Điểm cuối tổng hợp về tim mạch / thận: Phân tích bài học về thử nghiệm OUTCOME EMPA-REG
Mar 26, 2022
Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
João Pedro Ferreira, et al
LAI LỊCH:Điểm cuối tổng hợp tim mạch / thận có liên quan về mặt lâm sàng nhưng hiếm khi được phân tích trong các thử nghiệm tim mạch. Phân tích hậu kỳ này của thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME (Thử nghiệm sự kiện kết quả tim mạch Empagliflozin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2) đã đánh giá các điểm cuối tổng hợp tim mạch / thận bằng 2 cách tiếp cận thống kê.
PHƯƠNG PHÁP VÀ KẾT QUẢ:Tổng số 7020 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh tim mạch đã được phát hiện đã được điều trị bằng empagliflozin 10 hoặc 25 mg (n =4687) hoặc giả dược (n =2333) trong chế độ chăm sóc tiêu chuẩn. Các điểm cuối tổng hợp tim mạch / thận được nghiên cứu là: (1) tim hoặcquả thậntử vong, suy thận, nhập viện vì suy tim, suy giảm liên tục mức lọc cầu thận ước tính Cao hơn hoặc bằng 40 phần trăm so với ban đầu, hoặc tiến triển liên tục thành albumin niệu đại thể; (2) tim hoặcchết thận, suy thận, nhập viện vì suy tim hoặc suy giảm tốc độ lọc cầu thận ước tính kéo dài Lớn hơn hoặc bằng 4 0 phần trăm so với ban đầu; và (3) tử vong do tim hoặc thận, suy thận, nhập viện vì suy tim, hoặc liên tục tăng gấp đôi creatinin huyết thanh so với ban đầu. Đã áp dụng hồi quy Cox bằng cách sử dụng phân tích thời gian đến sự kiện đầu tiên và tỷ lệ chiến thắng (WR) sử dụng thứ tự phân cấp của các sự kiện. Empagliflozin làm giảm nguy cơ mắc các bệnh tổng hợp tim mạch / thận. Các kết quả chỉ khác nhau một chút giữa Cox và WR (ví dụ: tổng hợp 1: tỷ lệ nguy hiểm, 0. 56 [95 phần trăm CI, 0. 49–0,64]; WR, 1,76 [95 phần trăm CI, 1,53 –2,02]. WR ưu tiên các sự kiện theo mức độ quan trọng về mặt lâm sàng; đặc biệt, tất cả các sự kiện tử vong đều được đánh giá, trong khi hồi quy Cox bỏ qua các trường hợp tử vong trước các sự kiện không béo. Trong số 285 ca tử vong do tim / thận trong phân tích, 44 đến 56 (15 phần trăm –20 phần trăm), tùy thuộc vào tổng hợp, xảy ra sau một sự kiện không béo và không được đánh giá trong hồi quy Cox mà được đánh giá bằng WR.
KẾT LUẬN:Bằng cách xem xét mức độ liên quan lâm sàng của các loại sự kiện khác nhau, WR đại diện cho một phương pháp thích hợp để bổ sung cho phân tích truyền thống từ thời gian đến sự kiện đầu tiên trong kết quả tim / thận.
SỰ ĐĂNG KÝ:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Định danh duy nhất: NCT01131676.
