Viêm mãn tính trong tiến triển của bệnh thận mãn tính: Vai trò của Nrf2
Mar 16, 2022
Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Peter Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Sripal Bangalore6và Bradley A. Warady7
1 Khoa Y học thận M99, Bệnh viện Đại học Karolinska tại Huddinge, Viện Karolinska, Stockholm, Thụy Điển;
2Khoa Thận, Đại học Stanford, Stanford, California, Hoa Kỳ;
3Khoa Nhi, Đại học Cincinnati, Cincinnati, Ohio, Hoa Kỳ;
4Khoa Y, Đại học British Columbia, Vancouver, Canada;
5Khoa Nhi, Trường Đại học Y khoa Indiana, Đại học Indiana, Indianapolis, Indiana, Hoa Kỳ;
6Khoa Tim mạch, Đại học New York, New York, New York, Hoa Kỳ; và
7Khoa Thận Nhi khoa, Children’s Mercy Thành phố Kansas, Thành phố Kansas, Missouri, Hoa Kỳ
Mặc dù những tiến bộ gần đây trong việc quản lýbệnh thận mãn tính(CKD), tỷ lệ mắc và tử vong ở những bệnh nhân này vẫn ở mức cao. Mặc dù chấn thương qua trung gian áp lực là một cơ chế tiến triển của bệnh được thừa nhận rõ ràng trong CKD, nhưng dữ liệu mới nổi chỉ ra rằng kiểu hình trung gian liên quan đến viêm mãn tính, stress oxy hóa, thiếu oxy, lão hóa và rối loạn chức năng ty thể đóng một vai trò quan trọng trong căn nguyên, tiến triển và sinh lý bệnh của CKD. Một loạt các yếu tố thúc đẩy quá trình viêm mãn tính trong CKD, bao gồm stress oxy hóa và sự chấp nhận kiểu hình tiền viêm của các tế bào thận thường trú. Điều chỉnh các yếu tố tiền viêm và chống viêm thông qua NF-κB– và yếu tố hạt nhân, erythroid 2 giống như 2 (Nrf2Tương ứng, phiên mã gen qua trung gian đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng của tế bào cầu thận và tế bào ống đối với tổn thương thận. Viêm mãn tính góp phần làm giảm mức lọc cầu thận (GFR) trong bệnh thận mạn. Trong khi vai trò của viêm mãn tính ở bệnh nhân tiểu đườngbệnh thận(DKD) đã được làm sáng tỏ, không có bằng chứng đáng kể nào cho thấy các quá trình viêm chưa được giải quyết dẫn đến xơ hóa và cuối cùng là giai đoạn cuốibệnh thận(ESKD) trong một số bệnh khác, chẳng hạn như hội chứng Alport, bệnh đa nang chiếm ưu thế trên NST thườngbệnh thận(ADPKD), bệnh thận IgA (IgAN) và xơ cứng cầu thận phân đoạn khu trú (FSGS). Trong bài tổng quan này, chúng tôi nhằm mục đích làm rõ các cơ chế của viêm mãn tính trong sinh lý bệnh và sự tiến triển của bệnh trên phổbệnh thận, tập trung vàoNrf2.
TỪ KHÓA:viêm mãn tính; bệnh thận mãn tính; rối loạn chức năng ti thể;Nrf2; stress oxy hóa; tế bào thận cư trú
Điều trị bệnh thận mãn tính: chiết xuất cistanche
Tổn thương qua trung gian áp lực là một cơ chế được công nhận rõ ràng đối với tổn thương cấu trúc trong CKD. 1, 2, 3 Các liệu pháp làm giảm áp lực nội cầu (thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin) thường được sử dụng để điều trị CKD và có hiệu quả nhất quán về cơ chế gây bệnh liên quan đến huyết áp và protein niệu. Tuy nhiên, tác dụng của thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin đối với các kết quả có ý nghĩa lâm sàng, bao gồm làm chậm quá trình mất chức năng thận tiến triển và giảm tỷ lệ mắc ESKD, là khiêm tốn hơn. 4, 5, 6, 7, 8, 9 Để làm giảm, ngừng hoặc đảo ngược sự tiến triển của bệnh thận mạn tính, các bác sĩ thận học sẽ cần phải nhắm mục tiêu vào các cơ chế di truyền bệnh khác với huyết động cầu thận bị thay đổi.10,11
Vai trò của Nrf2 đối với bệnh viêm tinh hoàn mãn tính trong sự tiến triển của bệnh thận mãn tính
Viêm mãn tính và rối loạn chức năng ty thể ngày càng được công nhận là góp phần gây xơ hóa thận và ESKD.12,13 Bất kể căn nguyên của bệnh thận mạn tính là gì, viêm mãn tính có thể là nguyên nhân và hậu quả của bệnh lý cầu thận và mô ống dẫn trứng. 12,14, 15, 16, 17 Trong nhiều dạng CKD, protein niệu là yếu tố tiên lượng được công nhận rõ ràng về sự tiến triển của bệnh18 và những bệnh nhân có protein niệu không triệu chứng có biểu hiện viêm mức độ thấp liên quan đến rối loạn chức năng nội mô.19 Trong khi protein niệu góp phần vào bệnh lý CKD bằng cách gây ra những thay đổi bất lợi trong chức năng cầu thận , chẳng hạn như thiếu tính chọn lọc của hàng rào cầu thận, phì đại cầu thận, 20 và tổn thương trực tiếp đến các tế bào biểu mô ống, nó cũng làm như vậy bằng cách thúc đẩy viêm mãn tính. 21,22
Kết quả từ phân tích bản đồ con đường toàn diện của các bộ gen liên quan đến GFR ước tính ở 157 bệnh nhân châu Âu với 9 loại CKD khác nhau chỉ ra rằng viêm và chuyển hóa là 2 con đường chính trong bệnh lý dẫn đến tiến triển CKD (Hình 1) .23 Trạng thái ổn định Các cấu hình biểu hiện mRNA qua nhiều căn nguyên của CKD cho thấy khả năng điều hòa các gen tiền viêm, bao gồm các đồng dạng kháng nguyên bạch cầu của người, các thụ thể giống Toll 1 và 3, và NF-κB1.23 Phân tích này cho thấy các tương tác gen và protein cũng như xác định các cơ chế mới và đã biết, dẫn đến suy giảm chức năng sinh học trên một sốbệnh thận, bao gồm bệnh màng đáy mỏng, FSGS, bệnh thận màng, bệnh thay đổi tối thiểu, bệnh thận do đái tháo đường, bệnh thận tăng huyết áp, IgAN và viêm thận lupus.23 Quan trọng là yếu tố hạt nhân, con đường kháng viêm erythroid 2 like 2 (Nrf2), được thảo luận chi tiết sau đó trong tổng quan này, đóng vai trò là trung tâm giữa hai cụm con đường viêm và chuyển hóa được kích hoạt trên nhiều căn nguyên của bệnh thận mạn, đề xuất một cơ chế chung của viêm và điều hòa chuyển hóa.23 Mục đích của tổng quan toàn diện này là thảo luận về vai trò của viêm vàNrf2trong sự tiến triển của CKD do các nguyên nhân khác nhau.
Hình 1. Viêm và chuyển hóa trong tiến triển CKD.23 Viêm và chuyển hóa là 2 con đường chính dẫn đến tiến triển CKD, vớiNrf2đóng vai trò là trung tâm. Sao chép với sự cho phép của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ, từ: Sinh học tích hợp xác định các mạng phiên mã được chia sẻ trong CKD, Martini S và cộng sự, Tập 25, Số 11, bản quyền 2014; sự cho phép được chuyển giao thông qua Trung tâm xóa bản quyền, Inc. CKD,bệnh thận mãn tính.
