Cistanche có thể bảo vệ thận Tổn thương do thiếu máu cục bộ do tái tưới máu

Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Jan H. Lindeman1, Leonie G. Wijermars1, Sarantos Kostidis2, Oleg A. Mayboroda2, Amy C. Harms3, & et al.

Chức năng ghép trễ làbiểu hiện của tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộtrong bối cảnh ghép thận. Trong khi hàng trăm biện pháp can thiệpgiảm thiểu thành công chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộtrong các mô hình thử nghiệm, tất cả các can thiệp lâm sàng đều thất bại. Đánh giá lâm sàng khám phá này kiểm tra nguồn gốc chuyển hóa có thể có của tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ lâm sàng kết hợp dữ liệu từ 18 mẫu sinh thiết mô trước và sau tái tưới máu với 36 mẫu lấy máu động mạch tuần tự qua mảnh ghép trong ba nhóm nghiên cứu. Các nhóm này bao gồm các mảnh ghép của người hiến tặng còn sống và đã qua đời có và không có chức năng ghép bị trì hoãn. Phân bổ nhóm dựa trên kết quả lâm sàng. NMR góc ma thuật được sử dụng để phân tích mô và các nền tảng dựa trên khối phổ được sử dụng để phân tích plasma. Tất cả cácthậnđã hoạt động trong một năm. Việc tích hợp dữ liệu chuyển hóa xác định một cấu trúc phân biệt để nhận ra chức năng ghép bị trì hoãn trong tương lai. Hồ sơ này được đặc trưng bởi sự dị hóa ATP / GTP sau tái tưới máu (sự phục hồi phosphocreatine bị suy giảm đáng kể và sản xuất xanthine dai dẳng (giảm) đáng kể) và tổn thương mô liên tục đáng kể. Việc thu hồi photphat năng lượng cao không thành công xảy ra mặc dù đã kích hoạt quá trình đường phân, oxy hóa axit béo, phản ứng phân giải glutaminolysis, và chứng tự chết, và liên quan đến khiếm khuyết ở cấp độ phức hợp oxoglutarate dehydrogenase trong chu trình Krebs. Chức năng ghép chậm trên lâm sàng do tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ liên quan đến suy giảm chuyển hóa sau tái tưới máu. Do đó, các nỗ lực để dập tắt chức năng ghép bị trì hoãn do tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ nên tập trung vào việc bảo tồn khả năng chuyển hóa, bằng cách duy trì tính toàn vẹn của chu trình Krebs và / hoặc bằng cách tuyển dụng các con đường cứu hộ chuyển hóa. Kidney International (2020) 98, 1476–1488; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.07.026

TỪ KHÓA: ATP; chức năng ghép chậm; đường phân; chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ; sự trao đổi chất; oxy hóa phosphoryl

tác dụng cistanche: ngăn chặnchấn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu

chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ (IRI)là hiện tượng gia tăng tổn thương mô sau khi tái tưới máu các mô bị thiếu máu cục bộ trước đó.1,2 Nó là nguyên nhân chính gây tổn thương cơ quan sau nhồi máu cơ tim hoặc não3 và tổn thương mô ghép sau khi ghép tạng.4 Mặc dù vô số can thiệp dập tắt IRI trong các mô hình tiền lâm sàng, thành công lâm sàng vẫn còn 3,4 Do đó, xuất hiện một khoảng cách tịnh tiến giữa các mô hình tiền lâm sàng và bối cảnh lâm sàng.

Chức năng ghép trễ (DGF) là biểu hiện của IRI trong việc thiết lậpquả thậncấy ghép.5 DGF được xác định là nhu cầu lọc máu trong tuần đầu tiên hoặc vài tuần sau khi cấy ghép.6 Mặc dù DGF cực kỳ hiếm trong bối cảnh các thủ tục ghép người cho còn sống, nó ảnh hưởng đến 90% các ca ghép ghép từ người hiến tặng đã qua đời.6 Trước đó Nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan giữa DGF sự cố và quá trình phân giải đường không nhiễm độc sau tái tưới máu.7 Quan sát này ngụ ý rằng DGF liên quan đến khiếm khuyết trong cân bằng nội môi năng lượng ghép do rối loạn chức năng ty thể trong giai đoạn tái tưới máu.7 Trên cơ sở này, chúng tôi giả thuyết rằng DGF lâm sàng liên quan đến và có thể được thúc đẩy bởi một khiếm khuyết (hoặc các khiếm khuyết) về trao đổi chất. Mục tiêu của nghiên cứu này là thực hiện một phân tích chuyên sâu về các phản ứng trao đổi chất đối vớithiếu máu cục bộ-tái tưới máucó và không có IRI (DGF). Đánh giá chuyển hóa thăm dò này dựa trên một phương pháp tiếp cận tích hợp, có thời gian giải quyết liên quan đến việc đánh giá tuần tự sự khác biệt về nồng độ tế bào động mạch (AV) so với các mảnh ghép được tái tưới máu và cung cấp song song sinh thiết mảnh ghép (mô). Ba nhóm nghiên cứu đã được bao gồm: ghép từ ghép của người hiến tặng đã qua đời có và không có IRI sau này và ghép của người hiến còn sống. Việc phân bổ nhóm các mô ghép hiến tặng đã qua đời (tương ứng là þDGF và –DGF) được thực hiện hồi cứu dựa trên kết quả lâm sàng của họ. Các mảnh ghép của người hiến tặng còn sống được đưa vào làm tài liệu tham khảo vì những mảnh ghép này có liên quan đến việc phục hồi chức năng tức thời sau khi tái tưới máu. Để đề cập đến các khía cạnh chính của cân bằng nội môi chuyển hóa, trọng tâm trong nghiên cứu này là các cụm chuyển hóa tổng thể sau: chuyển hóa nucleotide triphosphat, axit béo (b) – oxy hóa, đường phân / glutaminolysis, autophagy, chu trình Krebs (khuyết tật) và tổn thương tế bào. Dữ liệu được trình bày tương ứng.

(Thư từ: Jan H. Lindeman, Khoa Phẫu thuật, Trung tâm Y tế Đại học Leiden, PO Box 9600, 2300 RC Leiden, Hà Lan. E-mail: Lindeman@lumc.nl Đã nhận ngày 20 tháng 1 năm 2020; sửa đổi ngày 8 tháng 6 năm 2020; được chấp nhận vào ngày 2 tháng 7 2020; xuất bản trực tuyến ngày 8 tháng 8 năm 2020)

tác dụng cistanche: ngăn chặnchấn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu

KẾT QUẢ

Mẫu nghiên cứu bao gồm 53 bệnh nhân. Sinh thiết mô ghép đôi được lấy từ 18 bệnh nhân và lấy mẫu AV tuần tự được thực hiện ở 36 bệnh nhân. Một bệnh nhân đã được thực hiện cả hai sinh thiết và được lấy mẫu AV. Chi tiết lâm sàng của 3 nhóm nghiên cứu được trình bày trong Bảng bổ sung S1A (sinh thiết mô) và S1B (lấy mẫu AV). Tất cả các trường hợp DGF đều phải thẩm tách nhiều lần trong thời gian ít nhất 7 ngày và tất cả đều cho thấy sự phục hồi chức năng đầy đủ. Không ai trong số những người hiến tặng đã qua đời mà không có DGF yêu cầu lọc máu sau khi cấy ghép. Tỷ lệ sống sót của mảnh ghép trong một năm là 100%.

