Rapalogs và chất ức chế MTOR như liệu pháp chống lão hóa

Rapamycin, một chất ức chế mục tiêu cơ học của rapamycin (mTOR), có hỗ trợ thực nghiệm mạnh nhất cho đến nay như là mộtliệu pháp chống lão hóa tiềm năngở động vật có vú. Không giống như nhiều hợp chất khác đã được tuyên bố là có ảnh hưởng đến tuổi thọ, rapamycin đã được thử nghiệm nhiều lần trên những con chuột không đồng nhất về mặt di truyền, sống lâu, trong đó nó kéo dài cả tuổi thọ trung bình và tối đa. Tuy nhiên, cơ chế giải thích cho những tác dụng này vẫn chưa rõ ràng và danh sách các tác dụng phụ ngày càng tăng khiến người ta nghi ngờ rằng rapamycin cuối cùng sẽ có lợi ở người. Đánh giá này thảo luận về triển vọng phát triển mới hơn, an toàn hơnliệu pháp chống lão hóadựa trên các chất tương tự của rapamycin (được gọi là rapalog) hoặc các phương pháp khác nhắm mục tiêu truyền tín hiệu mTOR.

Bấm vào đây để biết thêm thông tin về Cistanche để điều trị chống lão hóa

Lịch sử ngắn gọn về rapamycin và mục tiêu cơ học của rapamycin Rapamycin được phát hiện trong đất của Đảo Phục Sinh dưới dạng một hợp chất được sản xuất bởi Streptomyces hygroscopicus có khả năng ức chế sự phát triển của nấm men Candida albicans nhưng không ảnh hưởng đến sự phát triển của vi khuẩn (1). Ở động vật có vú, rapamycin được phát hiện có tác dụng ức chế phản ứng miễn dịch và sau đó được sử dụng như một liệu pháp tiêu chuẩn để ngăn ngừa thải ghép ở những người nhận ghép tạng và điều trị rối loạn tự miễn dịch (2, 3). Rapamycin cũng ức chế rộng rãi sự phát triển và tăng sinh của các tế bào động vật có vú, thúc đẩy sự quan tâm gần đây hơn trong việc sử dụng nó như một liệu pháp điều trị ung thư (4). Về mặt cơ chế, rapamycin liên kết với FKBP12, một immunophilin có hoạt tính prolyl isomerase. Hai protein bổ sung cần thiết cho tác dụng của nó trong nấm men đã được xác định trong một màn hình di truyền vào năm 1991 và được gọi là mục tiêu của rapamycin 1 (TOR1) và TOR2 (5). Trong năm 1994 và 1995, ba nhóm riêng biệt đã phân lập được 289-kDa kinase bị liên kết và ức chế bởi phức hợp rapamycin-FKBP12 trong tế bào động vật có vú (6–8). Kinase này hiện được biết đến là mục tiêu cơ học của rapamycin (mTOR) và tương đồng khoảng 40% với các protein TOR của Saccharomyces cerevisiae và được bảo tồn cao ở các sinh vật nhân chuẩn. mTOR được tìm thấy trong hai phức hợp có chức năng riêng biệt và độ nhạy khác nhau đối với tác dụng của rapamycin. phức hợp mTOR 1 (mTORC1; bao gồm mTOR, raptor, mLST8/GL, PRAS40, DEPTOR) đóng vai trò chính trong việc điều chỉnh quá trình dịch mã và tăng trưởng tế bào thông qua quá trình phosphoryl hóa các cơ chất bao gồm S6 kinase (S6K) và yếu tố khởi tạo sinh vật nhân chuẩn protein liên kết eIF4E (4E-BP) và có khả năng bị ức chế bởi rapamycin. Ngược lại, mTORC2 (bao gồm mTOR, Rictor, mLST8/GL, mSIN1, pro tor, DEPTOR) điều chỉnh một nhóm cơ chất khác nhau, bao gồm AKT S473, kinase được điều hòa bởi huyết thanh/glucocorticoid và PKC-, đồng thời kháng cấp tính với rapamycin, mặc dù nó có thể bị gián đoạn về thể chất khi tiếp xúc lâu dài. mTORC nhận đầu vào thông qua nhiều cơ chế báo hiệu khác nhau và có vai trò trong nhiều khía cạnh của sinh lý học, đã được xem xét chuyên sâu (9). Tóm lại, mTORC1 phản ứng với các tín hiệu bao gồm axit amin, glucose, phối tử WNT, oxy, cAMP và insulin/IGF-1. Quy định về hoạt động của mTORC2 chưa rõ ràng nhưng có thể liên quan đến tương tác với các ribosome (10). Tín hiệu insulin/IGF-1 đến mTORC1 được trung gian một phần bởi mTORC2 thông qua quá trình phosphoryl hóa AKT. Đổi lại, quá trình kích hoạt mTORC1 phản hồi lại để làm giảm tín hiệu insulin/IGF-1 thông qua S6K1 và GRB10 (Hình 1 và tài liệu tham khảo 11).