Viêm mãn tính trong quá trình tiến triển của bệnh thận mạn
Viêm mãn tính và căng thẳng oxy hóa
Viêm mức độ thấp dai dẳng24 và căng thẳng oxy hóa (tức là sự gia tăng của các loại oxy phản ứng [ROS]) 25 là đối tác gây ra tội phạm và các dấu hiệu chung của kiểu hình urê huyết thúc đẩy lão hóa sớm26 và xơ hóa thận. 27,28 Viêm và căng thẳng oxy hóa tham gia vào một vòng phản hồi tích cực, trong đó mỗi vòng khuếch đại vòng kia.29 Ứng suất oxy hóa gây ra viêm bằng cách kích hoạt NF-κB với quá trình sản xuất cytokine tiếp theo (ví dụ: interleukin [IL] -1, IL -1, hoại tử khối u yếu tố [TNF], IL -6) 30, 31, 32 liên quan đến sự suy giảm lũy tiến trong GFR.33 ước tính Dữ liệu thu được từ nghiên cứu đoàn hệ thống kê bệnh thận mãn tính cho thấy IL -6 lưu hành và thụ thể TNF 2 là liên quan đến sự cố CKD34 và thụ thể TNF 2 có liên quan độc lập với sự mất chức năng thận nhanh hơn ở CKD.35
Tế bào thận thường trú trong tình trạng viêm mãn tính
Tiến triển CKD xảy ra chủ yếu do xơ hóa thận, một quá trình trong đó nguyên bào sợi được hoạt hóa là tế bào sản xuất collagen chính. 36, 37, 38 Collagen, chủ yếu là collagens sợi I và III, là nguyên nhân chính góp phần gây ra mất tế bào do xơ hóa ở CKD.39 Trong số một số cách tiếp cận làm giảm quá trình xơ hóa thực nghiệm, chẳng hạn như nhắm mục tiêu vào các yếu tố phiên mã, tín hiệu và con đường phát triển, và các bộ điều biến biểu sinh, chẳng hạn như microRNA, các phương pháp chống viêm đã nhận được sự chú ý gần đây.11 Như đã lưu ý trước đây, viêm mãn tính có liên quan chặt chẽ đến cả khởi phát và tiến triển CKD. 40, 41, 42, 43 Ngược lại với viêm cấp tính, là một phản ứng miễn dịch tự nhiên đối với chấn thương thận44,45 có vai trò trong việc sửa chữa mô thận sau khi tiếp xúc với các kích thích có hại, viêm mãn tính là một phản ứng không thích hợp là kết quả của sự kích thích dai dẳng các con đường tín hiệu tiền viêm. 2,3,17,44,46,47
Mặc dù tình trạng viêm cấp tính được đánh dấu bằng sự thâm nhiễm của các tế bào bạch cầu, nhưng tình trạng viêm mãn tính 48 được đặc trưng bởi sự hoạt hóa của các tế bào thận thường trú biểu hiện kiểu hình tiền viêm. 49, 50, 51, 52, 53 , các tế bào biểu mô hình ống và tế bào vỏ, dẫn đến việc sản xuất các chemokine tiền viêm, chịu trách nhiệm kéo dài chu kỳ viêm mãn tính, cuối cùng dẫn đến xơ hóa thận và mất chức năng thận (Hình 2) .50,53,54
Hình 2. Sự hoạt hóa của các tế bào thận thường trú góp phần gây ra tình trạng viêm mãn tính ở CKD.53 Các tế bào thận thường trú tăng sinh và tạo ra các chemokine tiền viêm chịu trách nhiệm kéo dài chu kỳ viêm mãn tính dẫn đến xơ hóa thận. Được điều chỉnh bởi sự cho phép của Springer Nature. Nat Rev Immunol. Hệ thống miễn dịch vàbệnh thận: các khái niệm cơ bản và ý nghĩa lâm sàng. Kurts C và cộng sự. Bản quyền 2013. IFN-ɑ, interferon alpha; IL -6, interleukin 6; TNF, yếu tố hoại tử khối u.
Mức độ tăng của các cytokine gây viêm và sự lắng đọng của chất nền ngoại bào (ECM) gây ra xơ hóa mô kẽ, giãn nở trung bì và suy giảm GFR. và bạch cầu. Khi có sự hoạt hóa tế bào trung mô mãn tính, sự mở rộng ECM trong không gian kẽ gây xơ hóa mô kẽ, dẫn đến xơ cứng cầu thận.50 Trong mô hình CKD cắt thận 5/6 cổ điển, NF-κB được kích hoạt và yếu tố tăng trưởng biến đổi beta (TGF-) là được điều hòa mạnh mẽ.56 NF-κB là chất điều hòa của các gen tiền viêm điều hòa và sản xuất hàng trăm cytokine gây viêm và chất trung gian.36,57,58 Kích hoạt TGF- gây xơ hóa tiến triển.2 Tế bào nang biểu hiện TGF- sau khi bắt đầu có protein niệu, 59 sau đó thúc đẩy sự biến đổi của tế bào biểu mô và tế bào trung bì thành nguyên bào sợi và nguyên bào sợi.2 TGF- cũng làm cho tế bào podocytes sản xuất protein ECM tích tụ trong tubulointerstitium.59 TGF- được tổng hợp bởi tế bào biểu mô ống và nguyên bào sợi ở các giai đoạn khác nhau trong suốt quá trình thận. xơ hóa.60
Các chất hòa giải tiền viêm trong bệnh thận mạn
Tổn thương cầu thận là kết quả của việc không loại bỏ được các kích thích tiền viêm có hại trong tế bào cầu thận hoặc đột biến gen dẫn đến tình trạng tiền viêm.36,44,50 Các yếu tố có thể góp phần vào phản ứng tế bào ống tiền viêm bao gồm giải phóng cytokine, rò rỉ albumin và protein bổ thể, thiếu oxy do rối loạn chức năng nội mô và tổn thương trực tiếp do xúc phạm về miễn dịch, nhiễm trùng, nhiễm độc, chuyển hóa hoặc thiếu máu cục bộ.17 Hơn nữa, sự già đi của tế bào ống và tế bào podocytes thúc đẩy kiểu hình bài tiết lão hóa với sự tăng tiết cục bộ của các liên kết protein gây viêm mất thận chức năng gây viêm mô.61 Thiếu oxy / thiếu máu cục bộ ở thận góp phần vào sự tiến triển củabệnh thậnbởi cả chứng viêm và căng thẳng oxy hóa.62 Kể từ khiNrf2sự thiếu hụt làm tăng tính nhạy cảm với tổn thương thận do thiếu máu cục bộ tái tưới máu, 63 điều chỉnh củaNrf2có thể bảo vệ thận dễ bị tổn thương chống lại các đợt thiếu máu cục bộ lặp đi lặp lại trong các biến cố lâm sàng bất lợi.
Kích hoạt tế bào hình ống thúc đẩy tổn thương thêm thông qua việc tuyển dụng và kích hoạt bạch cầu kẽ, tiết các yếu tố tăng trưởng profibrotic (ví dụ: yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng mô liên kết và TGF-), và kích thích sự tích tụ và hoạt hóa nguyên bào sợi dẫn đến sự lắng đọng collagen ở kẽ và xơ hóa.17,64 Nhiều chất trung gian gây viêm liên quan đến các quá trình phức tạp của viêm mãn tính, tái tạo, xơ hóa và mất chức năng thận được tóm tắt trong Hình 3.36 Các yếu tố di truyền và biểu sinh là những yếu tố quyết định mạnh mẽ đến tình trạng viêm ở CKD. 23,65 Một phân tích sâu rộng chỉ ra rằng kiểu gen có tương quan với sự hiện diện của chứng viêm ở bệnh nhân CKD, được xác định bởi mức độ lưu hành của CRP nhạy cảm cao, trong khi các đặc điểm kiểu hình ít phân biệt hiệu quả bệnh nhân bị viêm với những bệnh nhân không mắc bệnh.66
Hình 3. Người hòa giải mãn tínhbệnh thận.36 Các chất trung gian gây viêm khác nhau tham gia vào các quá trình phức tạp dẫn đến mất chức năng thận. Được điều chỉnh với sự cho phép của Elsevier. Ban đầu được xuất bản trong Eur J Pharmacol. Tập 820. Lv W và cộng sự. Viêm và xơ hóa thận: những phát triển gần đây trên các phân tử tín hiệu chính như là mục tiêu điều trị tiềm năng. Trang 65 đến 76. Bản quyền 2018, Elsevier. ECM, chất nền ngoại bào; EMT, biến đổi biểu mô-trung mô; GFR, mức lọc cầu thận; ROS, các loại oxy phản ứng; TNF, yếu tố hoại tử khối u; TGF-, chuyển đổi beta yếu tố tăng trưởng; TWEAK, chất cảm ứng yếu giống như TNF của quá trình apoptosis.
Vai trò tiền viêm của NF-κB trong bệnh thận mạn
Trong CKD, sự hoạt hóa của các enzym tạo ROS (ví dụ, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase và xanthine oxidase) góp phần làm tăng căng thẳng oxy hóa ở thận.67 Stress oxy hóa gây kích hoạt NF-κB, tăng cường phản ứng viêm. NF-κB điều phối và kích thích sản xuất nhiều loại cytokine gây viêm và chất trung gian. 2,36,57,58 Cytokine được tạo ra từ nhiều tế bào thận cư trú tuyển dụng các đại thực bào đến mô bị tổn thương, dẫn đến tăng sản xuất các yếu tố tiền viêm và xơ cứng cầu thận tiến triển.2 , 3
Vai trò chống viêm của Nrf2 trong CKD
Nrf2đại diện cho một yếu tố tế bào quan trọng được phát triển như một biện pháp bảo vệ chống lại stress oxy hóa khi các sinh vật hàng trăm triệu năm trước bắt đầu khám phá thế giới bên trên đại dương và tiếp xúc với oxy. 68, 69, 70, 71 Một thành viên của họ phiên mã bZIP các yếu tố — cụ thể là trong phân họ CNC — Nrf2 có 7 miền cấu trúc (Neh1 đến Neh7) với các chức năng khác nhau. Nrf2 dị loại hóa với các protein sMaf K, G và F trong nhân, điều này tạo điều kiện cho việc nhận biết trình tự tăng cường được gọi là yếu tố phản ứng chống oxy hóa được tìm thấy trong các vùng điều hòa của hơn 250 gen.
Vai trò của Nrf2 trong việc điều chỉnh chứng viêm
Nrf2 bảo vệ các tế bào thận và các mô khác bằng cách điều chỉnh một loạt các gen và do đó làm giảm sản xuất các cytokine tiền viêm.15 Các phân tử có mức độ được Nrf2 tăng lên bao gồm catalase, superoxide dismutase, glutathione peroxidase, heme oxygenase -1, nicotinamide giảm adenine dinucleotide phosphate quinone oxidoreductase, và glutamate-cysteine ligase.15 Cần có sự cân bằng giữa tổng hợp protein và phân hủy protein để duy trì nồng độ nội bào của Nrf2 ở mức thấp.74 Chất ức chế cytosolic Keap1 liên kết vớiNrf2trong tế bào chất. 67,71,75
Trong điều kiện bình thường, Keap1 nhắm mục tiêuNrf2đối với sự phân hủy bởi hệ thống ubiquitin-proteasome (Hình bổ sung S1) .55,76 Trong điều kiện ứng suất oxy hóa, electrophin và ROS làm thay đổi cấu trúc của Keap1 bằng cách tạo thành các sản phẩm cộng trực tiếp với dư lượng cysteine của cảm biến cụ thể. giữa Keap1 và Nrf2, dẫn đến giảm sự phân hủy Nrf2 trong các tế bào tiếp xúc với stress oxy hóa. Nrf2 sau đó chuyển vào nhân nơi nó kích hoạt quá trình phiên mã các gen mục tiêu của nó.