Đầu tiên, chúng tôi khám phá sự khác biệt giả định về chữ ký trao đổi chất cho 3 nhóm hiến tặng (ghép người hiến [tham khảo] còn sống, ghép người hiến tặng đã qua đời –DGF và ghép người hiến tặng đã qua đời þDGF [IRI]) bằng cách lập bản đồ chất chuyển hóa trong huyết tương (sự khác biệt AV) cho { {1}} phút sau khi tái tưới máu (Hình 1a) vàngười chuyển hóa mô(sinh thiết mô) cho thời điểm sau tái tưới máu 40- phút (Hình 1b). Các mốc thời gian này được chọn để tránh nhiễu do rửa trôi các chất chuyển hóa tích tụ trong quá trình thiếu máu cục bộ hoặc bảo quản lạnh, hoặc là các thành phần của dịch bảo quản (ví dụ: rửa trôi histidine từ các mảnh ghép của người hiến tặng còn sống; Hình bổ sung S1 cho thấy việc sử dụng chọn lọc H [Histidine] Chất lỏng bảo quản TK trong các mảnh ghép này) .7 Kết quả (điểm số z) cho các mốc thời gian này được tóm tắt trong bản đồ nhiệt ở Hình 1a (sự khác biệt của AV) và 1b (mô). Nhóm dữ liệu được thực hiện theo 6 cụm bao gồm tất cả dữ liệu chuyển hóa: (i) dị hóa nucleoside triphosphate, (ii) oxy hóa b, (iii) đường phân / glutaminolysis, (iv) autophagy, (v) Các khuyết tật chu trình Krebs, và (vi) tổn thương tế bào.

Bản đồ nhiệt cho sự khác biệt của AV chỉ ra các dấu hiệu trao đổi chất song song của người cho sống và các mảnh ghép –DGF và một dấu hiệu phân biệt rõ ràng cho các mảnh ghép þDGF (Hình 1a). Tương tự, mặc dù ít rõ ràng hơn, nhưng mô hình này đã được quan sát thấy đối với các chất chuyển hóa trong mô (Hình 1b). Việc lập bản đồ độc quyền về ghép –DGF và þDGF (không có ghép của người hiến sống) dẫn đến kết luận tương tự (không được hiển thị), cho thấy rằng việc đưa dữ liệu của người hiến tặng còn sống (tham chiếu) vào phân tích không ảnh hưởng đến kết luận của phân tích. Nói chung, dữ liệu cung cấp một dấu hiệu chuyển hóa tổng thể cho IRI thận.

Để rõ ràng hơn, dữ liệu của các chất chuyển hóa riêng lẻ được trình bày dưới dạng 6 cụm chuyển hóa. Để tránh can thiệp từ sự rửa trôi ban đầu của các chất chuyển hóa đã tích tụ trong quá trình bảo quản lạnh trong những phút đầu tiên của quá trình tái tưới máu, các ước tính về sự giải phóng hoặc hấp thu ròng sau tưới máu dựa trên sự tích hợp của sự khác biệt AV đối với 10- đến {{3 }} phút khoảng thời gian sau tái tưới máu (diện tích giữa các đường cong).

Cụm chất chuyển hóa đầu tiên ("dị hóa nucleoside triphosphate") báo hiệudai dẳng sau tái tưới máukhông đủ năng lực trao đổi chất ("tắt nguồn") trong các trường hợp ghép với DGF (þDGF) sau này. Kết luận này dựa trên sự phục hồi sau tái tưới máu bị suy giảm của photphocreatine đệm photphat năng lượng cao trong các mảnh ghép þDGF (P <0. 0="" 0="" 1;="" hình="" 2a),="" và="" bằng="" bài="" đăng="" liên="" tục="" -sự="" dị="" hóa="" -reperfusion="" adenosine="" triphosphate="" guanosine="" triphosphate="" (atp="" gtp).="" chất="" thứ="" hai="" được="" phản="" ánh="" trong="" quá="" trình="" giải="" phóng="" tiếp="" tục="" (sự="" khác="" biệt="" về="" av)="" của="" hypoxanthine="" và="" xanthine="" (hình="" 2b="" và="" c,="" p=""><0,0001 và="" 0,02,="" tương="" ứng),="" các="" sản="" phẩm="" phân="" giải="" cuối="" cùng="" của="" atp="" và="" gtp="" từ="" các="" mô="" ghép="" này.="" dữ="" liệu="" cho="" các="" sinh="" thiết="" mô="" trước="" khi="" tái="" tưới="" máu="" cho="" thấy="" mức="" độ="" tích="" lũy="" inosine="" và="" hypoxanthine="" được="" phân="" loại="" ở="" giai="" đoạn="" lưu="" trữ="" cuối="" thiếu="" máu="" cục="" bộ,="" với="" hàm="" lượng="" thấp="" nhất="" được="" tìm="" thấy="" ở="" những="" người="" còn="" sống="" và="" cao="" nhất="" ở="" những="" mảnh="" ghép="" của="" người="" hiến="" tặng="" đã="" qua="" đời="" (hình="" 2d="" và="" e).="" hàm="" lượng="" hypoxanthine="" và="" inosine="" trong="" mô="" sau="" tái="" tưới="" máu="" (t="" ¼="" 40="" phút)="" tương="" tự="" nhau="" và="" thấp="" ở="" cả="" 3="" nhóm="" hiến="" tặng="" (hình="" 2d="" và="">

Dị hóa ATP sau tái tưới máu trong mô ghép þDGF xảy ra bất chấp sự phục hồi rõ ràng sau tái tưới máu của quá trình oxy hóa b axit béo (Hình bổ sung S2), quá trình đường phân / glutaminolysis được hoạt hóa (Hình 3), và quá trình tự động (Hình 4). Tất cả 3 kiểu ghép cho thấy sự phục hồi đồng đều về hàm lượng b-hydroxybutyrate trong mô (Hình bổ sung S2A) và sự thanh thải có chọn lọc (hấp thu) các axit béo chuỗi trung bình (C8 – C12) từ tuần hoàn (Hình bổ sung S1 và S2B – E), cho thấy sự đồng nhất sự phục hồi của sự oxi hóa b. Tuy nhiên, sự tích tụ ở mô của acetyl-carnitine trong các mô ghép của người hiến tặng đã chết –DGF và þDGF (Hình bổ sung S2F), và rửa trôi (sự khác biệt AV) của acetylcarnitine từ các mô ghép þDGF (Hình bổ sung S2G, P <0. 03)="" ngụ="" ý="" các="" khuyết="" tật="" được="" phân="" cấp="" trong="" việc="" thải="" bỏ="" các="" nhóm="" acetyl="" được="" hình="" thành="" trong="" quá="" trình="" xử="">

