cơ bản (xác định bằng cách tự báo cáo hoặc bằng chứng về AF trong một lần nghiên cứu cơ bản, ECG) (N =666) và những người tham gia thiếu ít nhất 1 trong số 5 dấu ấn sinh học tim quan tâm được đo (N =220). Dân số nghiên cứu cuối cùng bao gồm 3053 người tham gia.

CRIC đã được phê duyệt bởi các hội đồng đánh giá thể chế của tất cả các tổ chức tham gia. Tất cả những người tham gia đã đồng ý bằng văn bản trước khi bắt đầu nghiên cứu. Dữ liệu hỗ trợ kết luận của nghiên cứu này có sẵn từ tác giả tương ứng theo yêu cầu hợp lý.

Dấu ấn sinh học tim

chẩn đoán.us) trên ElecSys 2010 tại Đại học Maryland. Phạm vi giá trị cho NT-proBNP là từ 5 đến

{{0}} pg / mL và hệ số biến thiên (CV) là 9,3% ở mức 126 pg / mL và 5,5% ở 5319 pg / mL. hsTnT được đo bằng xét nghiệm có độ nhạy cao với dải giá trị từ 3 đến 10 000 pg / mL. CV là 6,0 phần trăm ở mức 26 pg / mL và 5,4 phần trăm ở mức 2140 pg / mL. Giá trị ở phân vị thứ 99 bị cắt ra khỏi quần thể tham chiếu khỏe mạnh là 13 pg / mL cho hsTnT với CV 10 phần trăm. 13

Galectin {{0}}, GDF -15 và SST2 được đo từ huyết tương EDTA được lưu trữ ở 7 0 độ từ các mẫu ở ban đầu theo lô tại Phòng thí nghiệm Đại học Pennsylvania. Galectin -3, GDF - 15 và SST2 được đo bằng ELISA và có CV trong xét nghiệm lần lượt là 4,0 phần trăm, 2,0 phần trăm và 2,6 phần trăm.

AF sự cố

AF sự cố được coi là nhập viện vì AF và được xác nhận bởi sự phân xử của bác sĩ.24 Tại mỗi chuyến thăm nghiên cứu, những người tham gia được hỏi liệu họ đã đến phòng cấp cứu hay đã nhập viện. Hồ sơ y tế từ các bệnh viện hoặc hệ thống chăm sóc sức khỏe tương ứng đã được truy vấn cho các cuộc gặp gỡ đủ điều kiện. Mã chẩn đoán cho AF (Phân loại quốc tế về bệnh, Bản sửa đổi lần thứ chín, Phương thức lâm sàng 427.31 hoặc 427.32) đã thúc đẩy truy xuất hồ sơ y tế và xem xét tập trung để xác định AF sự cố. Việc xét xử cuối cùng các sự kiện được thực hiện sau khi ít nhất 2 bác sĩ nghiên cứu đã xem xét tất cả các sự kiện AF có thể xảy ra bằng cách xem xét thủ công các hồ sơ y tế liên quan. Điện tâm đồ nhập viện (nếu có) đã được xem xét và là một phần của quá trình xét xử.

Đánh giá cơ bản

Baseline information included sociodemographic characteristics, anthropometric measurements, self-reported medical history, current medications, and lifestyle behaviors. Diabetes mellitus was defined as a fasting glucose >126 mg/dL, nonfasting glucose >200 mg / dL, hoặc sử dụng thuốc điều trị bệnh đái tháo đường bao gồm cả insulin. Các phép đo bổ sung bao gồm tổng số protein trong nước tiểu 24- giờ, lượng đường, cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp và cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao. Các dấu hiệu chuyển hóa khoáng chất bất thường, bao gồm yếu tố tăng trưởng nguyên bào -23, phốt pho huyết thanh và tổng PTH, được sử dụng trong các mô hình đa biến vì các nghiên cứu trước đây cho thấy mối liên quan độc lập giữa các dấu hiệu này và nguy cơ AF.24

Siêu âm tim được thu thập trong toàn bộ dân số nghiên cứu 1 năm sau lần thăm khám ban đầu và các phép đo bao gồm phân suất tống máu thất trái, khối lượng thất trái được chỉ số theo diện tích bề mặt cơ thể và đường kính tâm nhĩ trái. 25,26 Đánh giá được thực hiện bằng cách sử dụng 2- chiều hình ảnh siêu âm tim và định lượng tại phòng thí nghiệm trung tâm theo quy trình hình ảnh tiêu chuẩn từ các hướng dẫn của Hiệp hội Siêu âm tim Hoa Kỳ.27

Creatinine huyết thanh được đo bằng phương pháp enzym tiêu chuẩn hóa tại phòng thí nghiệm trung tâm CRIC.28 Ước tính GFR được tính toán từ creatinine huyết thanh (www. Roc he-diagnostics.us; CV 1,1%) bằng cách sử dụng phương trình Cộng tác Dịch tễ Bệnh thận mãn tính (CKD-EPI ) .29

NGHIÊN CỨU BAN ĐẦU

Phân tích thống kê

Thống kê mô tả được sử dụng để tóm tắt các đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng cơ bản theo ngũ phân vị (ngoại trừ hsTnT) của từng dấu ấn sinh học tim và tỷ lệ AF sự cố thô trên 1000 người-năm đã được tính toán.