Nrf2 cũng trực tiếp ngăn chặn sự biểu hiện của các gen đích NF-κB tiền viêm bằng cách liên kết với các gen khởi động của chúng và ức chế phiên mã.77 Con đường xuyên âm đáng kể giữa các con đường Nrf2 và NF-κB kiểm soát sự biểu hiện của nhiều gen mục tiêu xuôi dòng.78 Do đó, Keap {{6 }}Nrf2hệ thống đóng một vai trò quan trọng trong giai đoạn giải quyết tình trạng viêm bằng cách chống lại tổn thương oxy hóa và thông qua việc ức chế tín hiệu NF-κB tiền viêm.72,79,80
Bằng chứng từ giới động vật cho thấy rằng các cơ chế bảo vệ chống oxy hóa dựa trên Nrf 2- đã phát triển để bảo vệ các loài trong điều kiện khắc nghiệt.68 Ức chế hoạt động của Nrf2 thúc đẩy kiểu hình già sớm do căng thẳng 81 và biểu hiện Nrf2 giảm khi lão hóa ở chuột.82 Dựa trên những phát hiện gần đây cho thấy rằng việc điều chỉnh giảm hoạt động của Nrf2 đã thúc đẩy stress oxy hóa và tăng tốc độ lão hóa tế bào, người ta cho rằng các loại thuốc nhắm mục tiêuNrf2tín hiệu có thể ngăn chặn các bệnh lý liên quan đến lão hóa tế bào.83 Vì hoạt động củaNrf2giảm trong hội chứng Hutchinson-Gilford progeria, một hội chứng hiếm gặp của lão hóa sớm, 84 và một nghiên cứu trên những con chuột loại Nrf2 bị căng thẳng do du hành vũ trụ cho thấy sự gia tăng thế hệ các chất chuyển hóa liên quan đến tuổi, 85 Nrf2 có thể đóng vai trò bảo vệ trong quá trình lão hóa. Thật vậy, tình trạng viêm cấp độ thấp dai dẳng (tức là "viêm nhiễm") và giảm biểu hiện Nrf2 là những đặc điểm nổi bật của CKD và các bệnh gánh nặng lối sống khác liên quan đến lão hóa sớm.68 Xơ hóa thận và chuyển đổi biểu mô-trung mô - một quá trình trong đó biệt hóa các tế bào biểu mô trải qua quá trình chuyển đổi kiểu hình tạo ra các nguyên bào sợi và nguyên bào sợi tạo ma trận — góp phần vào quá trình lão hóa ở thận 86 và có thể phản ánh quá trình lão hóa sớm giới hạn ở mô thận.11 Khi các cơ quan khác trải qua quá trình lão hóa sớm ở vùng bị viêm uremic milieu, sự tiến triển củabệnh thậndo xơ hóa và viêm nhiễm thường liên quan đến sự phát triển song song của kiểu hình urê huyết, đặc trưng bởi vôi hóa mạch máu, giảm co thắt, loãng xương, v.v. (Hình bổ sung S2) .87
Vai trò của Nrf2 đối với bệnh viêm tinh hoàn mãn tính trong sự tiến triển của bệnh thận mãn tính
Vai trò của Nrf2 trong bệnh thận
Kết quả từ nhiều nghiên cứu nêu bật vai trò quan trọng của Nrf2 trongbệnh thận.88, 89, 90, 91 Một đánh giá có hệ thống gần đây về 32 nghiên cứu kết luận rằng trong khiNrf2biểu hiện liên tục được điều chỉnh giảm ở CKD, NQO1 và HO -1 cho thấy những thay đổi khác nhau liên quan đến tình trạng viêm, bệnh đi kèm và mức độ nghiêm trọng của tổn thương thận.92 Jiang và cộng sự.69 cho thấy rằng các mẫu sinh thiết thận từ bệnh nhân DKD cho thấy mức độ cao của ROS do glucose tạo ra trong tế bào trung bì cũng như kích hoạtNrf2và các gen xuôi dòng. Bằng phương pháp hóa mô miễn dịch, người ta đã chứng minh rằng trong khi Nrf2 được biểu hiện ở mức thấp ở cầu thận bình thường, thì nó được điều hòa ở cầu thận từ những bệnh nhân bị DKD.69 Ngược lại, phân tích 20 bệnh nhân chạy thận nhân tạo, 20 bệnh nhân khác không cần chạy thận nhân tạo CKD. , và 11 cá nhân khỏe mạnh bao gồm đánh giá biểu hiện Nrf2 và NF-κB bằng phản ứng chuỗi polymerase thời gian thực cho thấy rằng biểu hiện gen Nrf2 giảm và biểu hiện NF-κB tăng lên trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi từ bệnh nhân chạy thận nhân tạo so với biểu hiện gen Nrf2 đã giảm và biểu hiện NF-κB tăng lên trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi từ bệnh nhân chạy thận nhân tạo so với biểu hiện của gen khỏe mạnh. và bệnh nhân mắc bệnh thận mạn không cần chạy thận.93
Các thí nghiệm trên động vật cũng chứng tỏ một vai trò quan trọng đối vớiNrf2trong việc kiểm soát tình trạng viêm nhiễm urê huyết. Nrf 2- chuột loại trực tiếp được sử dụng streptozotocin có sản xuất ROS cao hơn và tổn thương DNA oxy hóa rõ rệt hơn và tổn thương thận so với động vật hoang dã được điều trị tương tự.69 Kích hoạt Nrf2 suy giảm cũng có liên quan đến xơ hóa thận và tiến triển bệnh ở mô hình chuột Xơ vữa cầu thận khu trú.94 Theo đó, tín hiệu Nrf2 bị suy giảm và kích hoạt NF-κB thúc đẩy quá trình viêm và stress oxy hóa trong mô hình thận còn sót lại của chuột ..15,95
Kích hoạt Nrf2 cũng ngăn ngừa hoặc làm giảm quá trình xơ hóa. Tắc nghẽn niệu quản một bên ở chuột dẫn đến sự điều hòa Keap1 giảm, cho phép tích tụ nhanh chóng Nrf2 trong nhân và cảm ứngNrf2- biểu hiện gen phụ thuộc, ngăn cản việc tạo ra ROS. Tuy nhiên, tắc nghẽn lâu dài dẫn đến giảm dần Nrf2 hạt nhân cũng như giảm mức độ chất chống oxy hóa và tăng stress oxy hóa, viêm, xơ hóa và tổn thương ống.96 Các nghiên cứu này cho thấy khả năng biến đổi củaNrf2biểu hiện ở bệnh thận mạn tính dựa trên sự tiến triển của bệnh vì Nrf2 có thể được điều chỉnh tăng trong giai đoạn đầu do ROS nhưng có thể được điều chỉnh giảm khi bệnh nặng hơn và tình trạng viêm trầm trọng hơn.
Các chất ức chế cotransporter 2 natri-glucose - một nhóm chất bảo vệ mới - đã được phát hiện để thúc đẩy giảm đáng kể albumin niệu và giảm nguy cơ tiến triển thành ESKD ở cả bệnh nhân tiểu đường loại 2 và bệnh thận mạn không. Các chất ức chế glucose cotransporter 2 dường như được làm trung gian bằng cách cải thiện tình trạng thiếu oxy ở thận98 đi kèm với giảm viêm99 và cải thiện biểu hiện bảo vệ chống oxy hóa, điều đáng quan tâm là gần đây đã có báo cáo rằng dapagliflozin hạn chế quá trình chết theo chương trình và kích hoạt autophagy một phần bằng cách kích hoạtNrf2/ HO -1 đường dẫn.101
Rối loạn chức năng ty thể và Nrf2 trong quá trình tiến triển của bệnh thận mạn
Tích lũy bằng chứng cho thấy rằng rối loạn chức năng ti thể thúc đẩy sự phát triển và tiến triển của CKD bất kể nguyên nhân cơ bản là gì.13 Ti thể là bào quan phức tạp với nhiều chức năng khác nhau, bao gồm cả việc tạo ra adenosine triphosphat bằng cách phosphoryl hóa oxy hóa.102
Gần đây hơn, sự hiểu biết của chúng ta về vai trò của ty thể đã mở rộng ra ngoài sản xuất adenosine triphosphate để bao gồm việc đánh giá cao chức năng của chúng như là bào quan điều chỉnh các quá trình tế bào, chẳng hạn như tăng sinh, biệt hóa và chết.103 Ti thể hoạt động như một trung tâm trung tâm trong tế bào, Cảm nhận những thay đổi trong biểu mô tế bào và chuyển hướng nhanh chóng các chất trung gian trao đổi chất để đáp ứng một cách thích hợp các nhu cầu đặt ra trên tế bào. đặc trưng bởi sự giảm tốc độ oxy hóa phosphoryl hóa và oxy hóa axit béo và tăng mạnh tốc độ đường phân, tổng hợp lipid và sản xuất ROS.106.107 Mặc dù ROS cần thiết để gắn kết cả phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng chống lại nhiều loại những kẻ xâm lược, chẳng hạn như vi khuẩn, 103 sản xuất quá mức của chúng dẫn đến quá trình oxy hóa căng thẳng dẫn đến tổn thương và rối loạn chức năng mô.30 Việc lập trình lại quá trình trao đổi chất này có nghĩa là chỉ tồn tại trong thời gian ngắn và hạn chế ở vị trí nhiễm trùng hoặc tổn thương. Một khi căng thẳng đã được loại bỏ, điều quan trọng là các tế bào phải trở lại cân bằng nội môi — một trạng thái cân bằng, nơi các quá trình viêm bị tắt, ROS được trung hòa và sự trao đổi chất của ty thể trở lại trạng thái bình thường của quá trình phosphoryl hóa oxy hóa.108 Tuy nhiên, trong CKD, điều này " công tắc tắt "không thành công và các quá trình gây hại được duy trì, cuối cùng dẫn đến tổn thương mô và mất chức năng thận.44,73
Nrf2được biết là làm giảm mức độ ROS và ngăn chặn chứng viêm; tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng yếu tố phiên mã này cũng điều chỉnh sự trao đổi chất của tế bào và ty thể. 30,109, 110, 111, 112 Nrf2 chỉ đạo lập trình lại quá trình trao đổi chất bằng cách điều chỉnh chuyển hóa glucose và lipid, tăng sản xuất adenosine triphosphate hiệu quả, thúc đẩy ty thể và tăng sinh sinh ty thể.112,113 Bằng cách ngăn chặn chứng viêm, giảm mức ROS và hỗ trợ tính toàn vẹn cấu trúc và chức năng của ty thể, Nrf2 cải thiện khả năng phục hồi của tế bào sau căng thẳng tế bào và phục hồi cân bằng nội môi của tế bào.