Từ khóa:điểm cuối tổng hợp tim mạch / thận ■ tim-thận ■ empagliflozin ■ tỷ lệ nguy hiểm ■ tỷ số thắng
Tôi có thể mua vỏ cây kistanche ở đâu
Điểm cuối tổng hợp (nghĩa là kết hợp 1 hoặc nhiều chất không béo cộng với một trường hợp tử vong, thường là tử vong do tim mạch) hiện là cách tiếp cận tiêu chuẩn để phân tích chính của hầu hết các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trong lĩnh vực tim mạch. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên, hiệu quả điều trị thường được ước tính bằng cách sử dụng mô hình thời gian đến sự kiện đầu tiên (ví dụ: mô hình Cox) tạo ra tỷ lệ nguy cơ (HR) và 95% CI tương ứng.1 Cách tiếp cận này đơn giản và quen thuộc với hầu hết nhà xét nghiệm và bác sĩ lâm sàng. Tuy nhiên, trong mô hình thời gian đến sự kiện đầu tiên, các thành phần điểm cuối có tầm quan trọng như nhau, mặc dù chúng có thể khác nhau đáng kể về mức độ nghiêm trọng (tức là nhập viện so với tử vong) .2 Để khắc phục những hạn chế này, Schoenfeld và Finkelstein đã phát triển một mô hình có thể kết hợp các phép đo từ thời gian đến sự kiện đầu tiên và theo chiều dọc.3 Sau đó, Pocock và các đồng nghiệp đã điều chỉnh cách tiếp cận này bằng cách đưa ra tỷ lệ chiến thắng (WR), có tính đến cả mức độ liên quan lâm sàng và thời gian của các thành phần của kết quả, trong đó thành phần quan trọng nhất, tử vong thông thường, được ưu tiên cao nhất trong phân tích.4
Các tiêu chí kết hợp tim mạch thường được sử dụng thường bao gồm các tác dụng phụ nghiêm trọng về tim bao gồm sự kết hợp của đột quỵ không do béo, nhồi máu cơ tim không do béo, tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim (HHF) và tử vong do tim mạch. trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên về tim mạch.6 Tuy nhiên, tim mạch vàquả thậndịch bệnhchia sẻ các yếu tố nguy cơ chung (ví dụ: tuổi, đái tháo đường, béo phì, tăng huyết áp và hút thuốc), sinh lý bệnh (ví dụ, rối loạn chức năng nội mô, viêm và xơ hóa) và có tác động lâm sàng lẫn nhau.quả thậncác sự kiện có thể được kết hợp trong một hỗn hợp tim mạch / thận.7 Việc sử dụng hỗn hợp tim mạch / thận có ý nghĩa lâm sàng sẽ làm tăng số lượng các sự kiện kết cục quan sát được, giả sử cùng một hiệu quả điều trị, sẽ làm giảm kích thước mẫu cần thiết để đạt được công suất mục tiêu và giảm các thách thức và chi phí tuyển dụng. Trong thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME (Thử nghiệm sự kiện kết quả tim mạch Empagliflozin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2), empagliflozin làm giảm 38% tử vong do tim mạch, 35% nhập viện vì suy tim và 39% biến cố hoặc xấu đi bệnh thận.
Mục tiêu của các phân tích hiện tại là: (1) tích hợp các kết quả tim mạch và thận vào các tổng hợp tim mạch / thận có ý nghĩa lâm sàng và (2) để khám phá WR như một phương pháp tiềm năng để phân tích hiệu quả điều trị, như một phương pháp kết hợp tất cả các trường hợp tử vong sự kiện, ngay cả những sự kiện xảy ra sau một sự kiện không béo.
Thiết kế nghiên cứu của thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME đã được xuất bản trước đây. Tóm lại, 7020 bệnh nhân đái tháo đường týp 2, bệnh tim mạch đã thành lập và mức lọc cầu thận ước tính (eGFR; thay đổi chế độ ăn ở bệnh thận) Lớn hơn hoặc bằng 30 mL / phút trên 1,73 m2 được phân ngẫu nhiên và điều trị bằng empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg (n =4687, đối với các liều gộp chung), hoặc giả dược (n =2333), và đã được quan sát trong thời gian trung bình là 3,1 năm. 5,8
cistanche tubulosa
PHƯƠNG PHÁP
Nghiên cứu đã được phê duyệt bởi một hội đồng đánh giá thể chế và bệnh nhân đã đồng ý rõ ràng. Nhà tài trợ của thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) cam kết chia sẻ có trách nhiệm các báo cáo nghiên cứu lâm sàng, tài liệu lâm sàng liên quan và dữ liệu nghiên cứu lâm sàng ở cấp độ bệnh nhân.