Kết nối tín hiệu mTOR với tuổi tác Vai trò của tín hiệu TOR trong lão hóa lần đầu tiên được tiết lộ vào năm 2003 khi Vellai và các đồng nghiệp chỉ ra rằng RNAi chống lại let-363/CeTor đã kéo dài đáng kể tuổi thọ của Caenorhabditis elegans và hoạt động độc lập với daf{{2} }, một nhật ký đồng nhất của FOXO trước đây đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến tuổi thọ (12). Điều này nhanh chóng được theo sau bởi sự chứng minh rằng sự ức chế di truyền của tín hiệu TOR kéo dài tuổi thọ ở Drosophila melanogaster và nấm men S. cerevisiae vừa chớm nở (13, 14). Ức chế di truyền tín hiệu mTOR ở động vật có vú là một vấn đề tế nhị, vì mTOR protein kinase, raptor, rictor và mLST8 đều cần thiết cho sự phát triển (15). Gần đây, chúng tôi đã chứng minh rằng chuột cái Mtor plus /–Mlst8 plus /– đã giảm hoạt động của mTORC1 và tăng tuổi thọ, tương tự như kiểu hình được báo cáo bởi Sel man và đồng nghiệp đối với những con chuột thiếu S6K1, một trong những chất nền chính của mTORC1 (16, 17 ). Do đó, mối liên hệ giữa tín hiệu mTOR và tuổi thọ dường như được bảo tồn từ nấm men đến động vật có vú (Bảng 1).

Tác dụng của Rapamycin đối với tuổi thọ

Rapamycin kéo dài tuổi thọ ở nấm men, giun và ruồi (Bảng 2 và tài liệu tham khảo 18–21). Vào năm 2009, rapamycin đã được chứng minh là kéo dài cả tuổi thọ trung bình và tối đa của chuột đực và chuột cái không đồng nhất về mặt di truyền (con cái của sự giao thoa bốn chiều giữa các chủng lai cận huyết sống lâu) (22). Đáng chú ý, việc điều trị không được bắt đầu cho đến khi chuột đã lớn (20 tháng), gần tương đương với tuổi 60 của con người. Trong một nghiên cứu tiếp theo bắt đầu từ 9 tháng tuổi, rapamycin đã kéo dài tuổi thọ trung bình ở nam và nữ lần lượt là 10% và 18% và tuổi thọ tối đa là 16% và 13% (23). Rapamycin được vi nang trong một lớp bao phủ ruột cho phép phân phối vào thực phẩm trong các nghiên cứu này và nồng độ trong máu đạt được cao hơn khoảng ba lần so với phạm vi điều trị ức chế miễn dịch điển hình ở người (24).

Hình 1 tín hiệu mTOR. mTOR được tìm thấy trong hai phức hợp, mTORC1 và mTORC2. mTORC1 được điều hòa một phần thông qua phức hợp TSC, phức hợp này thường đóng vai trò là protein kích hoạt GTPase cho Rheb để triệt tiêu tín hiệu mTORC1. mTORC1 cũng được điều chỉnh bởi các axit amin thông qua họ GTPase nhỏ liên kết với Ras (Rag). Các protein Rag kích hoạt mTORC1 bằng cách định vị mTORC1 vào lysosome thông qua tương tác với phức hợp điều hòa (110). mTORC1 thúc đẩy tăng trưởng bằng cách tăng cường quá trình sinh học, dịch mã và các quá trình đồng hóa khác của ribosome đồng thời ức chế quá trình tự thực. mTORC1 ngăn tín hiệu insulin/IGF-1 thông qua quy định trực tiếp Grb10 và S6K, sau đó làm giảm tín hiệu đến mTORC2 một cách nhanh chóng. AKT, một chất ức chế TSC1/2, là một trong một số cơ chất trực tiếp của mTORC2. Các quy trình được điều chỉnh bằng tín hiệu mTOR được hiển thị bằng màu đỏ; những cái được điều chỉnh xuống bằng tín hiệu mTOR được hiển thị bằng màu xanh lam.