Cistanche thảo mộc

Lập bản đồ mạng lưới đường phân / glutaminolysis (Hình 3) cho thấy mức độ glucose trong mô bằng nhau (Hình 4a) và quá trình phân giải đường phân độc hại dai dẳng sau tái tưới máu được xác nhận là một đặc điểm độc quyền của các mảnh ghép của người hiến tặng þDGF (viz. Lactate dai dẳng và giải phóng pyruvate (Hình 3b và c, P<0.0001 and=""><0.04, respectively)="" and="" release="" of="" the="" transamination="" products="" alanine="" and="" aspartate="" (figure="" 3e="" and="" f,="" p="" <="" 0.02="" and="" <="" 0.0001,="" respectively).="" serine="" (figure="" 4b)="" and="" phosphoserine="" (supplementary="" figure="" 3d)="" released="" from="" þdgf="" grafts="" may="" (partially)="" reflflect="" transamination="" of="" the="" glycolysis="" intermediate="" phosphoglycerate.="" persistent="" post-reperfusion="" glutamate="" release="" (figure="" 3k,="" p="" <="" 0.002),="" selective="" release="" of="" the="" transamination="" products="" alanine="" and="" aspartate="" (figure="" 3e="" and="" f),="" and="" exhaustion="" of="" the="" tissue="" asparagine="" pool="" (figure="" 3j,="" p="" <="" 0.03)="" in="" þdgf="" grafts="" imply="" continued="" post-reperfusion="" glutaminolysis="" (alanine)="" and="" glutamine="" shuttling="" (asparagine="" aspartate)8="" in="" the="" post-reperfusion="" phase="" of="" these="" grafts.="" moreover,="" the="" exclusive="" release="" of="" serine,="" methionine,="" and="" tyrosine="" (figure="" 4a–c,="" all="" ps="" <="" 0.0005),="" along="" with="" disposal="" of="" butyryl="" carnitine="" and="" isovaleryl="" carnitine="" (figure="" 4d="" and="" e,="" p=""><0.006 and=""><0.003, respectively),="" deamination="" products="" of="" the="" branched-chain="" amino="" acids9,10="" from="" þdgf="" grafts,="" but="" not="" from="" the="" other="" graft="" types="" (figure="" 4a–e),="" implies="">sau tái tưới máuautophagy trong các mảnh ghép này.11.

Hình 1|Bản đồ nhiệt phân cụm cho sự khác biệt về nồng độ chất chuyển hóa trong động mạch-tĩnh mạch so với mô ghép của người hiến tặng tại thời điểm 30 phút và hàm lượng chất chuyển hóa ở mô 40 phút sau khi tái tưới máu. (a) Bản đồ nhiệt phân cụm cho nồng độ chất chuyển hóa trong động mạch-tĩnh mạch tại t ¼ 30 phút sau khi tái tưới máu. Các cột đại diện cho 3 nhóm hiến tặng (ghép của người hiến tặng còn sống [nhóm tham khảo, n ¼ 10]; ghép của người hiến đã qua đời không có chức năng ghép bị trì hoãn sau này [DGF {–DGF, n ¼ 10}] và ghép của người hiến đã qua đời với DGF [þDGF, n ¼ 16]). Các hợp chất được phân nhóm theo 5 cụm trao đổi chất và trong mỗi cụm, được xếp hạng dựa trên điểm z của nhóm những người hiến tặng còn sống. Màu xanh lá cây phản xạ sự hấp thụ ròng của mảnh ghép và màu đỏ phản ánh sự phóng thích ròng ra khỏi mảnh ghép. (Còn tiếp)

Hình 1 (Tiếp theo) (b) Bản đồ nhiệt phân cụm cho các chất chuyển hóa mô được xác định trong phân tích cộng hưởng từ hạt nhân góc ma thuật HR của sinh thiết mảnh ghép được thực hiện 40 phút sau khi tái tưới máu. Các cột đại diện cho 3 nhóm hiến tặng (nhóm hiến tặng còn sống [nhóm tham chiếu, n ¼ 6, ghép của người hiến đã qua đời không có DGF [–DGF, n ¼ 6] sau này, và ghép của người hiến đã qua đời có DGF [þDGF, n ¼ 6]). Màu đỏ phản ánh hàm lượng mô bên trên và màu xanh lá cây phản ánh hàm lượng mô bên dưới trung bình hình học của 3 nhóm.

Sự tích tụ acetyl-carnitine sau tái tưới máu (mô) trong các mô ghép –DGF và þDGF (Hình 2f) và ban đầu (mô ghép của người cho sống và –DGF) và tiếp tục (mô ghép þDGF) giải phóng acetylcarnitine (P <0. {10="" }}="" 3)="" cho="" biết="" một="" sự="" suy="" giảm="" acetyl-coenzyme="" a="" nhất="" thời="" (mảnh="" ghép="" –dgf)="" hoặc="" dai="" dẳng="" (mảnh="" ghép="" þdgf)="" sau="" khi="" tái="" tưới="" máu="" (hình="" 2g="" bổ="" sung).="" mặc="" dù="" sự="" tích="" tụ="" này="" có="" thể="" là="" kết="" quả="" của="" quá="" trình="" đường="" phân="" quá="" mức="" và="" quá="" trình="" oxy="" hóa="" b,="" nhưng="" nó="" cũng="" có="" thể="" cho="" thấy="" khả="" năng="" thải="" acetyl="" bị="" suy="" giảm="" do="" các="" khiếm="" khuyết="" của="" chu="" trình="" krebs.="" đối="" với="" các="" mảnh="" ghép="" þdgf,="" cơ="" chế="" thứ="" hai="" được="" hỗ="" trợ="" bởi="" sự="" phóng="" thích="" có="" chọn="" lọc="" và="" bền="" vững="" của="" a-ketoglutarate="" trung="" gian="" chu="" trình="" krebs="" (hình="" 5c,="" p=""><0,0005) như="" một="" đặc="" điểm="" độc="" quyền="" trong="" các="" mảnh="" ghép="" này="" và="" do="" sự="" phục="" hồi="" suy="" giảm="" của="" succinat="" mô="" trong="" các="" mảnh="" ghép="" þdgf="" (hình="">

Một nhóm cuối cùng của các chất chuyển hóa phân biệt liên quan đến tổn thương tế bào đang diễn ra. Cụm này bao gồmsau tái tưới máugiải phóng uracil, một dấu hiệu xác định của tổn thương tế bào12,13 (Hình bổ sung S3A, P <0. 0="" 0="" 0="" 1)="" và="" của="" axit="" amin="" dẫn="" xuất="" liên="" kết="" với="" sự="" thủy="" phân="" của="" plasmalogens="" (viz.="" phospho-ethanolamine,="" ethanolamine="" và="" phospho-serine;="" hình="" bổ="" sung="" s3bd,="" p=""><0. 0="" 01;="" hình="" bổ="" sung="" s1).="" mặc="" dù="" không="" có="" sự="" khác="" biệt="" về="" av="" đối="" với="" choline="" trong="" nhóm="" þdgf="" (p="" ¼="" 0,60),="" quan="" sát="" này="" trái="" ngược="" với="" sự="" hấp="" thu="" thuần="" choline="" ở="" người="" cho="" còn="" sống="" và="" nhóm="" –dgf="" (p=""><0,0001 và="" 0,02,="" tương="" ứng).="" do="" đó,="" trong="" ghép="" þdgf,="" quá="" trình="" thủy="" phân="" plasmalogens="" choline="" có="" thể="" bị="" che="" lấp="" bởi="" sự="" hấp="" thu="" choline.="" cơ="" chế="" như="" vậy="" được="" hỗ="" trợ="" bởi="" sự="" giải="" phóng="" chọn="" lọc="" và="" tiến="" triển="" của="" betaine,="" sản="" phẩm="" oxy="" hóa="" của="" choline14="" trong="" nhóm="" þdgf="" (hình="" bổ="" sung="" s3g,="" p=""><>