Cuộc điều tra tập trung vào 3 điểm cuối tổng hợp tim mạch / thận kết hợp các kết quả về tim và thận có liên quan về mặt lâm sàng và phản ánh hồ sơ sự kiện của những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch. Các kết quả tổng hợp được nghiên cứu, có tính đến thứ tự ưu tiên sự kiện (tức là từ cao nhất đến thấp nhất) trong mỗi kết hợp là: (1) tử vong do tim hoặc thận, suy thận (KF; được định nghĩa là eGFR kéo dài<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">quả thậnliệu pháp thay thế bao gồm cấy ghép), HHF, suy giảm liên tục trong eGFR Cao hơn hoặc bằng 40 phần trăm (Hợp tác dịch tễ học bệnh thận mãn tính) so với ban đầu, hoặc tiến triển bền vững thành albumin niệu đại thể; (2) tử vong do tim hoặc thận, KF, HHF hoặc suy giảm liên tục trong eGFR Lớn hơn hoặc bằng 40 phần trăm (Mãn tínhQuả thậnBệnhHợp tác dịch tễ học) từ cơ sở; và (3) tử vong do tim hoặc thận, KF, HHF, hoặc liên tục tăng gấp đôi creatinin huyết thanh so với ban đầu. Các thành phần thận của vật liệu tổng hợp không được phân xử độc lập. Hiệu quả điều trị của empagliflozin so với giả dược đối với những kết quả này đã được phân tích bằng cách sử dụng phân tích hồi quy Cox theo thời gian đến sự kiện đầu tiên và WR. Các mô hình Cox bao gồm các thuật ngữ về tuổi, giới tính, khu vực địa lý, hemoglobin glycated cơ bản, eGFR cơ bản, chỉ số khối cơ bản ban đầu, cũng như điều trị. WR kết hợp tất cả các kết quả theo thứ tự thứ bậc về mức độ quan trọng và thời gian xảy ra tương đối, về mặt sự kiện / kiểm duyệt xuất hiện sớm hay muộn và được thể hiện bằng tỷ lệ người chiến thắng giữa nhóm hoạt động và nhóm kiểm soát. WR có thể được định nghĩa là tỷ lệ cược mà bệnh nhân điều trị làm tốt hơn bệnh nhân kiểm soát đối với một kết quả cụ thể được quan tâm trên cơ sở so sánh từng cặp bắt đầu từ sự kiện có mức độ ưu tiên lâm sàng cao nhất, thường là tử vong, đến mức thấp nhất (ví dụ, macroalbumin niệu hoặc thay đổi creatinin). Phương pháp tiếp cận WR không đối sánh so sánh từng bệnh nhân sử dụng empagliflozin với từng bệnh nhân sử dụng giả dược. Hiệu quả điều trị thuận lợi của empagliflozin so với giả dược dẫn đến nhịp tim<1 and="" a="" wr="">1. Để thuận tiện cho việc so sánh giữa 2 phương pháp, kết quả cũng được thể hiện như 1 / HR trong Bảng. Các mô hình Cox được phân tích bằng SAS phiên bản 9.4 (Viện SAS).
KẾT QUẢ
Empagliflozin giảm nguy cơ mắc cả 3 hỗn hợp tim / thận bất kể phương pháp được áp dụng (ví dụ: đối với hỗn hợp 1 empagliflozin so với giả dược: HR, 0. 56 [95% CI, 0. 49 - {{{ 7}}. 64]; Hình 1; và WR, 1,76 [95 phần trăm CI, 1,53–2,02]; Hình 2). Hỗn hợp 1 kết hợp albumin niệu vĩ mô và do đó đã đánh giá nhiều biến cố hơn ở cả hai nhóm điều trị và cho thấy hiệu quả điều trị tăng lên so với hỗn hợp 2 và 3 vì tác dụng bổ sung đối với sự tiến triển thành albumin niệu đại thể.
Mặc dù chính thức công nhận tiềm năng của tim mạch /quả thậnđiểm cuối tổng hợp, người ta cũng phải xem xét sự phù hợp lâm sàng của các thành phần riêng lẻ. Về vấn đề này, sau khi chết, có vẻ hợp lý khi coi sự khởi phát của KF đối với một bệnh nhân nghiêm trọng hơn sự xuất hiện của HHF, giảm eGFR, hoặc tiến triển thành macroalbumin niệu. Hệ thống phân cấp này được phản ánh một cách trang nhã khi sử dụng cách tiếp cận WR như được mô tả cho các thành phần riêng lẻ trong Hình 2, trong khi phân tích thời gian đến sự kiện đầu tiên mang lại nhiều kết quả nhẹ nhàng hơn như giảm albumin niệu và eGFR, nhưng nhìn chung kết hợp ít sự kiện hơn cho hầu hết các thành phần (Bàn). Trong tổng số 285 tim hoặcquả thậntử vong, 44 đến 56 (15 phần trăm –20 phần trăm), tùy thuộc vào tổng hợp, không được đánh giá trong hồi quy Cox vì một biến cố không béo trước đó ở những bệnh nhân này nhưng được đưa vào phân tích WR (Bảng). Hơn nữa, trong thiết kế của tim mạch /quả thậncác điểm cuối tổng hợp cho các thử nghiệm kết quả trong tương lai, điều quan trọng là phải phản ánh đầy đủ các hệ thống cơ quan bị ảnh hưởng (tức là, tỷ lệ biến cố chụp tim vàquả thậnkết quả). Điều thú vị là các vật liệu tổng hợp được đề xuất khác nhau về vấn đề này. Trong tổng hợp 1, các biến cố đầu tiên thường xuyên nhất là tiến triển đến albumin niệu đại thể và tử vong do tim hoặc thận, và tỷ lệ biến cố được cân bằng đối với tim vàquả thậncác thành phần. Tuy nhiên, trong hỗn hợp 2 và đặc biệt là 3, kết quả tổng hợp bao gồm tim cứng thường xuyên hơn biến cố thận, bởi vì dân số thử nghiệm gặp ít kết cục thận cứng như KF (Bảng). Hiệu ứng này xảy ra cả trong phân tích thời gian xảy ra sự kiện đầu tiên và WR, phản ánh tỷ lệ thấp của kết quả thận cứng trong thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME.