Thận là cơ quan chuyển hóa cao đòi hỏi một lượng lớn adenosine triphosphate để hoạt động bình thường.102 Do tiêu thụ nhiều oxy, thận dễ bị tổn thương do ROS, có thể tăng tốcquả thậndịch bệnh13,114 Sản xuất quá mức ROS và mitophagy bị lỗi, cùng với việc kích hoạt các con đường apoptotic, được điều chỉnh bởi ty thể, là những động lực liên kết với nhau của sự tiến triển CKD.13 Rối loạn chức năng ty thể trong tế bào thận dường như có liên quan đến nguy cơbệnh thận. Số lượng bản sao DNA ty thể cao hơn, một dấu hiệu đại diện cho sự cải thiện chức năng của ty thể, có liên quan đến việc giảm nguy cơ mắc bệnh CKD, không phụ thuộc vào các yếu tố nguy cơ truyền thống và chứng viêm.115 Ngược lại, việc giảm biểu hiện của các peptit có nguồn gốc từ ty thể có liên quan đến tình trạng viêm và giảm biểu hiện củaNrf2ở CKD.116 Hơn nữa, rối loạn chức năng ty thể được cho là đóng một vai trò trong xơ hóa thận117 và sự tiến triển của bệnh thận.108 Tổng hợp lại, những phát hiện này cho thấy rằng những cơ quan chuyển hóa này có thể là mục tiêu điều trị để làm giảm sự tiến triển củabệnh thận.118 Một nghiên cứu gần đây đã tiết lộ rằng một chất tương tự của methyl bardoxolone, một chất hoạt hóa mạnh mẽ củaNrf2, cung cấp sự bảo vệ khỏi tổn thương ty thể do protein niệu gây ra cho các ống cả trong ống nghiệm và trên mô hình động vật bằng cách cải thiện cân bằng oxy hóa khử của ty thể và chức năng của ty thể.21
Vai trò của Nrf2 đối với bệnh viêm tinh hoàn mãn tính trong sự tiến triển của bệnh thận mãn tính
Viêm mãn tính trên phổ bệnh thận
Hội chứng Alport
Viêm mãn tính trong hội chứng Alport, tương tự như các tình trạng khác dẫn đến CKD, là kết quả của sự kích hoạt dai dẳng các con đường truyền tín hiệu tiền viêm. trong hội chứng Alport.2 Những con chuột loại trực tiếp COL4A3 phát triển protein niệu sớm nhất là 5,5 tuần tuổi.119 Quá nhiều protein trong dịch lọc cầu thận ("protein niệu bệnh lý") kích hoạt các đường truyền tín hiệu tiền viêm và tiền xơ trong các tế bào biểu mô ống gần2 và dẫn đến sự biểu hiện của các gen mã hóa phân tử hóa học. Các phân tử này thúc đẩy sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch, dẫn đến teo ống thận và xơ hóa mô kẽ.2 TGF- cũng tham gia vào các quá trình xơ hóa và bệnh cầu thận. thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin và có một thành phần gây viêm đã được ghi nhận, tác động củaNrf2kích thích bằng bardoxolone methyl hiện đang được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (CARDINAL) .122
Bệnh thận đa nang chiếm ưu thế ở Autosomal
Tình trạng viêm xuất hiện sớm trong quá trình ADPKD khi bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc gần bình thường. Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy vai trò của chứng viêm trong quá trình phát triển u nang ADPKD và sự tiến triển của bệnh. Sự hình thành u nang đã được phát hiện trước sự tích tụ đại thực bào ở kẽ cho thấy các tế bào này đang di chuyển đến các vị trí viêm. .125 Các nghiên cứu trên động vật cũng hỗ trợ một vai trò quan trọng đối với chứng viêm trong sự phát triển và tiến triển của ADPKD. Ví dụ, sự suy giảm đại thực bào trong polycystin 1, một kênh tiềm năng thụ thể nhất thời tương tác (Pkd) 1- nhắm mục tiêu vào chuột PKD, dẫn đến kiểu hình nang ít nghiêm trọng hơn và chức năng thận tốt hơn.126 NF-κB đã được phát hiện trong nhân của các tế bào lót nang trong mô hình PKD của chuột, 127 và mức độ tăng cao của các cytokine tiền viêm, bao gồm IL -1, TNF và IL -2, đã được báo cáo trong ADPKD.128,129 Những quan sát này cho thấy rằng tình trạng viêm mãn tính có thể không chỉ thúc đẩy sự khởi đầu của bệnh tật và sự hình thành tế bào thông qua các tác nhân gây bệnh tế bào của nó mà còn đóng một vai trò trong việc mở rộng u nang và sự tiến triển của bệnh.Nrf2cải thiện stress oxy hóa và tạo tế bào trong mô hình chuột ADPKD.91
Bệnh thận IgA
Viêm IgAN là kết quả của sự hình thành phức hợp miễn dịch của IgA1 thiếu galactose trong trung bì cầu thận.130 Sự hình thành phức hợp miễn dịch phát sinh sau nhiều lần "truy cập" miễn dịch liên tiếp, 131, 132, 133 bao gồm cảm ứng các phản ứng viêm cục bộ, lắng đọng IgA trong cầu thận, và kích hoạt — và tổn thương — tế bào trung bì. Các tế bào trung mô được hoạt hóa tiết ra các thành phần của ECM và giải phóng nhiều chất trung gian góp phần gây tổn thương thận, bao gồm các cytokine tiền viêm và tiền bào, 134 kích thích tăng sinh tế bào trung bì và tuyển dụng các tế bào viêm vào cầu thận.132 Chất trung gian gây viêm cũng thay đổi biểu hiện gen trong tế bào podocyte, dẫn đến tổn thương tế bào vỏ ("glomerulopodocytic crosstalk") và lọc các phức hợp miễn dịch IgA, bao gồm chứng xơ cứng cầu thận từng đoạn.132,135, 136, 137, 138 Một nghiên cứu trên động vật đã gợi ý rằng sự kích thích củaNrf2con đường có khả năng điều chỉnh tình trạng viêm ở IgAN. Ở những con chuột có IgAN tăng tốc và tiến triển được cảm ứng, kích thíchNrf2con đường với antroquinonol ức chế sự hoạt hóa tế bào T và ngăn chặn sự hoạt hóa của miền pyrin gia đình NLR có chứa 3 viêm. Nó cũng cải thiện đáng kể protein niệu, chức năng thận và mô bệnh học ở chuột IgAN tăng tốc và tiến triển với bệnh đã thành lập.139
Vai trò của Nrf2 đối với bệnh viêm tinh hoàn mãn tính trong sự tiến triển của bệnh thận mãn tính
CKD tiểu đường
Các con đường tín hiệu tiền viêm và các sản phẩm hạ lưu của chúng đang nổi lên như là dấu ấn sinh học mới trong DKD và có thể là mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn ở những bệnh nhân mắc bệnh này. 140 DKD liên quan đến việc kích hoạt các con đường viêm mãn tính góp phần vào sự tiến triển của bệnh141 và có liên quan đến nhiều loại tế bào viêm, phân tử, và các con đường, bao gồm đại thực bào, tế bào mast và phiên mã qua trung gian NF-κB của các cytokine gây viêm, bao gồm IL -1, IL -6, IL -18 và TNF.141, 142, 143 , 144, 145 Một dấu hiệu của các protein viêm lưu hành được làm giàu trong các thành viên siêu họ thụ thể TNF dự đoán nguy cơ ESKD trong 10- năm của bệnh tiểu đường, 146 cho thấy các loại thuốc nhắm mục tiêu viêm có thể giúp ngăn chặn sự tiến triển của DKD. Những thay đổi siêu cấu trúc ở màng đáy cầu thận là kết quả của sự hiện diện của các dấu hiệu viêm ở giai đoạn cấp tính, chẳng hạn như IL -6. , suy thận ở những bệnh nhân này.141 Một vai trò đối vớiNrf2ở DKD được tìm thấy trong một nghiên cứu về chuột bị tiểu đường cho thấy chức năng thận bị suy giảm có liên quan đến stress oxy hóa và giảm chuyển vị củaNrf2vào nhân.148 kết quả từ một nghiên cứu trên những con chuột loại trực tiếp được điều trị bằng streptozotocin, Nrf 2- cho thấy khả năng bảo vệ chống lại chứng viêm, suy giảm chức năng thận, xơ hóa và tổn thương oxy hóa bị giảm sút.149
Xơ vữa cầu thận phân đoạn khu trú
