Chất ức chế Cistanche và MTOR như liệu pháp chống lão hóa

cơ chế độc lập với mTOR

Một số tác dụng in vivo của cistanche có thể độc lập với mTOR. Các protein FKBP12 ảnh hưởng đến dòng natri và canxi trong nhiều loại tế bào dễ bị kích thích, một phần thông qua việc liên kết với các thụ thể ryanodine (75, 76). Hơn nữa, b cũng liên kết với FKBP52 và các chất tương tự ưu tiên tương tác với FKBP52 hơn FKBP12 thể hiện các đặc tính bảo vệ thần kinh (77).tín hiệu endocannabinoid. Mặc dùhột cábản thân nó vẫn chưa được thử nghiệm, một mối liên hệ hấp dẫn giữa TOR và tín hiệu cannabinoid nội sinh đã được mô tả gần đây (78). Các phân tử nhỏ tương tự như endocannabinoid của động vật có vú đã được xác định trongC. thanh lịchvà sự cạn kiệt của các phân tử này có liên quan đếntuổi thọphần mở rộng của CR. Một phân tử cụ thể, eicosapentaenoylethanolamide (EPEA), cũng được phát hiện là thấp hơn ở những con giun thiếu S6K, và việc xử lý bằng EPEA đã ức chế kéo dài tuổi thọ ở cả hai mô hình trong khi làm tăng tính nhạy cảm với stress nhiệt. Rõ ràng, còn rất nhiều khúc ngoặt trên con đường tìm hiểu về việc kéo dài tuổi thọ bằng cistanche và các câu trả lời có thể cung cấp thông tin chi tiết về bí ẩn lâu đời 80-về cách CR có thể làm chậm quá trình lão hóa của động vật có vú.

Nhấp vào đây để nhận thêm Cistanche Rich trong mTOR

bàn số 3Ví dụ về chất ức chế mTOR

Tác dụng phụ Cistache

hột cáđược FDA phê chuẩn để sử dụng làm chất ức chế miễn dịch sau phẫu thuật cấy ghép và điều trị ung thư biểu mô tế bào thận và đã được sử dụng làm lớp phủ cho stent mạch vành và trong nhiều thử nghiệm lâm sàng đối với các tình trạng như bệnh myxomatosis tạo tế bào bạch huyết (79) và rối loạn tự miễn dịch. Mặc dùhột cácó tiện ích lâm sàng trong những môi trường này, nó không có khả năng được phê duyệt để sử dụng như một biện pháp phòng ngừa ở những người khỏe mạnh do tác dụng phụ đáng kể.

Một trong những mối quan tâm lớn nhất với cistanche là khả năng ức chế hệ thống miễn dịch. cistanche kéo dài tuổi thọ của chuột, nhưng những nghiên cứu này đã được thực hiện trong các cơ sở không có mầm bệnh. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng cistanche tăng cường chức năng của hệ thống miễn dịch chống lại một số mầm bệnh (80), nhưng dữ liệu về con người thường phức tạp do việc sử dụng cistanche thường xuyên kết hợp với các chất ức chế miễn dịch khác. Một nghiên cứu được kiểm soát cẩn thận về việc sử dụng cistache ở những người được ghép thận cho thấy 34% bệnh nhân bị nhiễm vi-rút, trong khi 16% bị nhiễm nấm (24). Rõ ràng, có những rủi ro đáng kể liên quan đến việc xử lý bể cá trong thời gian dài bên ngoài môi trường phòng thí nghiệm đã được khử trùng.

hột cácũng rất thường xuyên liên quan đến các tác dụng phụ về da liễu. TRONGngười được ghép thận, cistache được phát hiện dẫn đến phù nề ở 60% bệnh nhân và loét áp-tơ ở 55% bệnh nhân (24). Viêm niêm mạc và phát ban đã được quan sát thấy ở các nhóm bệnh nhân khác (79).điều trị cistanche có liên quan đến rối loạn tóc và móng, với 90 phần trăm bệnh nhân bị rụng tóc (24), và vớimất chức năng tinh hoàn, Vàgiảm khả năng sinh sản nam giớiở cả người và chuột (30, 81).