THẢO LUẬN
WR được áp dụng như thế nào trong nghiên cứu này và các nghiên cứu khác? WR là một phương pháp hữu ích để đánh giá các kết cục tổng hợp bao gồm các sự kiện có tầm quan trọng lâm sàng khác nhau, ngay cả trên các hệ thống cơ quan khác nhau. Mặc dù vậy, cần lưu ý rằng WR có những hạn chế. Ngược lại với mô hình Cox, không có giả định nào về mô hình ngoại trừ thứ bậc của các thành phần khác nhau và thứ bậc của các kết quả không béo có thể gây tranh cãi. Ví dụ, trong trường hợp của chúng tôi, có thể lập luận rằng việc tăng gấp đôi creatinine huyết thanh, thể hiện sự suy giảm 57% eGFR, cũng quan trọng như HHF. Người ta cũng có thể kết hợp WR và phân tích sự kiện lặp lại, đây là một chủ đề của nghiên cứu hiện nay. Sau đó, điều này sẽ sử dụng thông tin từ tổng thể các sự kiện nhưng phải trả giá là sự phức tạp ngày càng tăng của việc phân tích và diễn giải. Trong các phân tích của chúng tôi, các sự kiện không béo lặp lại bị bỏ qua; chỉ sự kiện đầu tiên cho mỗi loại sự kiện được đánh giá. WR thực hiện các phép so sánh riêng biệt cho mỗi loại sự kiện, bắt đầu với loại sự kiện có mức độ ưu tiên cao nhất và chỉ tiếp tục so sánh với kiểu sự kiện có mức độ ưu tiên thấp hơn tiếp theo trong trường hợp chưa thể đưa ra quyết định rõ ràng. Ngược lại, mô hình Cox chỉ sử dụng sự kiện đầu tiên bất kể mức độ quan trọng của các sự kiện. Cũng cần lưu ý rằng tương tự như mô hình Cox điểm cuối kết hợp, các phân tích mô tả thời gian đến sự kiện cho các thành phần đơn lẻ phải luôn được đánh giá ngoài phân tích WR. Điều này là do WR không đánh giá thời gian chính xác của sự kiện mà chỉ đánh giá liệu sự kiện có xảy ra sớm hơn ở một bệnh nhân so với bộ so sánh của anh ấy / cô ấy hay không.
Trong số 2 cách tiếp cận để tính toán WR (cách tiếp cận theo cặp so với tất cả các cặp), chúng tôi sử dụng cách sau. Chúng tôi thừa nhận rằng điều này dẫn đến sự so sánh không công bằng giữa những bệnh nhân có các biến cơ bản nguy cơ cao với những bệnh nhân có nguy cơ thấp ở ban đầu theo cả hai hướng và đến lượt nó, đến một ước tính thận trọng về hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, cách tiếp cận của các cặp được khớp chủ yếu dựa vào điểm rủi ro được xác định phù hợp để khớp. Điều này được coi là thách thức trong trường hợp của chúng tôi vì sự kết hợp của cả các biến cố tim mạch và thận, mặc dù các yếu tố nguy cơ về thận và nguy cơ tim mạch đã được biết rõ. Đặc biệt, việc bắt chước cách tiếp cận như được nêu bởi Pocock và cộng sự.4 có thể sẽ không phản ánh đầy đủ rủi ro đối với sự kết hợp của các sự kiện như được phân tích trong WR, bởi vì nó sẽ sử dụng rủi ro tương đối được tính bằng hồi quy Cox điểm cuối kết hợp với thận đã biết và các yếu tố nguy cơ cơ bản về tim mạch dưới dạng hiệp biến. Trong mọi trường hợp, nó sẽ không phải là một cách tiếp cận đơn giản, sẽ đòi hỏi phải kiểm tra thêm việc cân bằng rủi ro thích hợp và đưa ra một yếu tố chủ quan khác trong phân tích, trên hệ thống phân cấp của các sự kiện. Ngoài ra, WR phụ thuộc vào sự phân phối kiểm duyệt của các thành phần, vì các cặp ràng buộc chỉ đơn giản là bị loại bỏ khỏi phân tích, đặc biệt liên quan đến vật liệu tổng hợp 2 (85,6 phần trăm liên kết) và 3 (87,8 phần trăm liên kết) so với 79,4 phần trăm quan hệ trong hỗn hợp 1 , trong khi hồi quy Cox sử dụng thông tin kiểm duyệt từ tất cả bệnh nhân. Để thảo luận về việc áp dụng phương pháp WR trên các cơ sở khác nhau trong các thử nghiệm kết cục tim mạch, chúng tôi tham khảo Pocock et al.4 và Ferreira et al.9
Kết luận, WR xem xét sự liên quan lâm sàng của các loại sự kiện khác nhau, và đặc biệt, không bỏ qua các sự kiện tử vong xảy ra sau một sự kiện không tử vong trước đó. Do đó, nó đại diện cho một phương pháp thích hợp để nghiên cứu kết quả tổng hợp tim mạch / thận và có thể bổ sung cho các phân tích truyền thống từ thời gian đến sự kiện đầu tiên. Empagliflozin làm giảm nguy cơ suy tim / thận tổng hợp bằng cách áp dụng một trong hai phương pháp.