Các nghiên cứu khác cũng đã tìm thấy tác động tích cực của rapamycin đối với tuổi thọ. Chen và cộng sự. phát hiện rapamycingiảm tỷ lệ tử vong ở nam giới lớn tuổichuột C57BL/6 (25). Anisimov và cộng sự. cho thấy rapamycin kéo dài tuổi thọ tối đa (tuổi thọ trung bình của 10 phần trăm cuối cùng còn sống sót) ở một dòng chuột dễ bị khối u, tồn tại trong thời gian ngắn (FVB/N HER-2/neu transgene) (26). Mặc dù nghiên cứu này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng rapamycin có thể có lợi trong điều trị ung thư, nhưng việc lựa chọn chủng gây khó khăn cho việc tách biệt tác dụng chống ung thư khỏi quá trình lão hóa. Tuy nhiên, rapamycin cũng kéo dài tuổi thọ ở chuột 129/Sv, một chủng tự nhiên có tuổi thọ và tỷ lệ mắc khối u điển hình hơn (27). Thật ấn tượng, 22,9% số chuột được điều trị vẫn sống sau cái chết của con vật đối chứng cuối cùng.

Kết hợp lại với nhau, những quan sát này làm cho rapamycin trở thành ứng cử viên được hỗ trợ tốt nhất cho một loại thuốc kéo dài tuổi thọ cho động vật có vú. Hiểu cơ chế hoạt động của nó có khả năng cung cấp cái nhìn sâu sắc về bản chất của quá trình lão hóa cơ bản và có thể dẫn đến các phương pháp điều trị mới để giảm bớt gánh nặng của các bệnh liên quan đến tuổi tác. Tuy nhiên, cơ chế giải thích tác dụng chống lão hóa của rapamycin vẫn chưa rõ ràng (Bảng 2).

Các cơ chế tiềm năng kéo dài tuổi thọ của rapamycin

tác dụng chống ung thư. Ung thư là nguyên nhân gây tử vong phổ biến nhất đối với chuột thí nghiệm và rapamycin là một loại thuốc chống ung thư. Do đó, việc kéo dài tuổi thọ bằng rapamycin vẫn có thể là thứ yếu đối với việc ức chế khối u và không liên quan đến quá trình lão hóa cơ bản. Có một số lý do tại sao chúng tôi không ủng hộ mô hình này. Đầu tiên, các thí nghiệm ban đầu liên kết sự ức chế rapamycin và mTOR với tuổi thọ đã được thực hiện ở các sinh vật chủ yếu là sinh vật sau giảm nhiễm (giun và ruồi) hoặc đơn bào (nấm men) và do đó không bị ung thư. Thứ hai, rapamycin làm tăng tuổi thọ tối đa, hỗ trợ cho ý tưởng rằng nó làm chậm nhiều bệnh lý liên quan đến tuổi tác. Việc nhắm mục tiêu vào một bệnh duy nhất không nên làm tăng đáng kể tuổi thọ của những cá thể sống lâu nhất trong một nhóm, vì những cá thể già nhất sẽ có nguy cơ tử vong rất cao đối với hầu hết hoặc tất cả các nguyên nhân tử vong trừ khi quá trình lão hóa cơ bản bị trì hoãn. Thứ ba, rapamycin đã được chứng minh là làm chậm nhiều thay đổi liên quan đến tuổi ở chuột, bao gồm mất chức năng tế bào gốc (25), suy giảm nhận thức (28), bệnh võng mạc (29), tích tụ các thay đổi dưới tế bào trong cơ tim, thoái hóa gan, tăng sản nội mạc tử cung , cứng gân và suy giảm hoạt động thể chất (30). Hơn nữa, rapamycin có tác dụng điều trị trong các mô hình phì đại tim của loài gặm nhấm (31, 32) và các bệnh thoái hóa thần kinh (33–35), những tình trạng ảnh hưởng đến người già. Mặc dù phòng ngừa ung thư rõ ràng đóng một vai trò quan trọng trong lợi ích sống còn do rapamycin mang lại, nhưng điều quan trọng là phải hiểu rằng ung thư là một căn bệnh liên quan đến tuổi tác và việc phòng ngừa ung thư là kết quả mong đợi của bất kỳ liệu pháp nào làm chậm quá trình lão hóa.