Các quan sát trước liên kết IRI sự cố vớisau tái tưới máuDị hóa ATP và tổn thương tế bào đang diễn ra trong bối cảnh ty thể bị hỏng và kích hoạt các con đường phân giải và phân giải mỡ (Hình 6). Xem xét vai trò quan trọng của ATP trong việc cân bằng nội môi và tồn tại của tế bào, người ta lý luận rằng việc tuyển dụng các con đường tái tạo ATP phụ trợ (viz. Không phụ thuộc vào hô hấp của ty thể) sẽ có lợi. Trong bối cảnh này, chúng tôi đã xem xét inosine, một nucleoside có thể tạo ra ATP thông qua các con đường phi truyền thống. Như thể hiện trong Hình 7, việc cung cấp inosine không phòng ngừa hay giải cứu (với nồng độ lên đến 10 mMol / l) đã giải cứu sự cạn kiệt ATP sau tê liệt trao đổi chất gây ra.

Hình 3|Quá trình đường phân sau tái tưới máu và quá trình phân giải glutaminolysis. Các đường cong cho sự khác biệt của tĩnh mạch động mạch (đường cong màu đỏ là động mạch, đường cong màu xanh là tĩnh mạch). Sinh thiết mô (biểu đồ thanh): thanh màu trắng thể hiện sinh thiết trước tái tưới máu; thanh màu xám biểu thị sinh thiết sau tái tưới máu (t ¼ 4 0 phút sau khi tái tưới máu). * P <0,05. (a)="" hàm="" lượng="" glucozơ="" trong="" mô.="" (b="" –="" i)="" các="" chất="" trung="" gian="" đường="" phân:="" lactat,="" pyruvat,="" alanin,="" aspartat="" và="" asparagin.="" (k,="" l).="" glutaminolysis="" trung="" gian="" glutamine="" và="" glutamate.="" cộng="" hưởng="" từ="" hạt="" nhân="" mô="" (nmr;="" n="" ¼="" 6="" mỗi="" nhóm):="" (a)="" phục="" hồi="" glucose="" mô="" ở="" người="" cho="" sống.="" (d,="" f,="" h)="" nội="" dung="" mô="" ổn="" định="" lactat,="" alanin="" và="" aspartat="" tái="" tạo="" phản="" ứng="" rửa="" trôi="" các="" chất="" trung="" gian="" này="" (tiếp="">

Hình 3 (tiếp theo) từ thận. (j) Không đo được asparagine mô trong sinh thiết sau tái tưới máu chức năng ghép chậm (DFG). Sự khác biệt về nồng độ của động mạch-tĩnh mạch (AV) (n ¼ 1 0, 1 0 và 16 ở nhóm –DGF và þDGF còn sống, tương ứng): (b, c) lactate sau tái tưới máu dai dẳng (P <0. 0="" 0="" 01)="" và="" pyruvate="" (p=""><0,04) giải="" phóng="" khỏi="" các="" phần="" ghép="" này.="" (e)="" alanin="" (p=""><0,02), (g)="" axit="" aspartic="" (p=""><0,0001) và="" (þk)="" giải="" phóng="" glutamat="" (chức="" năng="" ghép="" chậm="" (ghép="" dgf="" cho="" biết="" đường="" phân="" không="" độc="" hại="" ở="" p=""><0,002) từ="" ghép="" þdgf="" cho="" thấy="" quá="" trình="" oxy="" hóa="" glutamine="" đang="" diễn="" ra="" trong="" không="" có="" sự="" khác="" biệt="" đáng="" kể="" nào="" về="" av="" đối="" với="" glutamine="">

tác dụng cistanche: ngăn chặnbệnh thận

THẢO LUẬN

Từ nghiên cứu này, được thực hiện trong bối cảnh ghép thận lâm sàng, hình ảnh về IRI (DGF) là hậu quả của sự thất bại gần như tức thời và dai dẳng sau tái tưới máu của quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và đường phân không độc tính hoạt hóa không thể duy trì cân bằng nội môi năng lượng. Đổi lại, các bể phốt phát năng lượng cao dần cạn kiệt, và tính toàn vẹn của tế bào không thể được bảo tồn, dẫn đến tổn thương mô liên tục.

Nghiên cứu lâm sàng này dựa trên sự tích hợp dữ liệu chuyển hóa thu được từ sinh thiết mô được lấy ngay trước và 40 phút sau khi tái tưới máu và từ đánh giá tuần tự về sự khác biệt của AV so với mảnh ghép được tái tưới máu. Những khác biệt AV này không chỉ cung cấp dấu hiệu về tốc độ và thời gian thích ứng với chuyển hóa (nam) mà còn cho phép định hướng các xu hướng quan sát được trong sinh thiết mô ghép đôi và đánh giá sự thanh thải chất chuyển hóa (ví dụ, lactate) hoặc sự hấp thu từ (ví dụ, môi trường -các axit béo chuỗi) tuần hoàn.15,16 Độ phân giải của phương pháp AV được minh họa rõ ràng bởi dữ liệu acylcarnitine, dữ liệu này không chỉ cho thấy sự hấp thu có chọn lọc của các axit béo chuỗi trung bình mà còn gợi ý rằng các loại carnitine C14 không bão hòa là tetradecenoyl và tetradecadienyl carnitine hoạt động tương tự như các axit béo chuỗi trung bình (Dữ liệu bổ sung S1) và có thể không dựa vào các chất vận chuyển axit béo cụ thể.17 Trên thực tế, trong quá trình phân tích dữ liệu, người ta nhận thấy rằng việc chỉ dựa vào sinh thiết mô sẽ che khuất hầu hết các kết luận trong nghiên cứu này bởi vì phần lớn các chất chuyển hóa được tạo thành được thải vào tuần hoàn một cách hiệu quả. Nồng độ trong máu động mạch ổn định cho thấy cân bằng nội môi trong máu được duy trì, và do đó, các chất chuyển hóa được giải phóng hoặc hấp thụ được thải bỏ hoặc bổ sung một cách hiệu quả ở nơi khác. Lưu ý rằng, trong bối cảnh thận của người hiến tặng đã qua đời và khung thời gian của nghiên cứu, độ thanh thải nước tiểu không phải là yếu tố gây trở ngại vì tất cả các mảnh ghép của người hiến tặng đã qua đời đều được tính toán cho khoảng thời gian đo 40- phút.

