vnNgôn ngữ
Trang chủ / Kiến thức / Nội dung

Kiến thức

Suy giảm tim PI3K P110 làm chậm quá trình lão hóa và kéo dài tuổi thọ

May 11, 2023

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) là thành phần chính của con đường truyền tín hiệu insulin kiểm soát quá trình chuyển hóa và tăng trưởng của tế bào. Các đột biến mất chức năng trong tín hiệu PI3K và các tác nhân xuôi dòng khác của con đường truyền tín hiệu insulin giúp kéo dài tuổi thọ của các sinh vật mô hình khác nhau. Tuy nhiên, tác dụng kéo dài tuổi thọ dường như là đặc trưng cho giới tính và những con chuột non bị giảm tín hiệu PI3K có nguy cơ mắc bệnh tim cao hơn. Do đó, vẫn còn khó nắm bắt liệu ức chế PI3K có phải là một chiến lược hợp lệ để trì hoãn quá trình lão hóa và kéo dài tuổi thọ ở người hay không. Gần đây, chúng tôi đã chứng minh rằng hoạt động PI3K giảm trong tế bào cơ tim làm chậm sự phát triển của tim, gây ra khả năng co bóp và chức năng tim phổi bất thường, cũng như tăng nguy cơ tử vong khi còn trẻ. Ngược lại, ở những con chuột già, sự suy giảm thử nghiệm của tín hiệu PI3K đã làm giảm sự suy giảm chức năng tim phụ thuộc vào tuổi và kéo dài tuổi thọ tối đa, cho thấy tác dụng hai pha của PI3K đối với sức khỏe và sự sống còn của tim. Các tác dụng chống lão hóa tim của hoạt động PI3K giảm trùng khớp với quá trình phosphoryl hóa oxy hóa tăng cường và yêu cầu tăng thông lượng autophagic. Ở người, những trái tim bị suy được giải thích cho thấy tín hiệu PI3K tăng lên, được biểu thị bằng sự tăng phosphoryl hóa serine/threonine-protein kinase AKT. Do đó, việc nhắm mục tiêu PI3K dành riêng cho tim ở giai đoạn cuối đời có thể có tiềm năng điều trị trong quá trình lão hóa tim và các bệnh liên quan.

từ khóa:PI3K, IGF1, tín hiệu insulin, bệnh cơ tim, suy tim, lão hóa, autophagy, rối loạn chức năng ty lạp thể

Theo các nghiên cứu có liên quan,hột cálà một loại thảo mộc phổ biến được mệnh danh là “thần dược kéo dài tuổi thọ”. Thành phần chính của nó là cistanoside, có tác dụng khác nhau nhưchống oxy hóa, chống viêm,Vàxúc tiến chức năng miễn dịch. Cơ chế giữa cistanche vàda làm trắngnằm trong tác dụng chống oxy hóa của cistancheglycosid. Melanin trong da người được tạo ra bởi quá trình oxy hóa tyrosine được xúc tác bởityrosinaza, và phản ứng oxy hóa cần có sự tham gia của oxy nên các gốc oxy tự do trong cơ thể trở thành nhân tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình sản sinh melanin. bể chứacistanoside, là một chất chống oxy hóa và có thể làm giảm sự hình thành các gốc tự do trong cơ thể, do đó ức chế sản xuất melanin.