Dịch. mTORC1, thông qua S6K và 4E-BP, đóng vai trò trung tâm trong việc điều chỉnh dịch mã và đáng để xem xét liệu việc giảm tổng hợp protein có thể làm trung gian tác động của rapamycin đối với tuổi thọ hay không. Ví dụ: việc giảm tốc độ dịch mã tổng thể có thể cho phép độ trung thực tốt hơn trong quá trình tổng hợp và/hoặc giảm căng thẳng cho các cơ chế làm suy giảm các protein bị lỗi, bị gấp sai hoặc bị hỏng (36). Thật vậy, các thí nghiệm ở S. cerevisiae, C. elegans và D. melanogaster đã chứng minh rằng việc loại bỏ hoặc loại bỏ các tiểu đơn vị ribosom, S6K hoặc các yếu tố khởi tạo dịch mã qua trung gian siRNA giúp tăng tuổi thọ và việc loại bỏ S6K1 kéo dài tuổi thọ ở chuột cái, trong khi việc xóa 4E-BP chặn các tác động kéo dài tuổi thọ của việc hạn chế calo (CR) ở ruồi (13, 37–40).

Những phát hiện gần đây thách thức quan điểm rằng bản thân dịch thuật là chìa khóa dẫn đến lợi ích của việc ức chế TOR/mTOR. Mặc dù những con chuột cái thiếu S6K1 có tuổi thọ kéo dài, nhưng không có ảnh hưởng rõ rệt nào đối với quá trình dịch mã tổng thể, ít nhất là ở cơ xương (41). Ngoài ra, tuổi thọ dài của những con sâu thiếu yếu tố khởi tạo dịch mã chính vẫn có thể được tăng thêm bằng cách xóa TOR, ngụ ý rằng các cơ chế riêng biệt đang hoạt động (38). Ngoài ra, việc kéo dài tuổi thọ do loại bỏ các yếu tố bắt đầu dịch mã phụ thuộc vào daf-16, trong khi việc kéo dài tuổi thọ do cạn kiệt TOR, S6K hoặc các tiểu đơn vị ribosome thì không, một lần nữa chỉ ra sự tham gia của nhiều cơ chế riêng biệt (12 , 37). Thật thú vị, việc giảm TOR bằng cách sử dụng RNAi không thể kéo dài thêm tuổi thọ của giun đột biến-2 ăn, một mô hình cho CR, mặc dù ngăn chặn tốc độ tổng hợp protein vốn đã thấp thêm 49% (37). Hơn nữa, việc vô hiệu hóa AMPK tương đồng của giun là đủ để ngăn chặn sự kéo dài tuổi thọ ở động vật thiếu S6K, bề ngoài mà không ảnh hưởng đến quá trình dịch mã (16). Rõ ràng, mối quan hệ giữa dịch thuật và tuổi thọ phức tạp hơn so với suy nghĩ ban đầu

Bản dịch của các mRNA cụ thể có thể ảnh hưởng đến tuổi thọ.