Mặc dù tổn thương và mất tế bào podocyte có thể là nguyên nhân chính của FSGS, nhưng tình trạng viêm 150 cũng được cho là đóng một vai trò quan trọng trong sự tiến triển của bệnh.151,152 Sự tham gia của viêm vào căn nguyên của FSGS được gợi ý bởi việc phát hiện ra một cụm biệt hóa kẽ cao hơn {{ 3}} tế bào T dương tính và đại thực bào trong sinh thiết thận từ bệnh nhân FSGS.153 Căng thẳng oxy hóa cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh của FSGS.154 Thiệt hại đối với tế bào podocytes dẫn đến tổn thương thêm qua trung gian giải phóng cytokine (ví dụ: TGF-), dẫn đến tuyển dụng bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và tế bào T và tăng cường biểu hiện và bài tiết các cytokine khác (ví dụ, IL -1 và TNF) và chemokine.152 Chức năng thận cơ bản ở bệnh nhân FSGS có tương quan nghịch với mức độ xơ cứng toàn cầu và xơ hóa mô kẽ, bao gồm bài tiết IL -12, interferon-, IL -4, IL -5 và IL -13. 155 Sự xâm nhập của các tế bào viêm trong FSGS dẫn đến tích lũy ECM trung mô, có thể gây xẹp cầu thận ("biến thể sụp đổ"). 152 Tổn thương các tế bào biểu mô ống dẫn đến sự biến đổi thành các tế bào trung mô, dẫn đến lắng đọng chất nền collagen và xơ hóa mô kẽ ống thận. của FSGS và có thể gây sẹo cầu thận và cuối cùng là ESKD.157 Một vai trò đối vớiNrf2trong quá trình tiến triển của FSGS được tìm thấy trên mô hình chuột Imai, trong đó tín hiệu Nrf2 bị suy giảm kết hợp với kích hoạt NF-κB thúc đẩy quá trình viêm và stress oxy hóa, cả hai đều liên quan đến xơ cứng cầu thận tiến triển.158
Sự kết luận
Nhiều bằng chứng cho thấy vai trò quan trọng của chứng viêm và các con đường chuyển hóa trong sự tiến triển của bệnh CKD do nhiều nguyên nhân gây ra.23 Phân tích đường xuyên âm của các bộ gen liên quan đến GFR ước tính cho thấy rằng hầu hết các con đường tín hiệu CKD tập hợp trong một chứng viêm hoặc một cụm liên quan đến chuyển hóa .23 Các mẫu biểu hiện mRNA trạng thái ổn định trên phổ CKD phù hợp với sự điều chỉnh tăng của các gen gây viêm.Nrf2con đường đóng vai trò như một trung tâm liên kết các con đường chuyển hóa và viêm trong bệnh thận mạn.23 Sự biểu hiện bị kìm hãm của yếu tố bảo vệ tế bào này có liên quan đến một số cơ chế gây bệnh được biết là thúc đẩy quá trình xơ hóa và sự tiến triển củabệnh thận, chẳng hạn như lão hóa, viêm nhiễm, rối loạn chức năng ty thể và thiếu oxy mô; vì thế,Nrf2kích hoạt là một mục tiêu hấp dẫn để ngăn chặn sự tiến triển của CKD. 12,13,61,62 Việc tăng cường hoạt động của Nrf2 và các chất trung gian hạ lưu của nó trong CKD có khả năng làm suy giảm, ngừng hoạt động hoặc thậm chí đảo ngược sự suy giảm chức năng thận.
Vai trò của Nrf2 đối với bệnh viêm tinh hoàn mãn tính trong sự tiến triển của bệnh thận mãn tính
Tiết lộ
Tái bút: ban cố vấn khoa học cho Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma và Baxter Healthcare. GMC: ban giám đốc của Satellite Healthcare, Inc.; chuyên gia tư vấn / cố vấn cho Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit, và Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: ban cố vấn y tế cho Reata Pharmaceuticals, Inc.; văn phòng diễn giả cho BioPorto Inc; lãnh đạo quan điểm chính cho Alnylam Pharmaceuticals và Dicerna Pharmaceuticals; người phát minh ra các bằng sáng chế đã đệ trình về việc sử dụng NGAL như một dấu ấn sinh học về chấn thương thận; thỏa thuận cấp phép với Abbott Diagnostics và BioPorto Inc. để phát triển NGAL như một dấu ấn sinh học về chấn thương thận. AL: ủy ban cố vấn cho Reata Pharmaceuticals, Inc.; tài trợ từ Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca, và Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: cố vấn tư vấn cho Alexion Pharmaceuticals và Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: ủy ban cố vấn cho Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: ủy ban cố vấn cho Reata Pharmaceuticals, Inc.; ủy ban cố vấn y tế của Tổ chức Hội chứng Alport; cố vấn cho Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. và UpToDate, Inc.; hỗ trợ nghiên cứu từ Viện Y tế Quốc gia và Baxter Healthcare.
Sự nhìn nhận
Công việc này nhận được sự hỗ trợ từ Reata Pharmaceuticals, Inc.
Sự đóng góp của tác giả
PS, GMC và BAW đã soạn thảo bản thảo. PD, AL, SPA và SP đã cung cấp thông tin chi tiết về biên tập.
Vật liệu bổ sung
Tệp bổ sung (PDF).
Hình S1. Cơ chế phân tử của Keap 1-Nrf2Trong điều kiện bình thường, Nrf2 bị phân huỷ và bất hoạt sau khi bị bắt bởi các homodimers Keap1. Trong điều kiện ứng suất oxy hóa, tương tác giữa Keap1 và Nrf2 bị vô hiệu hóa, dẫn đến giảmNrf2suy thoái. Chuyển vị hạt nhân của Nrf2 ổn định cho phép kích hoạt phiên mã của các gen mục tiêu Nrf2. Cys, dư lượng cysteine; Keap1, protein liên kết với ECH giống kelch -1; Nrf2, yếu tố hạt nhân, erythroid 2 giống 2; Sự thoái hóa phụ thuộc ubiquitin-proteasome. Sao lại với sự cho phép của Nezu M et al. Nhắm mục tiêu hệ thống KEAP 1- NRF2 để ngăn chặnbệnh thậnsự tiến triển. Là J Nephrol. 2017; 45 (6): 473-483. Bản quyền © 2017 Karger Publishers, Basel, Thụy Sĩ.
Hình S2. Sự tiến triển củabệnh thậnlà một phần của quá trình lão hóa sớm ở CKD.87 Chất độc uremic milieu thúc đẩy quá trình viêm và kìm hãm biểu hiện củaNrf2, một hiện tượng liên quan đến stress oxy hóa, rối loạn chức năng ti thể, thiếu oxy mô và lão hóa. Bằng chứng cho thấy những đặc điểm này là nguyên nhân chính dẫn đến kiểu hình già sớm ở bệnh thận mạn, bao gồm lão hóa mạch máu sớm (vôi hóa mạch máu), giảm co giật, loãng xương, suy tim, trầm cảm và rối loạn chức năng nhận thức. Ngoài ra, những đặc điểm tương tự có thể dẫn đến lão hóa sớm ở thận do thận bị xơ hóa và viêm. Ngoài các yếu tố huyết động và chuyển hóa, tình trạng viêm và xơ hóa có thể thúc đẩy sự tiến triển của bệnh thận, tạo ra một vòng luẩn quẩn. Các bác sĩ chuyên khoa thận học có thể can thiệp vào tình huống này bằng cách sử dụng các chiến lược điều trị đã được thiết lập, mới lạ và giả định trong tương lai, chẳng hạn như ACEi / ARB, SGLT2i, chất chủ vận Nrf2 và thuốc ức chế MR. Thuốc ức chế men chuyển / thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ACEi / ARB); CKD, mãn tínhbệnh thận; MR, thụ thể mineralocorticoid;Nrf2, yếu tố nhân, erythroid 2 như 2; chất ức chế protein vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2i).
Người giới thiệu
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Tăng lọc cầu thận: xác định, cơ chế và ý nghĩa lâm sàng. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 293–300.
2. Noone D, Licht C. Bản cập nhật về cơ chế bệnh tật và liệu pháp điều trị hội chứng Alport trong tương lai. Nephrol nhi. 2013; 28: 1025–1036.
3. Hội chứng Savige J. Alport: ảnh hưởng của nó đối với hàng rào lọc của cầu thận và ý nghĩa đối với việc điều trị trong tương lai. J Physiol. 2014; 592: 4013–4023.
4. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. Ảnh hưởng của nhóm thuốc hạ huyết áp và hạ huyết áp đối với sự tiến triển của tăng huyết ápbệnh thận: kết quả từ thử nghiệm AASK. JAMA. 2002; 288: 2421–2431.