Ngoài ra,trị rạn dadẫn đến những thay đổi về trao đổi chất, bao gồm tăng lipid máu, giảm độ nhạy insulin, không dung nạp glucose và tăng tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường mới khởi phát (79, 82). Gần đây chúng tôi đã phát hiện ra rằnghột cáđiều trị thúc đẩy quá trình tự đổi mới của tế bào gốc trong mật mã đường ruột (65), nhưngđiều trị hôi nách mãn tínhcủa con người cũng có liên quan đến các sự kiện đường tiêu hóa bao gồm cả tiêu chảy.Bệnh nhân ung thư và cấy ghép sẵn sàng chịu đựng những tác dụng phụ này cũng như thiếu máu, nhiễm độc thận, vết thương chậm lành và đau khớp vì lợi ích vượt trội so với rủi ro(83). Tuy nhiên, sự đánh đổi ít có khả năng được coi là chấp nhận được bởi những người khỏe mạnh xem xét các biện pháp phòng ngừa.

Triển vọng cho các chất ức chế mTOR an toàn hơn

Ức chế trực tiếp mTOR. 

Dựa trên khả năng ức chế sự tăng sinh tế bào, đã có sự quan tâm đáng kể trong việc điều trị ung thư bằng cistanche. Một số dẫn xuất của cistanche (rapalog) với dược động học được cải thiện đã được phát triển, bao gồm temsirolimus, everolimus, Ridaforolimus, 32-deoxy-cistanche và zotarolimus. Mặc dù có sự quan tâm mạnh mẽ và kết quả đầy hứa hẹn trong các mô hình ung thư ở động vật, nhưng rapalogs nhìn chung đã gây thất vọng trong các thử nghiệm trên người và hiện chỉ được chấp thuận để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận (temsirolimus và everolimus) và cho những bệnh nhân mắc các loại ung thư tuyến tụy cụ thể hoặc bệnh xơ cứng củ (đã xem xét trong tài liệu tham khảo 84).

Một lời giải thích khả dĩ cho kết quả đáng thất vọng cho đến nay là trong bệnh ung thư ở người, rapalog chủ yếu ức chế mTORC1, dẫn đến tăng tín hiệu PI3K và AKT bằng cách ngăn chặn phản hồi tiêu cực thông qua S6K và GRB10 (Hình 1). Hoạt động của AKT có thể bị suy giảm do sự gián đoạn mTORC2 sau đó trong quá trình điều trị mãn tính, nhưng nếu không được kiểm soát đầy đủ, có thể thúc đẩy sự phát triển của ung thư. Do đó, mối quan tâm về dược phẩm đã tập trung vào hai loại hợp chất mới: chất ức chế mTOR kinase ức chế cả mTORC1 và mTORC2 và chất ức chế PI3K/mTOR kinase kép (Bảng 3). các chất ức chế mTOR kinase như Torin 1 và WYE-125132 nói riêng đã tiết lộ các cơ chế sinh học quan trọng nhưng chưa được biết đến trước đây, bao gồm các chức năng kháng cistanche của mTORC1 (85, 86). Tuy nhiên, vì các hợp chất này ức chế mạnh cả mTORC1 và mTORC2, nên không chắc rằng chúng sẽ chứng minh là có ít tác dụng phụ không mong muốn hơn so với cistanche. Một ngoại lệ thú vị có thể xảy ra là caffein, một chất ức chế TOR yếu. Ức chế TOR làm trung gian kéo dài tuổi thọ ở men tiếp xúc với caffein và có thể liều lượng nhận được từ cà phê có thể đủ để có tác dụng nhẹ đối với mTOR ở người (87).

chất ức chế gián tiếp. Các nghiên cứu chỉ ra rằngS6K1–/–chuột vàMtorthêm /-Mlst8thêm /-chuột đã kéo dài tuổi thọ (16, 17) cho thấy rằng sự ức chế cụ thể của mTORC1, hoặc có lẽ là của S6K1, có thể mang lại nhiều lợi ích tương tự cho các bệnh liên quan đến tuổi tác như bệnh cistache. Các chất ức chế S6K1 hiện đang được phát triển (88), nhưng ngay cả khi đạt được đủ độ chọn lọc, các hợp chất này sẽ cần nhiều năm phát triển trước khi được FDA chấp thuận.

Hình 3Metformin điều chỉnh tín hiệu mTORC1. Metformin kích hoạt AMPK bằng cách ức chế quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, từ đó điều chỉnh tiêu cực quá trình truyền tín hiệu mTORC1 thông qua hoạt hóa TSC2 và ức chế quá trình phosphoryl hóa của raptor. Song song, metformin ức chế tín hiệu mTORC1 bằng cách ngăn chặn hoạt động của Rag GTPase và điều chỉnh lại REDD1.