Lập bản đồ dữ liệu xác định dấu chân trao đổi chất hoàn toàn phân biệt đối với IRI. Cụ thể, giai đoạn tái tưới máu của các mảnh ghép với DGF trong tương lai được đặc trưng đồng nhất và đặc trưng bởi quá trình phosphoryl hóa oxy hóa bị suy giảm nghiêm trọng (thiếu oxy mô độc) 18 và quá trình đường phân không độc tính bù trừ không thể duy trì tái tạo ATP. Kết luận thứ hai dựa trên sự phục hồi không hoàn toàn của chất đệm photphat năng lượng cao là phosphocreatine19 và sự dị hóa ATP / GTP dai dẳng sau tái tưới máu được tái phản hồi bằng cách giải phóng xanthine tiếp tục (hypo). Trên thực tế, ước tính tổn thất adenosine đối với các mảnh ghép þDGF dựa trên giải phóng hypoxanthine (chênh lệch AV) trong 30 phút sau khi tái tưới máu (ước tính dựa trên tốc độ dòng chảy sau tái tưới máu được báo cáo, trung bình 20mô thậnkhối lượng, 21 và hàm lượng ATP trong thận22) gợi ý gần cạn kiệt nguồn ATP ghép trong 30 phútsau tái tưới máu. Việc cạn kiệt nghiêm trọng nguồn ATP có thể dẫn đến khóa dị hóa khiến tế bào không thể tái lập các động lực proton thúc đẩy quá trình tạo ATP, khiến tế bào không phản ứng với các chiến lược giải cứu.

Sự thiếu hụt ATP sau tái tưới máu và tình trạng thiếu oxy mô độc trong mô ghép þDGF có thể làm nền tảng cho việc giải phóng chọn lọc các axit amin liên quan đến sự thủy phân của phospholipid (plasmalogens) trong mô ghép þDGF. Các nghiên cứu thực nghiệm đã xác định sự thủy phân của plasmalogens và phospholipid là đặc điểm ban đầu của tình trạng thiếu oxy mô, và sự thủy phân của plasmalogens đã được mô tả trong bối cảnh chấn thương thận do thiếu máu cục bộ.24 Về mặt cơ học, hiện tượng này có liên quan đến sự chuyển vị màng và hoạt hóa canxi- tế bào. phospholipase A2 độc lập do sự hình thành phức hợp do thiếu oxy giữa phospholipase và yếu tố điều hòa phosphofructokinase.25,26 Đảo ngược tình trạng thiếu oxy hoặc xử lý ATP sẽ phân ly phức hợp phospholipase-phosphofructokinase và loại bỏ hoạt động của phospholipase. Lưu ý rằng động lực của việc ngừng giải phóng ethanolamine (phospho-) sau tái tưới máu từ người hiến tặng còn sống và các mảnh ghép –DGF, cũng như sự phóng thích dai dẳng trong các mảnh ghép þDGF, có thể phản ánh các mức độ và tốc độ phục hồi trao đổi chất khác nhau. Tuy nhiên, trong khi các báo cáo trước đó ngụ ý vai trò của phospholipase không phụ thuộc canxi trong tế bào A2,25,26 sự khác biệt AV quan sát được đối với betaine và (phospho-) ethanolamine ngụ ý sự hoạt hóa toàn diện hơn của phospholipase cũng liên quan đến loại C-phospholipase (phospho-ethanolamine) và D-phospholipase (ethanolamine / choline). Tương tự, sự suy giảm asparagin trong mô (Hình 4j) và giải phóng aspartat (Hình 4g) từ các mảnh ghép þDGF có thể phản ánh hoạt động tổng hợp asparagine bị suy giảm do cạn kiệt ATP.

Hình 4|Đau tự động sau tái tưới máu được kích hoạt trong ghép chức năng ghép chậm (DGF). Các đường cong cho sự khác biệt giữa động mạch và tĩnh mạch (đường cong màu đỏ là động mạch, đường cong màu xanh là tĩnh mạch). Sinh thiết mô (biểu đồ thanh): thanh màu trắng thể hiện sinh thiết trước tái tưới máu; thanh màu xám biểu thị sinh thiết sau tái tưới máu (t ¼ 4 0 phút sau khi tái tưới máu). * P <0,05. (a="" –="" c)="" giải="" phóng="" methionine,="" serine="" và="" tyrosine="" sau="" tái="" tưới="" máu="" (tiếp="">

Hình 5|Khiếm khuyết chu trình Krebs sau tái tưới máu trong các mảnh ghép có chức năng ghép chậm trong tương lai (DGF). Đường cong cho sự khác biệt về nồng độ động mạch-tĩnh mạch (AV) (đường cong màu đỏ là động mạch, đường cong màu xanh là tĩnh mạch). Sinh thiết mô (biểu đồ thanh): thanh màu trắng thể hiện sinh thiết trước tái tưới máu; thanh màu xám biểu thị sinh thiết sau tái tưới máu (t ¼ 4 0 phút sau khi tái tưới máu). * P <{{1 0}}.="" 05.="" (a="" –="" h)="" sự="" khác="" biệt="" của="" av="" đối="" với="" các="" chất="" trung="" gian="" của="" chu="" trình="" krebs="" (n="" ¼="" 10,="" 10="" và="" 16="" ở="" nhóm="" –dgf="" và="" þdgf="" sống,="" tương="" ứng):="" giải="" phóng="" liên="" tục="" a-ketoglutarate="" (từ="" ghép="" þdgf;="" p=""><0,001) .="" (e,="" g)="" sự="" phục="" hồi="" succinate="" mô="" sau="" tái="" tưới="" máu="" vắng="" mặt="" trong="" các="" mảnh="" ghép="" þdgf="" (p=""><>

Dị hóa ATP sau tái tưới máu trong mô ghép þDGF xảy ra mặc dù đã kích hoạt toàn diện các con đường dị hóa: đường phân, ôxy hóa b của các axit béo chuỗi trung bình (được kích hoạt đồng nhất ở tất cả các loại ghép), phân giải glutamino (cũng được kích hoạt thoáng qua khi tái tưới máu ở người cho sống và mô ghép –DGF ), và kích hoạt tính năng autophagy. Trên thực tế, sự giải phóng isovaleryl- và butyryl carnitine sau tái tưới máu, các sản phẩm khử amin của axit amin chuỗi nhánh isoleucine và leucine, 11 được xác định là các dấu ấn sinh học phân biệt đối với DGF trong tương lai.

Sự giải phóng liên tục của acetylcarnitine và pyruvate từ các mảnh ghép þDGF cho thấy rằng các dòng chảy được tạo ra bởi các con đường dị hóa được hoạt hóa vượt quá khả năng oxy hóa. Sự giải phóng ketoglutarate sau khi tái tưới máu, hấp thu ròng citrate và isocitrate của tiền chất của nó từ tuần hoàn, và sự phục hồi succinate ở mô không thành công ngụ ý rằng quá trình phosphoryl hóa oxy hóa bị suy giảm liên quan đến sự khiếm khuyết ở mức độ phức hợp oxoglutarate dehydrogenase. Cụ thể, dấu vết trao đổi chất quan sát được và khung thời gian của các rối loạn trao đổi chất không chỉ ra vai trò đối với tính trực tiếp đảo ngược của chu trình Krebs27,28 trong rối loạn điều hòa trao đổi chất dai dẳng, cung cấp thêm bằng chứng rằng cơ chế quan sát được đối với IRI ở loài gặm nhấm28 không hoàn toàn chuyển dịch sang người bối cảnh.29.