5. Nhóm nghiên cứu SPRINT, Wright JT Jr, Williamson JD, et al. Một thử nghiệm ngẫu nhiên về kiểm soát huyết áp chuyên sâu so với tiêu chuẩn. N Engl J Med. 2015; 373: 2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, và cộng sự. Ảnh hưởng của việc kiểm soát huyết áp đối với bệnh thận tiến triển ở người da đen và da trắng. Hiện đại hóa chế độ ăn uống trong nhóm nghiên cứu bệnh thận. Tăng huyết áp. 1997; 30: 428–435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, và cộng sự. Ảnh hưởng của losartan trên kết quả thận và tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và bệnh thận. N Engl J Med. 2001; 345: 861 - 869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Tác dụng cải tạo của thuốc đối kháng thụ thể angiotensin irbesartan ở bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường týp 2. N Engl J Med. 2001; 345: 851 - 860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT, et al. Thuốc ức chế men chuyển hoặc đơn trị liệu chẹn thụ thể angiotensin làm chậm suy giảm chức năng thận ở người Đài Loanbệnh thận mãn tínhdân số. Tái bản khoa học 2019; 9: 2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Xem xét lại sự tiến triển của CKD như một quá trình cân bằng có dấu chấm. Nat Rev Nephrol. 2018; 14: 411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, et al. Nhắm mục tiêu tiến trình củabệnh thận mãn tính. Nat Rev Nephrol. Năm 2020; 16: 269–288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Cập nhật về chứng viêm tinh hoàn trong bệnh thận mãn tính. Máu Purif. 2015; 39: 84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Rối loạn chức năng ty thể ở bệnh nhân tiểu đườngbệnh thận. Clin Chim Acta. 2019; 496: 108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Vai trò miễn dịch và chống viêm trong bệnh thận. Compr Physiol. 2013; 3: 957–976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. Đóng góp của người bị suy giảmNrf2-Keap1 con đường dẫn đến stress oxy hóa và viêm nhiễm ở người suy thận mãn tính. Là J Physiol Ren Physiol. 2010; 298: F662 – F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Nhắm mục tiêu viêm gia tinh: các phương pháp điều trị mới trongbệnh thận mãn tính(Suy thận). Pharmacol Res. 2014; 81: 91–102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Quá trình viêm nhiễm trong bệnh xơ hóa thận. Nat Rev Nephrol. 2014; 10: 493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Giá trị dự đoán của số đo protein niệu tại chỗ so với 24- giờ đối với trường hợp tử vong, giai đoạn cuốibệnh thậnhoặc bệnh thận mãn tính tiến triển. BMC Nephrol. 2018; 19: 55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE, et al. Rối loạn chức năng nội mô và viêm tinh hoàn ở bệnh nhân tiểu đạm không triệu chứng. Thận Int. 2003; 63: 624–633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Sinh lý bệnh của protein niệu và giá trị của nó như một thước đo kết quả trongbệnh thận mãn tính. Br J Clin Pharmacol. 2013; 76: 516–523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, et al. Bardoxolone methyl tương tự làm giảm tổn thương ống thận do protein niệu gây ra bằng cách điều chỉnh chức năng của ty thể. FASEB J. 2019; 33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Protein niệu: phát hiện và vai trò trong tiến triển bệnh thận bản địa. Cấy ghép Rev (Orlando). 2012; 26: 3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ, et al. Sinh học tích hợp xác định các mạng phiên mã được chia sẻ trong CKD. J Am Soc Nephrol. 2014; 25: 2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Viêm gia tinh mãn tính ở bệnh thận giai đoạn cuối và thẩm phân. Ghép số Nephrol. 2018; 33 (suppl 3): iii35 – iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Con voi trong urê huyết: stress oxy hóa như một khái niệm thống nhất về bệnh tim mạch trong urê huyết. Thận Int. 2002; 62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, et al. Viêm tinh hoàn và lão hóa sớm ở giai đoạn nâng caobệnh thận mãn tính. Là J Physiol Ren Physiol. 2017; 313: F938 – F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, et al. NADPH-oxidase 4 bảo vệ chống lại quá trình xơ hóa thận trong quá trình tổn thương thận mãn tính. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. Trung hòa yếu tố hoại tử khối u-alpha làm giảm xơ hóa thận và tăng huyết áp ở chuột bị suy thận. Là J Nephrol. 2012; 36: 151–161.
29. Zhang K. Sự tích hợp của stress ER, stress oxy hóa và phản ứng viêm nhiễm trong sức khỏe và bệnh tật. Int J Clin Exp Med. 2010; 3: 33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Nhắm mục tiêu đến yếu tố phiên âmNrf2cải thiện tình trạng stress oxy hóa và quá trình viêm nhiễm trongbệnh thận mãn tính. Thận Int. 2013; 83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Vai trò của viêm tinh hoàn trong tổn thương kẽ ống tuỷ liên quan đến bệnh thận tắc nghẽn. J Inflflamm (Luân Đôn). 2010; 7: 19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldosterone, stress oxy hóa, và kích hoạt NF-kB trong các bệnh tim mạch và thận liên quan đến tăng huyết áp. Miễn phí Radic Biol Med. 2012; 53: 314–327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, và cộng sự. Nhiễm trùng và tiến triển của bệnh thận mạn: nghiên cứu CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11: 1546–1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE, et al. Các dấu hiệu của chứng viêm tinh hoàn dự đoán nguy cơ phát triển lâu dàibệnh thận mãn tính: một nghiên cứu thuần tập dựa trên dân số. Thận Int. 2011; 80: 1231–1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. Dấu ấn sinh học của quá trình viêm và tiến triển của bệnh thận mãn tính. Thận Int. 2005; 68: 237–245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y, và cộng sự. Nhiễm trùng và xơ hóa thận: những phát triển gần đây trên các phân tử tín hiệu chính như là mục tiêu điều trị tiềm năng. Eur J Pharmacol. 2018; 820: 65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. Quản lý CKD: cái nhìn về tương lai. Thận Int. 2007; 72: 1316–1323.
38. Liu Y. Bệnh xơ hóa thận: những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh và phương pháp điều trị. Thận Int. 2006; 69: 213–217.
39. Xoắn AA. Tổng quan về cơ sở tế bào và phân tử của bệnh xơ hóa thận. Kidney Int Suppl (2011). 2014; 4: 2–8.
40. Nangaku M. Thiếu oxy mãn tính và tổn thương mô kẽ: một con đường chung cuối cùng dẫn đến suy thận giai đoạn cuối. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. Thận nghẹt thở: tình trạng thiếu oxy mô kẽ ống dẫn trứng trong bệnh thận giai đoạn cuối. Nat Rev Nephrol. 2010; 6: 667–678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. Những tiến bộ gần đây trong sự hiểu biết vềbệnh thận mãn tính. F1000Res. 2015; 4. F1000 Hiệu trưởng Khoa -1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL, và cộng sự. Tăng tỷ lệ stress oxy hóa và chứng viêm nhiễm ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính từ trung bình đến nặng. Thận Int. 2004; 65: 1009–1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. Vai trò của hệ thống miễn dịch trongbệnh thận. Clin Exp Immunol. 2018; 192: 142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI, et al. Sinh lý bệnh và điều trị bệnh thận: đóng góp từ chuột. Dis Model Mech. 2016; 9: 1419–1433.
46. Schlondorff DO. Tổng quan về các yếu tố góp phần vào sinh lý bệnh của bệnh thận tiến triển. Thận Int. 2008; 74: 860 - 866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. Nguồn gốc đa dạng của nguyên bào sợi - những tác động đối với bệnh xơ hóa thận. Nat Rev Nephrol. 2015; 11: 233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M, et al. Vai trò của tế bào miễn dịch trong tổn thương và sửa chữa thận cấp tính. Nephron. 2017; 137: 282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Những hiểu biết mới về vai trò của các tế bào thường trú ở thận trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm thận lupus. Hàn Quốc J Thực tập sinh Med. 2018; 33: 284–289.
50. Kitching AR, Hutton HL. Người chơi: tế bào liên quan đến bệnh cầu thận. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, et al. Cấu trúc và chức năng của nội mô đối với sức khỏe và bệnh tật của thận. Nat Rev Nephrol. 2019; 15: 87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. Tế bào trung bì và viêm cầu thận: từ cơ chế bệnh sinh đến các phương pháp điều trị mới. Thuốc Curr Mục tiêu Dị ứng Inflflamm. 2005; 4: 341–351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Hệ thống miễn dịch vàbệnh thận: các khái niệm cơ bản và ý nghĩa lâm sàng. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 738–753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, et al. Phân loại và quản lý hội chứng Alport. Thuốc bổ thận. Năm 2020; 2: 639–649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2chất kích hoạt để điều trị các bệnh thận. Toxicol Appl Pharmacol. 2018; 360: 30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Triterpenoid tổng hợp RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) phục hồi hoạt động của Nrf2 và làm giảm căng thẳng oxy hóa, chứng viêm tinh hoàn và xơ hóa ở chuột bịbệnh thận mãn tính. Xenobiotica. 2014; 44: 570–578.
57. Li Q, Verma IM. Quy định NF-kappaB trong hệ thống miễn dịch. Nat Rev Immunol. Năm 2002; 2: 725–734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. Phát tín hiệu NF-kB trong giai đoạn phát bệnh. Mục tiêu truyền tín hiệu Ther. 2017; 2: 17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD, et al. Vai trò chuyển đổi yếu tố tăng trưởng-beta1 trong tiến triển bệnh thận Alport. Thận Int. 1999; 56: 1662–1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Mối liên hệ cơ học giữa viêm tinh hoàn và xơ hóa. Thận Int Suppl. 2010; (119): S22 – S26.
61. CD Wiley. Vai trò của tế bào thận tuổi già trong sinh lý bệnh của bệnh nhân tiểu đườngbệnh thận. Curr Diab Rep. 2020; 20: 33.