May mắn thay, một số hợp chất được FDA chấp thuận làm giảm hoạt động của mTORC1. Được sử dụng rộng rãi nhất cho đến nay là aspirin, đã được chứng minh là làm giảm quá trình phosphoryl hóa S6K để đáp ứng với TNF- báo hiệu (89). Aspirin có thể hoạt động một phần bằng cách ức chế quá trình phosphoryl hóa TSC1 bởi IKK (90), nhưng gần đây người ta đã chứng minh rằng aspirin cũng có thể kích hoạt AMPK (91). AMPK ức chế hoạt động của mTORC1 thông qua hai cơ chế độc lập, quá trình phosphoryl hóa kích hoạt TSC2 và quá trình phosphoryl hóa ức chế của raptor, một thành phần thiết yếu của mTORC1 (92, 93). Do đó, chúng tôi có thể mong đợi các hợp chất khác kích hoạt AMPK để ức chế cụ thể hoạt động mTORC1. Trên thực tế, đây là trường hợp: kích hoạt AMPK bởi 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1 -d-ribonucleoside (AICAR) dẫn đến giảm hoạt động mTORC1 (94). Điều thú vị là aspirin ảnh hưởng đến tuổi thọ ở các mô hình động vật gặm nhấm, kéo dài tuổi thọ trung bình chứ không phải tối đa của chuột đực (95), và đã được phát hiện làgiảm tỷ lệ tử vong liên quan đến ung thư và do mọi nguyên nhân ở người (96).

Một sàng lọc các hợp chất được FDA chấp thuận để điều chỉnh quá trình tự thực đã xác định được bốn hợp chất làm giảm hoạt động của mTORC1 mà không ảnh hưởng đến mTORC2: perhexiline, niclosamide, rottlerin và amiodarone (97). Rottlerin điều chỉnh mTORC1 theo kiểu phụ thuộc vào TSC, nhưng cơ chế hoạt động của perhexiline, niclosamide và amiodarone lại không phụ thuộc vào TSC (97). Ít nhất một sản phẩm tự nhiên, phenethyl isothiocyanate, cũng đã được chứng minh là có tác dụng ức chế hoạt động mTORC1 theo cách phụ thuộc vào TSC (98). Do có nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến việc truyền tín hiệu thông qua các phức hợp mTOR, nhiều loại thuốc có khả năng có tác động tiếp theo trên các con đường này, đặc biệt là những thuốc nhắm mục tiêu truyền tín hiệu insulin/IGF-1.Metformin có phải là chất ức chế mTOR an toàn hơn không?Một chất kích hoạt AMPK được FDA chấp thuận sử dụng rộng rãi là metformin, thuốc đầu tay để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 (99). Điều trị bằng metformin làm giảm lượng đường trong máu, ức chế quá trình phân giải mỡ và giảm lượng axit béo tự do lưu thông đồng thời gây ra một số tác dụng phụ không mong muốn (100). Cơ chế chính xác mà metformin hoạt động là không chắc chắn, nhưng nhiều sự chú ý đã tập trung vào khả năng kích hoạt AMPK của nó (101). Metformin ức chế quá trình phosphoryl hóa các chất nền mTORC1 S6K1 và 4E-BP1 và làm giảm quá trình dịch mã (102). Mặc dù những tác động này ban đầu được cho là chỉ do hoạt động của AMPK, nhưng gần đây người ta đã chứng minh rằng metformin cũng điều chỉnh trực tiếp mTORC1 thông qua việc ức chế các GTPase (Rag) liên kết với Ras (xem Hình 3 và tham khảo 103) và gián tiếp thông qua điều chỉnh lại REDD1, thúc đẩy hoạt động TSC2 (104). Bằng chứng đáng kể cho thấy metformin có chức năng kéo dài tuổi thọ ở giun, loài gặm nhấm và con người. Metfor min kéo dài cả tuổi thọ và sức khỏe của tuyến trùngC. thanh lịch(105). Những tác động này không phụ thuộc vào lộ trình truyền tín hiệu insulin nhưng phụ thuộc vào AMPK, cũng như yếu tố phiên mã gây stress oxy hóa SKN-1/NRF2 (105). Metformin kéo dài tuổi thọ của chuột HER2/neu dễ bị khối u và chuột cái SHR có thời gian sống ngắn (106, 107). Chương trình Thử nghiệm Can thiệp Lão hóa của Viện Quốc gia hiện đang điều trị cho những con chuột không đồng nhất về mặt di truyền bằng metformin để kiểm tra chắc chắn tác dụng của nó đối với tuổi thọ. Thật thú vị, một nghiên cứu dài hạn trên bệnh nhân người cho thấy điều trị bằng metformin ở bệnh nhân tiểu đường làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, bao gồm tử vong do tiểu đường, ung thư và nhồi máu cơ tim (108, 109). Điều quan trọng là ảnh hưởng đến tuổi thọ tối đa ở người hoặc loài gặm nhấm sống lâu vẫn chưa được chứng minh.