Trong thời gian phân tích sự kiện, những người tham gia đã được theo dõi lần đầu tiên của sự kiện AF. Kiểm duyệt xảy ra vào lần theo dõi cuối cùng (vì chết, mất công theo dõi hoặc kiểm duyệt hành chính). Các phương pháp hồi quy Cox riêng biệt được sử dụng để đánh giá mối liên kết của NT-proBNP, hsTnT, galectin -3, GDF -15 và SST2 liên tục và phân loại bằng cách sử dụng các nhóm ngũ phân vị với AF sự cố. Một ngoại lệ là hsTnT, được phân tích trong các phần tử của dải có thể phát hiện với danh mục tham chiếu tương ứng với phạm vi không thể phát hiện. Giả định về mối nguy tương ứng đã được kiểm tra thông qua việc kiểm tra sự phụ thuộc vào thời gian của các phần dư riêng phần Schoenfeld. Do sự phân bố sai lệch của các dấu ấn sinh học tim, các ước tính tỷ lệ nguy cơ trong các phân tích liên tục được tính toán giả định mối quan hệ tuyến tính log-log với AF sự cố. Dạng chức năng của sự liên kết của sự cố, AF và mỗi dấu ấn sinh học tim đã được thêm

được đánh giá với các mô hình spline hồi quy bị phạt với 3 bậc tự do bằng cách sử dụng lệnh đường ống trong gói R tồn tại.

Các mô hình đa biến được điều chỉnh cho các hiệp biến được cho là trước khi có thể liên quan đến AF bao gồm trung tâm lâm sàng, tuổi, giới tính, dân tộc, eGFR, protein niệu 24- giờ, cholesterol máu tâm thu, tiền sử bệnh tim mạch tự báo cáo bao gồm HF, sử dụng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin, thuốc chẹn b và thuốc lợi tiểu.

Một số phân tích độ nhạy đã được thực hiện. Để đánh giá tính độc lập giữa các dấu ấn sinh học liên quan đến AF, các phân tích được thực hiện với các mô hình đa biến bao gồm tất cả 5 dấu ấn sinh học tim. Vì các dấu ấn sinh học tim có thể là dấu hiệu đại diện cho HF cận lâm sàng, các phân tích được thực hiện với sự điều chỉnh thống kê sâu hơn cho các phép đo siêu âm tim về cấu trúc và chức năng thất trái (chỉ số khối thất trái, phân suất tống máu thất trái) và đường kính nhĩ trái, và loại trừ những người tham gia có HF phổ biến. Cuối cùng, những dấu ấn sinh học tim này được đo 2 năm sau khi tham gia vào một tập hợp con ngẫu nhiên của Dấu ấn sinh học rung nhĩ ở những người tham gia CKD Lamprea-Montealegre và cộng sự (N =790). Chúng tôi đã tiến hành phân tích độ nhạy sử dụng các dấu ấn sinh học cập nhật theo thời gian cho tập hợp con này (và các dấu ấn sinh học cơ bản chỉ dành cho những người tham gia còn lại) để điều tra xem liệu nhiều dấu ấn sinh học gần tim hơn có liên quan chặt chẽ hơn với AF sự cố hay không.

Tất cả các phân tích được thực hiện bằng R 3.4. 0 (R Foundation for Computing, Vienna, Austria).

Kết quả

Đặc điểm cơ bản

Among 3053 participants, the median eGFR at baseline was 43 mL/min per 1.73 m2 and 24-hour urinary protein was 0.1 g/d. Compared with participants with NT-proBNP concentrations ≤32.7 pg/mL (lowest quintile-quintile used in Table 1), participants in the highest quintile (>423 pg / mL) lớn tuổi hơn (59 so với 53 tuổi), nhiều khả năng là nữ (45% so với 35%), mắc bệnh đái tháo đường (66% so với 33%), HF phổ biến (17% so với 2%), để đang sử dụng thuốc lợi tiểu (72% so với 42%), và ít có khả năng báo cáo việc sử dụng rượu hiện tại (54% so với 74%) (Bảng 1). Nồng độ NT-proBNP cao hơn có liên quan đến eGFR thấp hơn, protein trong nước tiểu 24- giờ cao hơn và huyết áp cao hơn. Các mẫu này tương tự đối với hsTnT, galectin -3, GDF -15 và SST -2 (Bảng S1 đến S4). Đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng phụ thuộc vào mức độ chức năng thận được trình bày trong Bảng S5.