Mặc dù việc mất hoàn toàn chức năng mTOR có ảnh hưởng lớn đến quá trình dịch mã nói chung, nhưng rapamycin có tác dụng tinh tế hơn, rất có thể là do một tập hợp con các chức năng của 4E-BP kháng rapamycin (42, 43). Cả rapamycin và ức chế mTOR hoàn toàn đều ưu tiên triệt tiêu sự dịch mã của các mRNA với mô típ oligo pyrimidine 5′ đầu cuối, cho thấy vai trò tiềm năng đối với các gen này đối với tuổi thọ (43, 44). Mặc dù làm giảm quá trình tổng hợp protein tổng thể, CR ở ruồi đặc biệt tăng cường quá trình dịch mã của một tập hợp con các mRNA có 5′ UTR ngắn và kém cấu trúc hơn, bao gồm các gen ty thể được mã hóa hạt nhân (40). Chất nền TOR 4E-BP là cần thiết cho hiệu ứng này và để kéo dài tuổi thọ. Ở nấm men thiếu các tiểu đơn vị ribosome hoặc TOR, việc kéo dài tuổi thọ đầy đủ đòi hỏi phải tăng cường dịch mã một bản phiên mã cụ thể, GCN4 (45). Sự biểu hiện của GCN4 bị giới hạn bởi nhiều ORF ngược dòng thường sắp xếp lại các ribosome liên kết với mARN. Trong các điều kiện hoạt động TOR giảm hoặc sự phong phú của tiểu đơn vị ribosome lớn, các ORF ngược dòng thường xuyên bị bỏ qua hơn để bắt đầu dịch mã ORF GCN4. Những ví dụ này làm nổi bật sự tinh tế trong quy định dịch thuật mà chúng ta chỉ mới bắt đầu đánh giá cao.

Bảng kích thước đầy đủ

Autophagy. Một tác động khác của việc ức chế mTOR có liên quan đến tuổi thọ là gây ra hiện tượng tự thực, một quá trình mà các tế bào tái chế protein và bào quan của chúng. Autophagy cho phép các tế bào tồn tại trong điều kiện hạn chế về chất dinh dưỡng và là một cơ chế trung tâm giúp loại bỏ các thành phần bị hư hỏng. Trong điều kiện đủ chất dinh dưỡng, mTOR phosphoryl hóa và ức chế kinase ULK1 bắt đầu quá trình tự thực (46). Việc vô hiệu hóa các gen liên quan đến quá trình tự thực làm giảm tuổi thọ của nấm men (theo trình tự thời gian), C. elegans và Drosophila, đồng thời thúc đẩy quá trình tự thực trong hệ thần kinh của ruồi giúp kéo dài tuổi thọ (47–49). Hơn nữa, autophagy là cần thiết để kéo dài tuổi thọ theo trình tự thời gian của rapamycin bằng rapamycin và để kéo dài tuổi thọ bằng CR hoặc ức chế di truyền tín hiệu mTOR ở giun (50).

Ở động vật có vú, autophagy dường như cũng đóng một vai trò quan trọng trong quá trình lão hóa. Đáng chú ý nhất, việc gây ra quá trình autophagy là đủ để làm trẻ hóa mô học gan và chức năng của những con chuột già (51). Hơn nữa, autophagy dường như được điều chỉnh lại ở chuột CR và làm trung gian cho một số tác dụng có lợi của chế độ ăn CR đối với tim, gan và thận (52–54). Các tế bào từ những con chuột lùn Snell sống lâu cũng cho thấy bằng chứng về sự gia tăng bệnh tự thực (55).tế bào cơ tim tôiđược phân lập từ những con chuột già có khả năng tự thực thấp hơn và bộc lộ những khiếm khuyết trong việc xử lý canxi, cả hai khiếm khuyết này đều được khắc phục khi tiếp xúc với rapamycin ex vivo (56). Tuy nhiên, sự tự thực gia tăng có thể không phải lúc nào cũng có lợi, và thực sự có thể góp phần vào kiểu hình lão hóa của chuột progeroid (57).

Thật thú vị, rapamycin cải thiện tình trạng chảy máu hạt nhân và lão hóa sớm trong các tế bào có nguồn gốc từ bệnh nhân mắc bệnh lão hóa sớm Hutchinson Gilford, một hội chứng lão hóa sớm hiếm gặp (58). Căn bệnh này là kết quả của một biến thể viết sai chính tả của lamin A, được gọi là progerin, tích tụ ở mức độ lớn ở bệnh nhân và cũng được phát hiện với lượng nhỏ hơn trong quá trình lão hóa tế bào bình thường (59, 60). Rapamy cin dường như kích thích sự giải phóng progerin khỏi các tế bào bị bệnh thông qua quá trình autophagy và do đó cũng có thể hạn chế sự tích lũy progerin bình thường liên quan đến tuổi tác. Nhìn chung, quy định thích hợp về autophagy có thể là yếu tố quyết định quan trọng của quá trình lão hóa khỏe mạnh.