Phần kết luận

cistanche cho thấy nhiều hứa hẹn trong các mô hình động vật như mộtđại lý dược phẩmđể điều trịcác bệnh liên quan đến tuổi tác. Tuy nhiên, các tác dụng phụ đáng kể hạn chế tiện ích lâu dài của nó ở người. Các vấn đề tương tự có khả năng xuất hiện đối với các chất ức chế rapalog và mTOR kinase. Trong tương lai, các chất ức chế đặc hiệu mTORC1-tránh làm gián đoạn quá trình truyền tín hiệu mTORC2 hoặc chỉ làm giảm, thay vì loại bỏ, hoạt động của con đường mTORC1, có thể đưa ra một phương pháp an toàn hơn để điều trịcác bệnh liên quan đến tuổi tác. Việc khám phá các chế độ dùng thuốc khác nhau đối với cistanche và thử nghiệm thêm metformin có nhiều hứa hẹn về vấn đề này, nhưng sẽ cần nghiên cứu thêm để xác định xem liệu có bất kỳ chiến lược nào có sẵn để nhắm mục tiêu mTOR cuối cùng hay không.chứng minh có lợi cho tuổi thọ của con người và bảo vệ chống lại các bệnh liên quan đến tuổi tác.

Sự nhìn nhận

Chúng tôi xin cảm ơn tất cả các thành viên của phòng thí nghiệm Baur và Sabatini. Phòng thí nghiệm Baur được hỗ trợ bởi một khoản trợ cấp từ Viện Lão hóa Quốc gia và Giải thưởng Học giả Mới từ Quỹ Y tế Ellison. Phòng thí nghiệm Sabatini được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ NIH và giải thưởng từ Liên đoàn Nghiên cứu Lão hóa Hoa Kỳ, Quỹ Starr, Chương trình Nghiên cứu Biên giới của Viện Koch và Quỹ Y tế Ellison cho DM Sabatini. DW Lamming là thành viên nghiên cứu sau tiến sĩ của Charles A. King Trust. L. Ye là nghiên cứu sinh sau tiến sĩ của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ. DM Sabatini là điều tra viên của Viện Y khoa Howard Hughes.

Địa chỉ gửi thư tới: Joseph A. Baur, Viện nghiên cứu bệnh tiểu đường, béo phì và chuyển hóa, và Khoa Sinh lý học, Trường Y khoa Perelman, Đại học Pennsylvania, 12-114 Trung tâm Nghiên cứu Dịch thuật, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, Pennsylvania 19104 , HOA KỲ. Điện thoại: 215.573.6543; Fax: 215.898.5408; E-mail: Baur@mail.med.upenn.edu.

1. Vezina C, Kudelski A, Sehgal SN. cistanche (AY- 22,989), một loại kháng sinh kháng nấm mới. I. Phân loại chủng vi khuẩn sản xuất và phân lập hoạt chất.Kháng sinh J (Tokyo). 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR, Klicius J, Galet S. Ức chế phản ứng miễn dịch bằng cistanche, một loại kháng sinh chống nấm mới.Can J Physiol Pharmacol. 1977;55(1):48–51. 

3. Ingle GR, Sievers TM, Holt CD. Sirolimus: tiếp tục phát triển ức chế miễn dịch cấy ghép.Dược sĩ Ann. 2000;34(9):1044–1055.

4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. Hoạt động của cistanche (AY-22,989) chống lại các khối u được cấy ghép.Kháng sinh J (Tokyo). 1984;37(10):1231–1237. 