Suy giảm hoạt động oxoglutarate dehydrogenase có thể do thiếu máu cục bộ liên quan đến tổn thương phức hợp30 nhưng cũng có thể liên quan, hoặc phóng đại do suysau tái tưới máuHoạt tính oxoglutarate dehydrogenase bị suy giảm có thể do tổn thương do thiếu máu cục bộ liên quan đến phức hợp30 nhưng cũng có thể liên quan đến hoặc bị phóng đại do suy giảm khả năng sẵn có sau tái tưới máu của các đồng yếu tố acetyl-coenzyme A, FADþ và NADþ của nó. 31 Đối với các mảnh ghép þDGF, sự thiếu hụt như vậy có thể xảy ra do acetyl-coenzyme A bị rửa trôi sau tái tưới máu và tình trạng oxy hóa khử của tế bào bị tổn hại (giảm căng thẳng với khả năng sẵn có của NADþ), một khái niệm được hỗ trợ bởi tỷ lệ lactate-to-pyruvate thấp trong các mảnh ghép þDGF. 32.

Phương pháp trao đổi chất này không cho phép đánh giá sự tham gia của chuỗi hô hấp. Tuy nhiên, chúng tôi đã xác định sớm hơn các khiếm khuyết liên quan đến tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở cả phức hợp hô hấp I và II. gợi ra) sự xúc phạm (các) con thoi oxy hóa khử chu kỳ Krebs của ty thể xảy ra trước hoặc trong những phút đầu tiên của quá trình tái tưới máu. Việc không khôi phục mức ATP dẫn đến việc kích hoạt bền vững và toàn diện các con đường dị hóa, điều này làm kéo dài cuộc khủng hoảng năng lượng bằng cách làm cạn kiệt dần nhóm NADþ và FADþ của tế bào (giảm căng thẳng) .33 Trong bối cảnh cụ thể là không thể hô hấp ti thể, purine inosine có thể có lợi . Không giống như adenosine, 34 inosine ổn định trong huyết tương; nó đã được xác định là nguồn thay thế ATP trong các tế bào bắt buộc đường phân (tức là các tế bào thiếu ty thể) như hồng cầu35 và trong các tế bào thận thiếu oxy36 và cạn kiệt sau khi tái tưới máu. Thật không may, việc bổ sung inosine đã không giải cứu được sự suy giảm ATP của tế bào sau khi quá trình trao đổi chất bắt buộc phải ngừng hoạt động, để lại rất ít chỗ cho các chiến lược cứu trợ trao đổi chất nhằm mục đích dập tắt IRI, nhấn mạnh sự phụ thuộc vào các chiến lược phòng ngừa để hạn chế IRI.

Tonify cistanche thận

Có những hạn chế của nghiên cứu này. Do có một số lượng lớn các phép so sánh, khả năng kiếm được nhiều tiền đáng kể do cơ hội ngẫu nhiên trong việc thiết lập nhiều phép so sánh là cao. Mặc dù kết luận của chúng tôi được hỗ trợ bởi các mối quan hệ sinh học đúng đắn, nhưng kết quả có thể bị nhầm lẫn bởi các vấn đề liên quan đến nhiều phép so sánh.

Một hạn chế nữa là nghiên cứu dựa trên các mẫu lâm sàng; do đó, không thể thực hiện đông lạnh kẹp để đánh giá trực tiếp ATP và tình trạng oxy hóa khử. Bởi vì hệ thống trao đổi chất được quan sát thấy khác biệt rõ ràng với mô hình được báo cáo trong mô hình động vật và nó phản ánh lỗi hệ thống, chúng tôi không thể thực hiện các đánh giá chi tiết hơn trong mô hình động vật hoặc hệ thống ex vivo như hệ thống đo hô hấp. Kết quả trong nghiên cứu này dành choquả thận; do đó, kết luận cho các cơ quan khác có thể khác nhau. Độ tuổi tương đối cao của người hiến tặng trong nghiên cứu này là phản ánh về dân số người hiến tặng ở Hà Lan. Quan trọng là, kết quả cấy ghép trong 10- năm ở Hà Lan ít nhất bằng với các quốc gia có người hiến trẻ hơn, chẳng hạn như Hoa Kỳ.37 Như dự kiến, phần lớn các trường hợp þDGF là ghép DCD. Chúng tôi nhận thấy tương tựprofiiles trao đổi chấtđối với mảnh ghép DBD và DCD; tuy nhiên, sức mạnh của nghiên cứu thăm dò này rõ ràng là quá thấp để phát hiện ra những khác biệt nhỏ giữa 2 loại nhà tài trợ này.

Hình 7|Cả điều trị bằng inosine dự phòng và giải cứu đều không phục hồi được mức adenosine triphosphate (ATP). Dòng tế bào thận PK -1 được truyền ổn định với cảm biến sinh học huỳnh quang PercevalHR của tỷ lệ ATP-to-adenosine diphosphate (ADP).

Sự tê liệt trao đổi chất gây ra về mặt hóa học được gây ra bằng cách thêm rotenone / actinomycin / 2- deoxyglucose và tỷ lệ ATP-trên-ADP (huỳnh quang tương đối) được theo dõi. Màu nâu, kiểm soát; đen, kiểm soát tê liệt trao đổi chất; xanh, điều trị inosine phòng ngừa (10 mMol / l); đỏ, giải cứu inosine ở t ¼ 15 phút sau khi gây tê liệt chuyển hóa.

Kết luận, nghiên cứu này cho thấy rằng IRI thận lâm sàng có trước sự suy giảm chuyển hóa gần như tức thời và một cuộc khủng hoảng phosphat năng lượng cao kèm theo. Sự thiếu hụt trao đổi chất sâu và dai dẳng này và tính chất tức thời của nó (và do đó là cơ hội điều trị tối thiểu) sẽ gây trở ngại cho bất kỳ can thiệp dược phẩm nào dựa vào sự sẵn có của ATP. Điều này có thể giải thích khả năng chuyển hóa kém của các kết quả tìm kiếm tiền lâm sàng đối với môi trường lâm sàng.2–4 Bộ chuyển hóa quan sát được của DGF lâm sàng trái ngược hẳn với các phản ứng trao đổi chất được báo cáo ở chuột cống, 28 chuột, 38 và lợn, 39,40, tất cả đều cho thấy sự phục hồi của quá trình phosphoryl hóa oxy hóa bên trong phút tái tưới máu. Điều này có thể liên quan đến sự khác biệt cơ bản trong sinh lý học ty thể hoặc chuyển hóa giữa động vật gặm nhấm và động vật có vú lớn hơn (ví dụ, sự tích tụ succinate do thiếu máu cục bộ không xảy ra ở thận của người hiến tặng) .29 Trong bối cảnh này, điều quan trọng là phải chỉ ra rằng tất cả các quả thận được cấy ghép đều bị phơi nhiễm đếntái tưới máu thiếu máu cục bộvà đó chỉ là một nhóm con của ghép de velops IRI (DGF). Phân bổ nhóm (þDGF hoặc –DGF) trong nghiên cứu này được thực hiện hồi cứu, và do đó nó phân biệt giữa tái tưới máu do thiếu máu cục bộ và IRI. Không thể loại trừ rằng sự tái tưới máu do thiếu máu cục bộ trong các mô hình thực nghiệm 28,38–40 không đặc hiệu để kích hoạt IRI.