cistanche para que serve

Nhấp vào Bổ sung Cistanche Tubulosa

Để biết thêm thông tin:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Tuổi thọ tiếp tục tăng trên toàn thế giới, tỷ lệ hiện mắc và gánh nặng kinh tế xã hội của các bệnh mãn tính liên quan đến tuổi tác cũng tăng theo. Trong số này, rối loạn tim mạch vẫn là nguyên nhân hàng đầu làm giảm tuổi thọ khỏe mạnh và dẫn đến tử vong. Do đó, việc xác định các cơ chế phân tử và tế bào quyết định tốc độ lão hóa của tim là cần thiết để phát triển các biện pháp can thiệp mới có thể cải thiện kết quả điều trị bệnh tim mạch, ngoài việc tránh các yếu tố rủi ro truyền thống. Sự ức chế con đường truyền tín hiệu (IIS) của yếu tố tăng trưởng giống insulin/giống insulin là một cơ chế được bảo tồn về mặt tiến hóa để trì hoãn quá trình lão hóa của sinh vật. Đột biến mất chức năng trong các thành phần chính của con đường IIS giúp kéo dài tuổi thọ ở các sinh vật khác nhau, từ nấm men đến loài gặm nhấm [1, 2]. Tuy nhiên, mức độ của tác dụng chống lão hóa như vậy dường như phụ thuộc vào giới tính và nền tảng di truyền của động vật được thử nghiệm [3]. Vì IIS là cần thiết cho sự tăng trưởng và trao đổi chất bình thường, nên các nghiên cứu sâu hơn - về các mục tiêu có thể uống được của con đường IIS và tốt nhất là theo kiểu dành riêng cho loại tế bào - phải xác định xem việc ức chế con đường IIS có phải là một chiến lược hợp lệ và an toàn để giảm tỷ lệ mắc bệnh ở giai đoạn cuối đời hay không. con người. Về mặt này, những con chuột già bị giảm hoạt động tim của phosphoinositide 3-kinase (PI3K), một tác nhân chính ở hạ nguồn của con đường IIS, biểu hiện chức năng tim được bảo tồn và giảm biểu hiện của các dấu hiệu lão hóa [4]. Ngược lại, những con chuột non bị ức chế PI3K đặc hiệu với tế bào cơ tim dễ bị bệnh cơ tim giãn và thiếu máu cục bộ hơn, ít nhất là khi được phẫu thuật khi còn nhỏ [5, 6]. Để giải quyết những phát hiện khác nhau này, chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu dài hạn toàn diện, trong đó chúng tôi đánh giá sức khỏe tim mạch và khả năng sống sót của hai mô hình chuột biến đổi gen với tín hiệu PI3K tim tăng hoặc giảm trong suốt cuộc đời [7].
Chúng tôi đã quan sát thấy rằng những con chuột chứa đồng dạng PI3K p110 không hoạt động đặc biệt trong các tế bào cơ tim (dnPI3K) cho thấy sự phát triển của tim bị chậm lại, khả năng co bóp bất thường và khả năng hoạt động của tim phổi bị suy giảm, dẫn đến nguy cơ tử vong tăng cao bất thường trong giai đoạn đầu đời. Ngược lại, những con chuột dnPI3K già thể hiện sự suy giảm chức năng tâm thu và tâm trương của tim, dự trữ chức năng tim được bảo tồn, giảm tái tạo tim cũng như cải thiện năng lượng sinh học cơ tim, có liên quan đến khả năng sống sót kéo dài trong giai đoạn cuối đời. Về mặt cơ học, quá trình lão hóa tim bị trì hoãn ở chuột dnPI3K trùng khớp với thông lượng tự thực được kích hoạt trong tim. Ức chế autophagy bằng cách sử dụng tác nhân lysosomotropic hydroxychloroquine đã loại bỏ hầu hết các lợi ích quan sát thấy ở tim dnPI3K già, cho thấy rằng autophagy chức năng có vai trò nguyên nhân trong các tác dụng bảo vệ tim mạch ở giai đoạn cuối đời do giảm hoạt động PI3K.

cistanche amazon

Ngược lại, tín hiệu IIS-PI3K tăng ở chuột biểu hiện quá mức yếu tố tăng trưởng giống như insulin của con người-1 trong tế bào cơ tim (IGF1Rtg) dẫn đến tăng trưởng tim, chức năng co bóp siêu thường và tăng khả năng gắng sức. Tuy nhiên, những con chuột IGF1Rtg già đã phát triển các dấu hiệu lão hóa tim nhanh, biểu hiện bằng việc giảm khả năng co bóp và làm trầm trọng thêm rối loạn chức năng tâm trương, dẫn đến không dung nạp gắng sức, suy giảm chức năng tim phổi, tắc nghẽn phổi và tuổi thọ ngắn hơn. Chuột già IGF1Rtg cũng có biểu hiện xơ hóa tâm thất trái gia tăng cũng như tái cấu trúc tâm nhĩ trái nghiêm trọng, cho thấy sự thay đổi liên quan đến tuổi tác từ phì đại sinh lý sang bệnh cơ tim phì đại. Sự lão hóa tim sớm ở chuột IGF1Rtg tương quan với rối loạn chức năng ty lạp thể và giảm khả năng chống oxy hóa, có thể là do quá trình tự thực của tim bị chặn. Để hỗ trợ cho quan điểm này, việc giảm thông lượng autophagic xảy ra trước khi phát triển các tác động có hại cho tim này, đồng thời kích hoạt lại quá trình autophagy bằng cách hạn chế calo bắt chước tinh trùng ngăn chặn sự suy giảm của cơ chế phosphoryl hóa oxy hóa và cơ chế kháng stress, do đó bảo tồn chức năng tim và bảo vệ chuột IGF1Rtg già khỏi tim thất bại [8].
Phát hiện của chúng tôi có khả năng liên quan đến lâm sàng vì chúng tôi đã quan sát thấy biểu hiện quá mức IGF1R của tim và tăng phosphoryl hóa serine/threonine-protein kinase AKT trong các mẫu tâm thất trái của bệnh nhân mắc bệnh cơ tim giãn không do thiếu máu cục bộ, biểu thị tín hiệu IIS-PI3K của tim được kích hoạt trong suy tim. Ở hạ nguồn của PI3K, chúng tôi đã phát hiện ra mục tiêu tăng phosphoryl hóa ức chế phụ thuộc rapamycin (MTOR) ở động vật có vú của chú-51-giống như autophagy kích hoạt kinase 1 (ULK1) [9]. Điều thú vị là, và không giống như trái tim con người bị suy yếu, những người hiến tặng bị chứng phì đại bù trừ (nghĩa là chức năng được bảo tồn, mặc dù đã tăng cường tu sửa) không có dấu hiệu tăng tín hiệu IIS-PI3K so với những người đối chứng phù hợp với lứa tuổi không có tiền sử bệnh tim, cho thấy vai trò bảo vệ tiềm năng ức chế IIS-PI3K.