Dấu ấn sinh học tim và nguy cơ AF sự cố

NT-proBNP và hsTnT

Trong thời gian theo dõi trung bình là 8 năm (khoảng 5,4–9,4 năm giữa các phần tư), một sự cố AF đã được xác định ở 279 (9 phần trăm) người tham gia. Có những mối liên hệ mạnh mẽ chưa được điều chỉnh giữa tất cả các dấu ấn sinh học tim được đánh giá và AF sự cố

với các mô hình spline gợi ý mối liên hệ log-tuyến tính giữa NT-proBNP và AF sự cố (Hình).

In multivariable Cox-regression models, NT-proBNP and hsTnT were each strongly and independently associated with incident AF (Table 2). These associations were largely unchanged when adding HF medication use and markers of abnormal mineral metabolism (model 2) to multivariable models that included clinical center, demographics, comorbidities, and level of kidney function. The hazard ratio (per 1 SD) for the association of higher baseline log-transformed NT- proBNP with incident AF was 2.11 (95% CI, 1.75, 2.55), and 1.42 (95% CI, 1.20, 1.68) for log-transformed hsTnT. In categorical analyses, we found a dose-response relationship with a 7-fold hazard ratio for the highest NT-proBNP category, and >Gấp 2- cho hsTnT, so sánh danh mục cao nhất với danh mục thấp nhất (Bảng 2).

Galectin -3, GDF -15 và sST -2

Trong các mô hình đa biến, SST -2 được kết hợp độc lập với AF sự cố như một công cụ dự đoán liên tục (Bảng 2). Tuy nhiên, mối liên quan này không được quan sát thấy trong các phân tích phân loại. Galectin -3 và GDF -15 không liên quan độc lập với rủi ro AF trong các phân tích liên tục hoặc phân loại.

NGHIÊN CỨU BAN ĐẦU

Phân tích độ nhạy

Kết quả từ các mô hình bao gồm tất cả các dấu ấn sinh học tim phù hợp với kết quả được trình bày trong phân tích chính (Bảng S6). Kết quả cũng phù hợp khi điều chỉnh các phép đo siêu âm tim bao gồm chỉ số khối lượng thất trái phân suất tống máu thất trái và đường kính nhĩ trái (Bảng S3). Tương tự, các phân tích biến thiên theo thời gian với các phép đo lặp lại các dấu ấn sinh học tim phù hợp với kết quả ban đầu (Bảng S7). Không có sự khác biệt đáng kể trong kết quả khi loại trừ 182 người tham gia có HF phổ biến (Bảng S8). Cuối cùng, kết quả tương tự trên 2 tầng eGFR sử dụng ngưỡng 45 mL / phút trên 1,73 m2 (Bảng S9).

Thảo luận

Trong nghiên cứu thuần tập tiền cứu này, chúng tôi đã tìm thấy mối liên hệ chặt chẽ, được phân loại giữa mức độ NT-proBNP và hsTnT với nguy cơ AF có sự cố ở một số lượng lớn những người tham gia bị CKD. Các mối liên quan này độc lập với các hiệp biến số được biết là dự đoán AF ở dân số nói chung và ở những người bị CKD, bao gồm các phép đo mức độ chức năng thận, sự thay đổi trong chuyển hóa khoáng chất, cấu trúc và chức năng thất trái. Các mối liên kết với AF sự cố là khiêm tốn và không nhất quán đối với SST2 (chỉ có ý nghĩa khi SST2 được lập mô hình liên tục) và không đáng kể đối với galectin -3 và GDF -15. Kết luận của chúng tôi cho thấy rằng sự căng giãn cơ tâm nhĩ gia tăng và tổn thương tế bào cơ tim là những yếu tố quan trọng góp phần làm tăng gánh nặng AF ở bệnh nhân CKD.

Mối liên hệ chặt chẽ giữa NT-proBNP và AF sự cố của chúng tôi phù hợp với các quan sát trong dân số chung.7 Cả HF và THA đã được chứng minh là làm tăng tải huyết động đến tâm nhĩ gây căng cơ tim, làm tăng tính nhạy cảm phát triển AF.6, 30,31 Cơ chế này có thể đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân CKD khi tình trạng quá tải thể tích cận lâm sàng rất phổ biến và tương quan chặt chẽ với nồng độ NT-proBNP.32 Mặc dù có sự chồng chéo mạnh mẽ giữa AF và HF, kết quả của chúng tôi vẫn nhất quán khi loại trừ những bệnh nhân mắc HF lúc ban đầu. . Do đó, có thể tăng NT-proBNP là biểu hiện của HF dưới lâm sàng. Trước đây, chúng tôi đã phát hiện ra rằng AF do sự cố ở những người bị CKD có liên quan đến nguy cơ phát triển HF gần 6- lần, một ước tính cao hơn so với hầu hết các yếu tố nguy cơ được công nhận đối với