Mặc dù tổn thương nghiêm trọng kéo dài, tất cả các mảnh ghép þDGF cuối cùng đã phục hồi, ngụ ý một tiềm năng phục hồi đáng kể với điều kiện là có sẵn các can thiệp bắc cầu (ví dụ: lọc máu). Lưu ý, mặc dù các cơ chế chuyển hóa tương tự đối với DGF trong các mảnh ghép lấy từ người hiến tặng đã chết sau khi chết não hoặc chết tim ngụ ý một cơ chế đồng nhất, nhưng có tác động tương phản của DGF đối với sự tồn tại lâu dài của mảnh ghép đối với 2 loại người hiến tặng.41 Trên thực tế, mặc dù DGF Rõ ràng là sự sống còn của các mảnh ghép từ những người hiến tặng đã chết sau khi chết não, nó không có trong những mảnh ghép như vậy từ những người hiến tim. Sự tương phản này dường như phản ánh tiềm năng phục hồi vượt trội của các mảnh ghép từ những người hiến tặng chết tim.41

PHƯƠNG PHÁP

Ủy ban y đức của Trung tâm Y tế Đại học Leiden đã phê duyệt đề cương nghiên cứu. Sự đồng ý bằng văn bản đã được thông báo từ mỗi bệnh nhân. Nghiên cứu đơn trung tâm này bao gồm 53 bệnh nhân đã trải quaquả thậncấy ghép: 37 người đã trải qua các thủ tục ghép người đã qua đời và 16 người đã trải qua thủ tục ghép người hiến tặng còn sống. Trên cơ sở kết quả lâm sàng (DGF), những người nhận các mảnh ghép của người hiến tặng đã qua đời được phân bổ vào nhóm þDGF (n ¼ 16) hoặc nhóm –DGF (n ¼ 10). DGF được xác định bởi nhu cầu lọc máu trong tuần đầu tiên sau khi cấy ghép.6

Nghiên cứu dựa trên sự tích hợp dữ liệu chuyển hóa thu được từ việc lấy mẫu máu động mạch (AV) tuần tự trong nửa giờ đầu tiên tái tưới máu, và từ các sinh thiết mô ghép nối được thu thập ngay trước và 40 phút sau

tái tưới máu.

Lấy mẫu máu AV tuần tự qua mảnh ghép được thực hiện ở 36 bệnh nhân (Bảng bổ sung S1A). Mẫu máu tĩnh mạch thận được thu thập ở 3 0 giây và 3, 5, 10, 20 và 30 phút và mẫu động mạch ở 0, 10 và 30 phút sau khi tái tưới máu.42 Ghép đôi trước và sau khi tái tưới máu thận. sinh thiết được lấy ngay trước và 40 phút sau khi tái tưới máu từ 6 mảnh ghép của người hiến tặng còn sống và 12 người đã qua đời (Bảng bổ sung S1B; 1 bệnh nhân được lấy mẫu cả sinh thiết và AV).

Các phép phân tích chuyển hóa mục tiêu được thực hiện bằng cách sử dụng các quy trình vận hành tiêu chuẩn sử dụng các nền tảng dựa trên khối phổ đã được thiết lập hoặc cộng hưởng từ hạt nhân góc ma thuật (sinh thiết mô) .43 Các chất chuyển hóa được bao phủ bởi các nền tảng được tóm tắt trong Bảng Bổ sung S1.

Tiềm năng của inosine để giải cứu tình trạng thiếu hụt trao đổi chất trong quá trình suy giảm trao đổi chất đã được thử nghiệm trong dòng tế bào ống lượn gần (LLC PK1) được truyền ổn định bằng cảm biến sinh học phát quang ATP adenosine diphosphate của PercevalHR.44.

Liên quan đến thống kê, bản đồ nhiệt được xây dựng trên cơ sở điểm số z cho mỗichất chuyển hóa. Những thay đổi trong nhóm về hàm lượng chất chuyển hóa trong mô đã được kiểm tra bằng thử nghiệm Mann-Whitney và sự khác biệt giữa các nhóm bằng thử nghiệm Wilcoxon. Sự khác biệt AV được ước tính bằng cách sử dụng mô hình hỗn hợp tuyến tính. Hiệu chỉnh cho nhiều thử nghiệm không được thực hiện vì tất cả các quan sát là một phần của mạng lý thuyết. Thông tin chi tiết về bệnh nhân và phương pháp được cung cấp trong Phương pháp bổ sung.

chiết xuất cistanche

TIẾT LỘ

Tất cả các tác giả tuyên bố không có lợi ích cạnh tranh.

SỰ NHÌN NHẬN

Cơ sở cốt lõi Cộng hưởng từ được tài trợ bởi Khoa Y tại NTNU Trondheim, Na Uy. Nghiên cứu này được tài trợ một phần bởi Quỹ Thận Hà Lan (Các chiến lược cứu hộ trao đổi chất để cải thiện kết quả cấy ghép, dự án17O / 11).

TÀI LIỆU BỔ SUNG

Tệp bổ sung (PDF)

Bệnh nhân và phương pháp bổ sung.

Bảng S1. Đặc điểm bệnh nhân và cấy ghép của các quy trình trong đó các sinh thiết mô ghép đôi được thu thập (A) và trong đó lấy mẫu AV được thực hiện (B).

Bảng S2. Nền tảng và các chất chuyển hóa của chúng được sử dụng cho các mẫu AV.

Hình S1. Dữ liệu chuyển hóa đầy đủ.

Hình S2. Phục hồi quá trình oxy hóa b (axit béo chuỗi trung bình) sau khi tái tưới máu.

Hình S3. Sau tái tưới máu có chọn lọc và liên tục rửa trôi các axit amin liên kết với uracil và phospholipid (plasmalogen) từ các mảnh ghép với DGF trong tương lai.

Bổ sung dữ liệu 1. Dữ liệu AV thô cho nền tảng acetylcarnitine, axit hữu cơ và axit amin.

Bổ sung dữ liệu 2. Dữ liệu AV thô cho nền tảng purine và pyrimidine.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. Gutteridge JMC, Halliwell B. Loài phản ứng khi bị bệnh: bạn hay thù? Trong: Halliwell B, Gutteridge JMC, eds. Các bộ miễn phí trong Sinh học và Y học. Oxford, Vương quốc Anh: Nhà xuất bản Đại học Oxford; Năm 2015: 511–638.

2. Davidson SM, Ferdinandy P, Andreou I, et al. Các chiến lược đa mục tiêu để giảm thiếu máu cục bộ cơ tim / chấn thương tái tưới máu: Chủ đề đánh giá của JACC trong tuần. J Am Coll Cardiol. 2019; 73: 89–99.