cistanche para que serve

Tóm lại, tuổi tác dường như là yếu tố quyết định chính xác định vai trò của tín hiệu PI3K trong tim. Khi còn trẻ, hoạt động của trục IIS-PI3K tăng lên là cần thiết cho sự tăng trưởng và phát triển bình thường của tim. Tuy nhiên, sau này khi hoạt động PI3K giảm đi sẽ tạo ra tác dụng chống lão hóa, có khả năng thông qua việc ưu tiên các cơ chế kiểm soát chất lượng bảo vệ tim mạch, chẳng hạn như autophagy, đối với sự phát triển quá mức của tim (Hình 1). Mối quan hệ hai pha như vậy giữa sức khỏe tim mạch và hoạt động truyền tín hiệu IIS-PI3K đã dung hòa các nghiên cứu đối lập trước đây [4, 6] và gợi ý rằng việc ức chế một phần PI3K có thể đáng được xem xét để điều trị suy tim và các bệnh mãn tính liên quan đến tuổi tác khác – mặc dù ở mức độ liều lượng thấp hơn và an toàn hơn nhiều so với liều lượng áp dụng trong điều trị ung thư [10, 11]. Ngoài ra, các chất gây cảm ứng autophagy và mô phỏng hạn chế calo đang nổi lên, như tiền chất Spermidine và nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus ) [8, 12–14], có thể đưa ra một chiến lược sẵn có và có lẽ an toàn hơn, để thử nghiệm ngay lập tức ở bệnh nhân tim mạch [15].

SỰ NHÌN NHẬN

Công trình này được Quỹ Khoa học Áo (FWF) tài trợ thông qua các khoản trợ cấp P27637-B28 và I3301-MINOTAUR cho SS. MA ghi nhận sự hỗ trợ từ Hiệp hội Tim mạch Áo (Präsidentenstipendium-ÖKG), Đại học Y khoa Graz (Quỹ Khởi nghiệp) và Ủy ban Châu Âu (H2020-MSCA-IF, Nr. 101025118). GK được hỗ trợ bởi Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Dự án trắng; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Hiệp hội pour la recherche sur le ung thư (ARC); Hiệp hội "Ruban Rose"; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); một khoản đóng góp của Elior; Equipex Onco-Pheno-Screen; Chương trình chung châu Âu về các bệnh hiếm gặp (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, Dự án Horizon 2020 của Liên minh Châu Âu Oncobiome và Crimson; Tổ chức Carrefour; Chương trình Chuyên gia Nước ngoài Cao cấp tại Trung Quốc (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Chèn (HTE); Institut Universitaire de France; Ung thư miễn dịch LabEx (ANR-18-IDEX-0001); Quỹ Leducq; RHU Torino Lumière; Tổ chức Seerave; Sửa chữa DNA tế bào ung thư phân tầng SIRIC và loại bỏ miễn dịch khối u (SOCRATE); và Nghiên cứu Ung thư và Y học Cá nhân hóa SIRIC (CARPEM). Nghiên cứu này đóng góp cho IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. KT ghi nhận sự hỗ trợ từ dự án MESI-STRAT (Thỏa thuận tài trợ 754688), Mạng lưới đào tạo sáng tạo PoLiMeR (Thỏa thuận tài trợ Marie Skłodowska-Curie 812616 ), chương trình ARDRE (Thỏa thuận tài trợ Marie Skłodowska-Curie số 847681), tất cả đều nhận được tài trợ từ Châu Âu Chương trình Nghiên cứu và Đổi mới Union Horizon 2020 và quan hệ đối tác PARC đã nhận được tài trợ từ Chương trình Nghiên cứu và Đổi mới Horizon Europe của Liên minh Châu Âu theo Thỏa thuận Tài trợ Số 101057014. AH được hỗ trợ bởi Quỹ Khoa học Tyrolean (TWF; thỏa thuận tài trợ F.33468/7 –2021).