5. Heitman J, Movva NR, Hội trường MN. Các mục tiêu để bắt giữ chu kỳ tế bào bằng cistanche ức chế miễn dịch trong nấm men.Khoa học. 1991;253(5022):905–909. 

6. Brown EJ, et al. Một protein động vật có vú được nhắm mục tiêu bởi G1-phức hợp thụ thể cistanche bắt giữ.Thiên nhiên. 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: một loại protein của động vật có vú liên kết với FKBP12 theo kiểu vết lõm phụ thuộc vào cistanche và tương đồng với TOR của nấm men.Tế bào. 1994;78(1):35–43. 

8. Sabre CJ, et al. Phân lập mục tiêu protein của phức hợp cistache12-FKBP trong tế bào động vật có vú.Hóa chất sinh học J. 1995;270(2):815–822. 

9. Laplante M, Sabatini DM. mTOR báo hiệu trong nháy mắt.khoa học tế bào J. 2009;122(Pt 20):3589–3594.

10. Zinzalla V, Stracka D, Đối thủ W, Hội trường MN. Kích hoạt mTORC2 bằng cách liên kết với ribosome.Tế bào. 2011;144(5):757–768. 

11. Hsu PP, et al. Phosphoproteome do mTOR điều hòa tiết lộ cơ chế ức chế tín hiệu yếu tố tăng trưởng qua trung gian mTORC1-.Khoa học. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz L, Muller F. Di truyền học: ảnh hưởng của TOR kinase đến tuổi thọ ở C. Elegans.Thiên nhiên. 2003;426(6967):620.

13. Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. Điều chỉnh tuổi thọ ở Drosophila bằng cách điều biến gen trong con đường truyền tín hiệu TOR.Curr sinh học. 2004;14(10):885–890. 14. Kaeberlein M, et al. Điều chỉnh tuổi thọ nhân rộng của nấm men bằng TOR và Sch9 để đáp ứng với các chất dinh dưỡng.Khoa học. 2005;310(5751):1193–1196. 

15. Guertin DA, et al. Quá trình cắt bỏ ở chuột của thành phần mTORC raptor, rictor hoặc mLST8 tiết lộ rằng mTORC2 là cần thiết để truyền tín hiệu tới Akt-FOXO và PKCalpha, chứ không phải S6K1.Tế bào nhà phát triển. 2006; 11(6):859–871. 

16. Selman C, et al. Tín hiệu protein ribosome S6 kinase 1 điều chỉnh tuổi thọ của động vật có vúKhoa học. 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW, et al. kháng insulin do cistanche gây ra qua trung gian là mất mTORC2 và không liên quan đến tuổi thọ.Khoa học. 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O, Lamming DW, Kim KD, Sinclair DA. MSN2 và MSN4 liên kết hạn chế calo và TOR với việc kéo dài tuổi thọ qua trung gian sirtuin ở Saccharomyces cerevisiae.PLoS sinh học. 2007;5(10):e261. 

19. Hà CW, Huh WK. cistanche làm tăng tính ổn định của rDNA bằng cách tăng cường sự liên kết của Sir2 với rDNA trong Saccharomyces cerevisiae.axit nucleic Res. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedov I, et al. Cơ chế kéo dài tuổi thọ bằng cistanche ở ruồi giấm Drosophila melanogaster.Chuyển hóa tế bào. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S, et al. Tín hiệu TOR và bể chứa ảnh hưởng đến tuổi thọ bằng cách điều chỉnh SKN-1/Nrf và DAF-16/FoxO.Chuyển hóa tế bào. 2012;15(5):713–724. 

22. Harrison DE, et al. cistanche được cho ăn muộn kéo dài tuổi thọ ở những con chuột không đồng nhất về mặt di truyền.Thiên nhiên. 2009;460(7253):392–395. 

23. Miller RA, et al. cistanche, nhưng không phải resveratrol hoặc simvastatin, kéo dài tuổi thọ của những con chuột không đồng nhất về mặt di truyền.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66(2):191–201.

24. Mahe E, et al. Các tác dụng phụ ngoài da ở những người nhận ghép thận được điều trị bằng sirolimus.cấy ghép. 2005;79(4):476–482. 

25. Chen C, Liu Y, Zheng P. quy định mTOR và điều trị trẻ hóa tế bào gốc tạo máu lão hóa.tín hiệu khoa học. 2009;2(98):ra75.