62. Tốt LG, Norman JT. Thiếu oxy mãn tính như một cơ chế tiến triển củabệnh thận mãn tính: từ giả thuyết đến phương pháp trị liệu mới lạ. Thận Int. 2008; 74: 867 - 872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM, et al. CácNrf2chất hoạt hóa triterpenoid, CDDO-imidazolide, bảo vệ thận khỏi tổn thương do thiếu máu cục bộ tái tưới máu ở chuột. Thận Int. 2014; 85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. Đó là một thế giới Smad: điều hòa tín hiệu TGF-beta trong thận. J Am Soc Nephrol. Năm 2002; 13: 1126–1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B, et al. Những hiểu biết mới lạ từ các nghiên cứu di truyền và biểu sinh để hiểu được kiểu hình uraemic phức tạp. Ghép số Nephrol. 2014; 29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, et al. Các yếu tố dự báo kiểu gen và kiểu hình của bệnh viêm tinh hoàn ở bệnh nhânbệnh thận mãn tính.Ghép số Nephrol. 2016; 31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Ảnh hưởng của chất kích hoạt điều biến oxy hóa khử NRF2 lênbệnh thận mãn tính. Các phân tử. 2014; 19: 12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA, et al. Hiểu được vai trò của yếu tố phiên mã tế bào nhân tố nhân tố liên quan đến erythroid 2 - các bài học từ quá trình tiến hóa, giới động vật và các hội chứng hiếm gặp của progeroid. Ghép số Nephrol. 2020; 35: 2036–2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y, et al. Vai trò bảo vệ củaNrf2trong bệnh thận do đái tháo đường do streptozotocin. Bệnh tiểu đường. 2010; 59: 850 - 860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A, et al. Yếu tố phiên mã NRF2 như một mục tiêu điều trị cho các bệnh mãn tính: một phương pháp tiếp cận y học hệ thống. Pharmacol Rev. 2018; 70: 348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A, et al. Viêm tinh hoàn và lão hóa sớm ởbệnh thận mãn tính. Độc tố (Basel). Năm 2020; 12: 227.
72. Ma Q. Vai trò củaNrf2trong stress oxy hóa và độc tính. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013; 53: 401–426.
73. Nezu M, Suzuki N. Vai trò của Nrf2 trong việc bảo vệ thận khỏi tác hại của quá trình oxy hóa. Int J Mol Sci. Năm 2020; 21: 2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. Vai trò bảo vệ củaNrf2trong bệnh thận. Chất chống oxy hóa (Basel). Năm 2020; 10: 39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf 2- hệ thống keap1 so với NF-kB: cái thiện và cái ác trongbệnh thận mãn tính? Biochimie. 2012; 94: 2461–2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. Nhắm mục tiêu hệ thống KEAP 1- NRF2 để ngăn chặnbệnh thậnsự tiến triển. Là J Nephrol. 2017; 45: 473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, et al.Nrf2ngăn chặn phản ứng viêm của đại thực bào bằng cách ngăn chặn phiên mã cytokine tiền viêm. Nat Commun. 2016; 7: 11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A, et al. Con đường tín hiệu Nrf2: vai trò quan trọng trong bệnh viêm tinh hoàn. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017; 1863: 585–597.
79. Kong X, Thimmulappa R, Craciun F, et al. Tăng cườngNrf2con đường bằng cách phá vỡ Keap1 trong bạch cầu dòng tủy bảo vệ chống lại nhiễm trùng huyết. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C, et al. Việc kích hoạt tín hiệu chống oxy hóa Nrf 2- làm giảm phản ứng viêm tinh hoàn của NFkappaB và gây ra quá trình chết rụng. Biochem Pharmacol. 2008; 76: 1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM, et al. Ức chế yếu tố hạt nhân yếu tố liên quan đến erythroid 2 (Nrf2) bởi caveolin -1 thúc đẩy sự lão hóa sớm do căng thẳng gây ra. Mol Biol Cell. 2013; 24: 1852–1862.
82. Duẩn W, Zhang R, Guo Y, et al.Nrf2hoạt động bị mất trong tủy sống và tế bào hình sao của chuột già. Trong Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009; 45: 388–397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z, et al. Vai trò ức chế của Nrf2 trong việc điều chỉnh sự lão hóa cơ tim và rối loạn chức năng sau nhồi máu cơ tim. Khoa học đời sống. Năm 2020; 259: 118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L, et al. Sự kìm hãm chất chống oxy hóaNRF2con đường lão hóa sớm. Tế bào. 2016; 165: 1361–1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, và cộng sự. Nrf2 góp phần làm tăng trọng lượng của chuột trong quá trình du hành vũ trụ. Commun Biol. Năm 2020; 3: 496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC, et al. Giảm sự lão hóa và chuyển đổi biểu mô-trung mô ở thận lão hóa bằng cách hạn chế calo trong thời gian ngắn và các biện pháp bắt chước hạn chế calo thông qua điều chế tín hiệu AMPK / mTOR. Mục tiêu riêng. 2017; 8: 16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Bệnh thận mãn tínhvà lão hóa sớm. Nat Rev Nephrol. 2014; 10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, et al.Nrf2về sức khỏe và bệnh tật: ý nghĩa lâm sàng hiện tại và tương lai. Clin Sci (Luân Đôn). 2015; 129: 989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT, et al. CPUY192018, một chất ức chế mạnh mẽ Keap 1-Nrf2tương tác protein-protein, làm giảm bớt tình trạng viêm thận ở chuột bằng cách hạn chế stress oxy hóa và kích hoạt NF-kB. Biol oxy hóa khử. 2019; 26: 101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ, et al. Con đường NF-kB / Nrf2 và Wnt / b-catenin được kích hoạt có liên quan đến chuyển hóa lipid ở bệnh nhân CKD có albumin niệu vi lượng và albumin niệu đại thể. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019; 1865: 2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z, et al. Kích hoạtNRF2cải thiện tình trạng stress oxy hóa và tạo tế bào ở thể đa nang chiếm ưu thế trên NST thườngbệnh thận. Khoa học dịch thuật Med. Năm 2020; 12: eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J. e-pub trước bản in]. Ghép số Nephrol. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfab031. Truy cập ngày 8 tháng 6 năm 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2và biểu hiện mRNA NF-kB trongbệnh thận mãn tính: tập trung vào bệnh nhân không chạy thận. Int Urol Nephrol. 2015; 47: 1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, et al. Antroquinonol làm giảm stress oxy hóa bằng cách tăng cườngNrf2con đường truyền tín hiệu và ức chế quá trình viêm và xơ cứng ở chuột bị xơ cứng cầu thận phân đoạn khu trú. Miễn phí Radic Biol Med. 2011; 50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND, et al. Triterpenoid tổng hợp RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) phục hồi chức năng nội mô bị suy giảm do giảm hoạt động của Nrf2 trong bệnh thận mãn tính. Biol oxy hóa khử. 2013; 1: 527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. Con đường bảo vệ tế bào Nrf 2- Keap1 và phản ứng của protein sốc nhiệt 70 (Hsp70). Có vai trò bảo vệ chống lại stress oxy hóa ở trẻ sơ sinh tắc nghẽn niệu quản một bên (UUO). Tế bào Căng thẳng Chaperones. 2011; 16: 57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA, et al. Chất ức chế protein cotransporter natri-glucose -2 (SGLT -2) và chất đồng vận thụ thể peptide giống glucagon -1 (GLP -1) cho bệnh tiểu đường loại 2: xem xét hệ thống và tổng hợp mạng phân tích các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. BMJ. Năm 2021; 372: m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. Vai trò của tình trạng thiếu oxy ở thận trong cơ chế bệnh sinh của bệnh nhân tiểu đườngbệnh thận: một mục tiêu đầy hứa hẹn cho các tác nhân bảo vệ cải tạo mới hơn bao gồm các chất ức chế SGLT2? Thận Int. Năm 2020; 98: 579–589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Vai trò của chất ức chế natri glucose cotransporter loại 2 dapagli-flflozin đối với bệnh thận do đái tháo đường ở chuột; viêm tinh hoàn, hình thành mạch và apoptosis [e-pub trước bản in]. Khoa học đời sống. HTTPS: // doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Truy cập ngày 8 tháng 6 năm 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Chất ức chế cotransporter natriglucose và stress oxy hóa: một bản cập nhật. J Cell Physiol. 2019; 234: 3231–3237.
101. HH Ả Rập, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Việc kích hoạt autophagy và ức chế apoptosis bằng dapagliflflozin làm giảm bệnh viêm ruột thực nghiệm ở chuột: nhắm mục tiêu các con đường AMPK / mTOR, HMGB1 / RAGE và Nrf2 / HO -1. Tương tác Chem Biol. Năm 2021; 335: 109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Rối loạn chức năng ty thể ở bệnh nhân tiểu đườngbệnh thận. Nat Rev Nephrol. 2018; 14: 291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Ti thể trong cơ chế điều hòa miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. Miễn dịch. 2015; 42: 406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ, et al. Ti thể là trung tâm trung tâm của hệ thống miễn dịch. Biol oxy hóa khử. 2019; 26: 101255.
105. Cả B, Cassel SL. Ti thể trong tín hiệu miễn dịch bẩm sinh. Dịch Res. 2018; 202: 52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Sự trao đổi chất như một lực lượng hướng dẫn khả năng miễn dịch. Nat Cell Biol. 2019; 21: 85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C, et al. Tín hiệu TLR tăng cường hoạt động diệt khuẩn của đại thực bào thông qua ROS của ty thể. Thiên nhiên. 2011; 472: 476–480.