cistanche para que serve

XUNG ĐỘT LỢI ÍCH

GK đã và đang ký hợp đồng nghiên cứu với Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK đã tư vấn cho Reithera. GK nằm trong Hội đồng quản trị của Quỹ Bristol Myers Squibb Pháp. GK là người đồng sáng lập khoa học của everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics và Therafast Bio. GK là người phát minh ra các bằng sáng chế về nhắm mục tiêu điều trị lão hóa, ung thư, xơ nang và rối loạn chuyển hóa. Các tác giả khác không có gì để khai báo. TE có cổ phần và là cố vấn cho The Longevity Labs (TLL). TE cũng là người phát minh ra các bằng sáng chế về việc sử dụng tinh trùng để mang lại lợi ích cho sức khỏe. MA và SS có liên quan đến một ứng dụng bằng sáng chế liên quan đến các tác động chuyển hóa tim của các chất mô phỏng hạn chế calo, chẳng hạn như tinh trùng và nicotinamide.

cistanche tubulosa supplement

BẢN QUYỀN

© 2022 Abdellatif và cộng sự. Đây là một bài báo truy cập mở được phát hành theo các điều khoản của giấy phép Creative Commons Attribution (CC BY), cho phép sử dụng không hạn chế,

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ và Vanhaesebroeck B (2013). Quá trình khử hoạt tính p110 PI3K trong thời gian dài có tác dụng có lợi đối với quá trình trao đổi chất. EMBO Mol Med 5(4): 563– 571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM và Barzilai N (2016). Trục Somatotropic trong Lão hóa Con người: Khung cho Hiện trạng Kiến thức và Nghiên cứu Tương lai. Tế bào Metab 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Bán C (2015). Đánh giá nhỏ: Sự phức tạp của việc truyền tín hiệu IGF/Insulin trong quá trình lão hóa: Tại sao ruồi và giun không phải là con người. Mol Endocrinol 29(8): 1107–1113. doi 10.1210/me.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T, và Shioi T (2009). Ức chế phosphoinositide 3-kinase ngăn ngừa lão hóa tim ở chuột. Lưu hành 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM, và Izumo S (2003). Phosphoinositide 3-kinase(p110alpha) đóng một vai trò quan trọng trong việc gây ra phì đại tim sinh lý, nhưng không phải bệnh lý. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ và McMullen JR (2010). PI3K(p110 alpha) bảo vệ chống suy tim do nhồi máu cơ tim: xác định miRNA và mRNA do PI3K điều chỉnh. Huyết khối động mạch Vasc Biol 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G và Sedej S (2022). Tinh chỉnh yếu tố tăng trưởng giống như insulin của tim 1 tín hiệu thụ thể để tăng cường sức khỏe và tuổi thọ. Lưu hành 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G và Sedej S (2022). Spermidine ghi đè INSR (thụ thể insulin) -IGF1R (thụ thể yếu tố tăng trưởng giống insulin 1) qua trung gian ức chế quá trình tự thực ở tim lão hóa. Autophagy 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S và Abdellatif M (2021). Nhắm mục tiêu vào Trục Ti thể-Proteostocation để Trì hoãn Lão hóa. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Ni viện SE, và Mayer IA (2019). Quản lý độc tính đối với các chất ức chế PI3K đặc hiệu của isoform. Biên niên sử về Ung thư 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A, và Hirsch E (2021). Vai trò của phosphatidyl inositol 3 kinase gamma (PI3K) trong các bệnh đường hô hấp. Căng thẳng tế bào 5(4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S và Kroemer G (2021). NAD cộng với sự trao đổi chất trong sức khỏe tim mạch, lão hóa và bệnh tật. Lưu hành 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S và Madeo F (2016). Bảo vệ tim mạch và kéo dài tuổi thọ bằng tinh trùng polyamine tự nhiên. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G, và Sedej S (2021 ). Nicotinamide để điều trị suy tim với phân suất tống máu được bảo tồn. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S và Abdellatif M (2022). Liệu pháp chuyển hóa để kiểm soát suy tim với phân suất tống máu được bảo tồn. J Mol Cell Cardiol 168: 68–69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Để biết thêm thông tin: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Bạn cũng có thể thích