cistanche pdf
THÔNG TIN BÀI VIẾT
Nhận ngày 4 tháng 11 năm 2020; chấp nhận ngày 10 tháng 2 năm 2021.
Chi nhánh
Từ Centre d'Invesitation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433, và INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Pháp (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Đức (BJK, AK, JTG); Khoa Nội I, Bệnh viện Đại học Würzburg, Würzburg, Đức (BJK, AK, CW); Trung tâm Suy tim Toàn diện, Đại học Würzburg, Würzburg, Đức (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Đức (IZ, SL); Viện nghiên cứu Lunenfeld-Tanenbaum, Bệnh viện Mount Sinai, Đại học Toronto, Ontario, Canada (BZ); Khoa Tim mạch, Bệnh viện St. Michael, Đại học Toronto, Ontario, Canada (DHF); Khoa Đái tháo đường, Trường Trung tâm Lâm sàng, Đại học Monash, Melbourne, Úc (AK); và Boehringer Ingelheim Na Uy KS, Asker, Na Uy (APO).
Sự nhìn nhận
Các tác giả cảm ơn các điều tra viên, điều phối viên và bệnh nhân đã tham gia thử nghiệm này. Hỗ trợ biên tập, được hỗ trợ tài chính bởi Boehringer Ingelheim, được cung cấp bởi Paul Lidbury và Charlie Bellinger của Elevate Scientific Solutions. Đóng góp của tác giả: Drs Zwiener và Lauer thực hiện các phân tích thống kê, và Drs Ferreira và Kraus đã soạn thảo bản thảo. Tất cả các tác giả đều tham gia vào tất cả các giai đoạn phát triển bản thảo, đã phê duyệt phiên bản cuối cùng và đồng ý chịu trách nhiệm về tất cả các khía cạnh của tác phẩm.
Nguồn kinh phí
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Boehringer Ingelheim và Eli Lilly và Company Diabetes Alliance.
viên nang hợp chất bioflavonoid cam quýt 100mg
NGƯỜI GIỚI THIỆU
1. Cox DR. Mô hình hồi quy và bảng Cuộc sống. JR Stat Soc Series B Stat Methodol. Năm 1972; 34: 187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J, et al. Các vấn đề với việc sử dụng các điểm cuối tổng hợp trong các thử nghiệm tim mạch: xem xét hệ thống các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. BMJ. 2007; 334: 786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Kết hợp tỷ lệ tử vong và các biện pháp dọc trong các thử nghiệm lâm sàng. Thống kê Med. 1999; 18: 1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Tỷ lệ chiến thắng: một cách tiếp cận mới để phân tích các điểm cuối tổng hợp trong các thử nghiệm lâm sàng dựa trên các ưu tiên lâm sàng. Eur Heart J. 2012; 33: 176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, et al. Empagliflozin, kết quả tim mạch và tỷ lệ tử vong ở bệnh tiểu đường loại 2. N Engl J Med. 2015; 373: 2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Hội chứng tim mạch tái khám. Vòng tuần hoàn. 2018; 138: 929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A, et al. Những thách thức về kết quả tổng hợp tim-thận trong các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn. Vòng tuần hoàn. Năm 2021; 143: 949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin và tiến triển của bệnh thận ở bệnh tiểu đường loại 2. N Engl J Med. 2016; 375: 323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Sử dụng tỷ lệ thắng trong các thử nghiệm tim mạch. Suy tim JACC. Năm 2020; 8: 441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Cách tiếp cận tỷ lệ thắng cho các điểm cuối tổng hợp: hướng dẫn thực tế dựa trên kinh nghiệm trước đó. Eur Heart J. 2020; 41: 4391–4399.