3. Lefer DJ, Bolli R. Phát triển một hiệp hội NIH cho việc đánh giá tiền biểu mô của các liệu pháp bảo vệ CARdioprotective (CAESAR): một sự thay đổi mô hình trong các nghiên cứu về giới hạn kích thước nhồi máu. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2011; 16: 332– 339.

4. Cavaillé-Coll M, Bala S, Velidedeoglu E, et al. Tóm tắt hội thảo của FDA về tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ trong ghép thận. Am J Cấy ghép. 2013; 13: 1134–1148.

5. Schröppel B, Legendre C. Chức năng ghép thận chậm phát triển: từ cơ chế sang thể dịch. Thận Int. 2014; 86: 251–258.

6. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA, et al. Xác định chức năng ghép chậm sau ghép thận: đơn giản nhất là tốt nhất. Cấy ghép. 2013; 96: 885–889.

7. Wijermars LG, Schaapherder AF, de Vries DK, et al. Sự phục hồi chuyển hóa sau tưới máu bị khiếm khuyết liên quan trực tiếp đến sự cố chức năng ghép bị chậm trễ. Thận Int. 2016; 90: 181–191.

8. Zhang J, Fan J, Venneti S, et al. Asparagine đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự thích ứng của tế bào đối với sự suy giảm glutamine. Tế bào Mol. 2014; 56: 205–218.

9. Holecek M. Mối quan hệ giữa glutamine, axit amin chuỗi nhánh và chuyển hóa protein. Dinh dưỡng. 2002; 18: 130–133.

10. Newgard CB, An J, Bain JR, et al. Dấu hiệu trao đổi chất liên quan đến axit amin chuỗi nhánh giúp phân biệt người béo phì và người gầy và góp phần chống lại insulin. Siêu thị di động. 2009; 9: 311–326.

11. Drake KJ, Sidorov VY, McGuinness OP, et al. Axit amin làm chất nền trao đổi chất trong quá trình thiếu máu cục bộ tim. Exp Biol Med (Maywood). 2012; 237: 1369–1378.

12. De Jong JW, Huizer T, Janssen M, et al. Phốt phát năng lượng cao và các chất dị hóa của chúng. Trong: Piper HM, Preusse CJ, eds. Thiếu máu cục bộ-Tái tưới máu trong phẫu thuật tim. Dordrecht, Hà Lan: Springer; Năm 1993: 295–315.

13. van Os S, de Abreu R, Hopman J, et al. Chuyển hóa purine và pyrimidine và hoạt động điện vỏ não trong quá trình giảm oxy máu ở cừu non sắp sinh. Bác sĩ nhi khoa Res. 2004; 55: 1018–1025.

14. Blom HJ, De Vriese AS. Tại sao nồng độ homocysteine ​​tăng trong bệnh suy thận? Một cách tiếp cận trao đổi chất. J Phòng thí nghiệm Clin Med. 2002; 139: 262– 268.

15. Ivanisevic J, Elias D, Deguchi H, và cộng sự. Các chất chuyển hóa trong máu động mạch: kiểm tra tình trạng ứ trệ tuần hoàn trong mô. Đại diện khoa học 2015; 5: 12757.

16. Jang C, Hui S, Zeng X, et al. Trao đổi chất giữa các cơ quan của động vật có vú được định lượng hóa ở lợn. Siêu thị di động. 2019; 30: 594–606.

17. Bremer J. Carnitine-chuyển hóa và chức năng. Physiol Rev. 1983; 63: 1420–1466.

18. Siggaard-Andersen O, Fogh-Andersen N, Gøthgen IH, Larsen VH. Tình trạng oxy của máu động mạch và tĩnh mạch hỗn hợp. Crit Care Med. 1995; 23: 1284– 1293.

19. Stoica SC. Phốt phát năng lượng cao và trái tim người hiến tặng. J Cấy ghép tim phổi. 2004; 23: S244 – S246.

20. Lisik W, Gontarczyk G, Kosieradzki M, et al. Các phép đo lưu lượng máu trong phẫu thuật trong các cơ quan nội tạng có thể dự đoán chức năng sau phẫu thuật. Cấy ghép Proc. 2007; 39: 371–372.

21. Molina DK, DiMaio VJ. Trọng lượng cơ quan bình thường ở nam giới: phần II — não, phổi, gan, lá lách và thận. Là J Pháp y Med Pathol. 2012; 33: 368– 372.

22. Hems DA, Brosnan JT. Ảnh hưởng của thiếu máu cục bộ đến hàm lượng các chất chuyển hóa trong gan và thận chuột in vivo. Biochem J. 1970; 120: 105–111.

23. De Medio GE, Goracci G, Horrocks LA, et al. Ảnh hưởng của thiếu máu cục bộ thoáng qua đối với chuyển hóa axit béo và lipid trong não chuột nhảy. Ital J Hóa sinh. Năm 1980; 29: 412–432.

24. Rao S, Walters KB, Wilson L, et al. Thay đổi lipid sớm trong chấn thương thận cấp tính bằng cách sử dụng SWATH lipidomics kết hợp với chụp ảnh mô MALDI. Am J Physiol Renal Physiol. 2016; 310: F1136 – F1147.

25. Portilla D, Shah SV, Lehman PA, et al. Vai trò của phospholipase A2 chọn lọc plasmalogen độc lập với canxi trong tế bào trong tổn thương do thiếu oxy đối với các ống gần của thỏ. J Clin Đầu tư. 1994; 93: 1609–1615.

26. Hazen SL, Wolf MJ, Ford DA, Tổng RW. Sự liên kết nhanh chóng và có hồi phục của phosphofructokinase với màng cơ tim trong giai đoạn thiếu máu cục bộ cơ tim. FEBS Lett. 1994; 339: 213–216.

27. Chinopoulos C. Chu trình axit xitric quay theo cách nào khi thiếu oxy? Vai trò quan trọng của phức hợp a-ketoglutarate dehydrogenase. J Tế bào thần kinh Res. 2013; 91: 1030–1043.

28. Chouchani ET, Pell VR, Gaude E, et al. Sự tích tụ succinate do thiếu máu cục bộ kiểm soát tổn thương tái tưới máu thông qua ROS ty thể. Thiên nhiên. 2014; 515: 431–435.

29. Wijermars LG, Schaapherder AF, Kostidis S, et al. Sự tích tụ succinat và tổn thương do tái tưới máu do thiếu máu cục bộ: ở chuột chứ không phải ở nam giới, một nghiên cứu về tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở thận. Am J Cấy ghép. 2016; 16: 2741–2746.

30. Tretter L, Adam-Vizi V. Alpha-ketoglutarate dehydrogenase: mục tiêu và tác nhân gây ra stress oxy hóa. Philos Trans R Soc Lond B Biol Khoa học viễn tưởng. 2005; 360: 2335–2345.

31. Heikal AA. Các coenzyme nội bào như là dấu ấn sinh học tự nhiên cho các hoạt động trao đổi chất và các dị thường của ty thể. Công viên sinh học Med. 2010; 4: 241–263.

32. Sun F, Dai C, Xie J, et al. Các vấn đề sinh hóa trong ước tính tỷ lệ NAD / NADH tự do trong tế bào. PLoS Một. 2012; 7: e34525.

    ---