108. Galvan DL, Green NH, Danesh FR. Các dấu hiệu của rối loạn chức năng ti thể trongbệnh thận mãn tính. Thận Int. 2017; 92: 1051–1057.
109. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT. CácNrf2mạng lưới điều hòa cung cấp một giao diện giữa quá trình oxy hóa khử và chuyển hóa trung gian. Xu hướng Khoa học Hóa sinh. 2014; 39: 199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. CHÌA KHÓA 1-NRF2hệ thống: một thiết bị hiệu ứng cảm biến dựa trên thiol để duy trì cân bằng nội môi oxy hóa khử. Physiol Rev. 2018; 98: 1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y, et al. Quy định Nrf2 bởi các loại oxy phản ứng của ty thể trong sinh lý và bệnh lý. Phân tử sinh học. Năm 2020; 10: 320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, et al. Nrf2 tác động đến quá trình sinh khí tế bào bằng cách kiểm soát sự sẵn có của chất nền cho quá trình hô hấp của ti thể. Mở Biol. 2013; 2: 761–770.
113. Dinkova-Kostova AT, Abramov AY. Vai trò mới nổi củaNrf2trong chức năng của ti thể. Miễn phí Radic Biol Med. 2015; 88: 179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, và cộng sự. Ứng suất oxy hóa trongbệnh thận mãn tính. Nephrol nhi. 2019; 34: 975–991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN, et al. Mối liên quan giữa số lượng bản sao DNA ty thể trong máu ngoại vi và sự cố CKD trong nguy cơ xơ vữa động mạch trong nghiên cứu cộng đồng. J Am Soc Nephrol. 2016; 27: 2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A, et al. Giảm biểu hiện cơ xương của các peptit có nguồn gốc từ ty thể là humann và MOTS-C vàNrf2Trongbệnh thận mãn tính. Là J Physiol Ren Physiol. 2019; 317: F1122 – F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW, et al. Melatonin ngăn chặn quá trình xơ hóa vỏ thận bằng cách ức chế tổ chức lại bộ xương tế bào và rối loạn chức năng ti thể thông qua điều hòa miR - 4516. Int J Mol Sci. Năm 2020; 21: 5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, et al. Mối liên hệ giữa sự phân hủy quá trình oxy hóa axit béo trong ty thể và tổn thương thận. Mặt trước Physiol. Năm 2020; 11: 794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. Collagen COL4A3 loại trực tiếp: một mô hình chuột cho hội chứng Alport nhiễm trùng. Genes Dev. Năm 1996; 10: 2981–2992.
120. Cosgrove D. Bệnh lý cầu thận trong hội chứng Alport: quan điểm phân tử. Nephrol nhi. 2012; 27: 885–890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, và cộng sự. Integrin alpha1beta1 và yếu tố tăng trưởng biến đổi-beta1 đóng những vai trò riêng biệt trong bệnh sinh cầu thận Alport và đóng vai trò là mục tiêu kép cho liệu pháp chuyển hóa. Là J Pathol. Năm 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, et al. Nghiên cứu thiết kế và đặc điểm cơ bản của thử nghiệm CARDINAL: nghiên cứu giai đoạn 3 về Bardoxolone methyl ở bệnh nhân mắc hội chứng Alport. Là J Nephrol. Năm 2021; 52: 180–189.
123. Li X, ed. Đa nangBệnh thận. Thành phố Kansas, KS: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, và cộng sự. Mối quan hệ thời gian giữa sự phát triển của nang thận, tăng huyết áp và phì đại cơ tim trong một mô hình chuột mới về bệnh đa nang lặn trên cơ thể di truyềnbệnh thận. Máy ép máu thận Res. 2007; 30: 129–144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX, et al. Yếu tố ức chế sự di chuyển của đại thực bào thúc đẩy sự phát triển của u nang trong bệnh đa nangbệnh thận. J Clin Đầu tư. 2015; 125: 2399–2412.
126. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC, et al. Các đại thực bào thúc đẩy sự phát triển của u nang trong bệnh thận đa nang. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 1809–1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. Ảnh hưởng của các gen cụ thể kích hoạt RAGE đối với bệnh đa nangbệnh thận. Là J Nephrol. 2010; 32: 169–178.
128. Gardner KD Jr, Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Cytokine trong chất lỏng từ thận đa nang. Thận Int. Năm 1991; 39: 718–724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, et al. Một con đường qua trung gian pha thực tế hoại tử khối u thúc đẩy đa nang chi phối tế bào chếtbệnh thận.Nat Med. 2008; 14: 863 - 868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. Bệnh thận IgA. N Engl J Med. 2013; 368: 2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, et al. Vai trò mới nổi của bệnh sinh của bệnh thận IgA. J Clin Med. 2018; 7: 225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh của bệnh thận IgA. Nephrol nhi. 2018; 33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. Bệnh thận IgA. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12: 677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, et al. Kích hoạt các tế bào biểu mô ống bằng TNF-alpha có nguồn gốc từ trung bì: thông tin liên lạc qua cầu thận trong bệnh thận IgA. Thận Int. 2005; 67: 602–612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Tổn thương podocyte gây ra bởi các cytokine có nguồn gốc từ trung bì trong bệnh thận IgA. Ghép số Nephrol. 2009; 24: 62–72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Sự bài tiết tích lũy của bạch cầu niệu phản ánh sự tiến triển của bệnh trong bệnh thận IgA và viêm thận ban xuất huyết Schönlein – Henoch. Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2: 231–238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H, et al. Ảnh hưởng của globulin miễn dịch tổng hợp A1 từ immunoglobulin A ở bệnh nhân bệnh thận đối với sự biểu hiện của nephrin trong tế bào vỏ. Thận học (Carlton). 2009; 14: 213–218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY, et al. Kích hoạt tế bào podocyte bằng TNF-alpha có nguồn gốc từ trung bì: truyền thông cầu thận-podocytic trong bệnh thận IgA. Là J Physiol Ren Physiol. 2008; 294: F945 – F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF, et al. Antroquinonol làm giảm nhẹ mô hình bệnh thận IgA tiến triển và tăng tốc ở chuột bằng cách kích hoạtNrf2con đường và ức chế tế bào T và NLRP3 inflflammasome. Miễn phí Radic Biol Med. 2013; 61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Cơ chế viêm nhiễm như dấu ấn sinh học mới và mục tiêu điều trị cho bệnh nhân tiểu đườngbệnh thận.Adv Chronic Kidney Dis. 2018; 25: 181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Viêm ở bệnh nhân tiểu đườngbệnh thận. Bệnh tiểu đường thế giới J. 2014; 5: 431–443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Vai trò của các cytokine trong bệnh viêm trong bệnh thận do đái tháo đường. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 433–442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Các phân tử và con đường gây bệnh trong bệnh sinh của bệnh thận do đái tháo đường. Nat Rev Nephrol. 2011; 7: 327–340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. Sự liên kết của các dấu hiệu viêm đường tiết niệu và suy giảm thận ở bệnh nhân tiểu đường týp 1 có albuminuric. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Các cytokine gây viêm trong bệnh thận do đái tháo đường. J Bệnh tiểu đường Res. 2015; 2015: 948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. Một dấu hiệu của các protein truyền bệnh đang lưu hành và sự phát triển của bệnh thận giai đoạn cuối ở bệnh tiểu đường. Nat Med. 2019; 25: 805–813.
147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P, et al. Dấu hiệu giai đoạn cấp tính của quá trình viêm và cấu trúc cầu thận ở bệnh nhân tiểu đường loại 2. J Am Soc Nephrol. 2005; 16 (suppl 1): S78 – S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. Điều chỉnh liệu pháp chống viêmNrf2-Keap1 trong thận từ chuột mắc bệnh tiểu đường. Oxid Med Cell Longev. 2016; 2016: 4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M, et al. Phòng ngừa bệnh thận do đái tháo đường do streptozotocin bằng MG132: các vai trò có thể có củaNrf2và IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017; 2017: 3671751.
150. Wiggins RC. Phổ podocytopathies: một quan điểm thống nhất về các bệnh cầu thận. Thận Int. 2007; 71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Protein niệu gây tổn thương thận tiến triển như thế nào? J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. Sinh lý bệnh của bệnh xơ cứng cầu thận đoạn khu trú. Nephrol nhi. 2007; 22: 350–354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, và cộng sự. Đặc tính của tế bào miễn dịch thận infifiltrates ở trẻ em bị hội chứng thận hư. Nephrol nhi. 2010; 25: 1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A, et al. Xơ cứng cầu thận phân đoạn khu trú tích cực có liên quan đến quá trình oxy hóa lớn albumin huyết tương. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV, et al. Tác động của các cytokine Th1 và Th2 trong sự tiến triển của hội chứng thận hư vô căn do xơ cứng cầu thận phân đoạn khu trú và bệnh thay đổi tối thiểu. J Nephropathol. 2017; 6: 187–195.
156. Harris RC, Neilson EG. Hướng tới một lý thuyết thống nhất về sự tiến triển của thận. Annu Rev Med. 2006; 57: 365–380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, et al. Những thay đổi về miễn dịch liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ cứng cầu thận phân đoạn khu trú. BioMed Res Int. 2016; 2016: 2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Vai trò kích hoạt hệ thống angiotensin trong tuyến thượng thận, stress oxy hóa, viêm tinh hoàn và suy yếu hoạt động của yếu tố nhân-hồng cầu -2 - yếu tố 2 liên quan đến sự tiến triển của bệnh xơ cứng cầu thận khu trú. J Pharmacol Exp Ther. 2011; 337: 583–590.