Hình 2 Điều trị rapamycin mãn tính làm gián đoạn mTORC2. (A) In vivo, chất dinh dưỡng và các yếu tố tăng trưởng thúc đẩy hoạt động của mTORC1 và mTORC2, thúc đẩy tăng trưởng, lão hóa và độ nhạy insulin. (B) Điều trị cấp tính bằng rapamycin ức chế tín hiệu mTORC1, hạn chế sự phát triển và kéo dài tuổi thọ mà không làm giảm độ nhạy insulin. (C) Điều trị mãn tính bằng rapamycin ức chế cả mTORC1 và mTORC2, hạn chế sự phát triển và làm suy yếu tín hiệu insulin, nhưng thúc đẩy tuổi thọ

Bảo dưỡng tế bào gốc. Rapamycin có một số tác dụng thú vị đối với chức năng của tế bào gốc. Tín hiệu tăng động ngược dòng của mTORC1 do xóa Pten, xóa xơ cứng củ 1 (Tsc1) hoặc kích hoạt cấu thành AKT làm giảm số lượng và khả năng hoạt động của HSC (61–63). Điều trị bằng Rapamycin có thể khôi phục khả năng tự đổi mới bình thường trong một quần thể chuột HSC bị stress oxy hóa cao một cách tự phát và giảm khả năng hoạt động (64). Gần đây hơn, Chen et al. lưu ý rằng hoạt động mTORC1 tăng lên trong HSC có nguồn gốc từ chuột già, hiển thị sự thiếu hụt chức năng gợi nhớ đến những hoạt động do xóa Tsc1 gây ra (25). Rapamycin đã khôi phục khả năng hoạt động trong HSC từ những con chuột già và tăng cường phản ứng miễn dịch đối với vi-rút cúm. Rapamycin cũng làm tăng khả năng tự đổi mới của tế bào gốc ruột thông qua ức chế mTORC1 trong các tế bào Paneth liền kề, tương tự như các hiệu ứng đã được quan sát thấy ở động vật CR (65). Ngoài ra, rapamycin tăng cường tái lập trình các tế bào soma để tạo ra các tế bào gốc đa năng cảm ứng, cho thấy sự thúc đẩy chung của chức năng tế bào gốc (66). Mặt khác, rapamycin làm suy yếu tính đa năng, giảm sự tăng sinh và thúc đẩy sự biệt hóa trong tế bào gốc phôi người (67, 68). Trong các tế bào gốc phôi chuột, sự biểu hiện của các dấu hiệu đa năng có khả năng kháng lại điều trị bằng rapamycin cao hơn, tuy nhiên kích thước và sự tăng sinh của tế bào vẫn giảm và sự biệt hóa được tăng cường (67, 69). Điều thú vị là rapamycin làm cạn kiệt các tế bào khởi phát bệnh bạch cầu và ức chế cả khả năng tự đổi mới và biệt hóa của các tế bào gốc có nguồn gốc từ u mạch máu ở trẻ sơ sinh, cho thấy tác dụng bảo vệ chống lại các tế bào gốc ung thư (61, 70). Kết hợp lại với nhau, những kết quả này cho thấy rapamycin điều chỉnh hành vi của tế bào gốc và thường ủng hộ việc duy trì "tính thân" và kiểu hình trẻ trung hơn ở các loại tế bào gốc trưởng thành đã được nghiên cứu.

không nên bỏ qua như một chất ức chế miễn dịch khi nói đến tuổi thọ.

mãn tính,viêm cấp thấp là một đặc điểm của lão hóavà hầu hết mọi bệnh mãn tính đều có yếu tố viêm nhiễm (71). Một cuộc thảo luận đầy đủ về tác dụng miễn dịch của rapamycin nằm ngoài phạm vi của Tổng quan này và chủ đề này đã được đề cập ở nơi khác (72). Điều quan trọng là thuốc có cả tác động tích cực và tiêu cực đối với khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, với kết quả cuối cùng phức tạp hơn so với ức chế miễn dịch đơn giản, được minh họa bằng khả năng tăng cường khả năng miễn dịch của chuột già chống lại vi rút cúm (25). mTORC2-cơ chế phụ thuộc. Mặc dù rapamycin có tính đặc hiệu cao đối với mTORC1 trong quá trình điều trị cấp tính, nhưng việc tiếp xúc lâu dài cũng có thể ức chế mTORC2. Hiệu ứng này lần đầu tiên được quan sát thấy ở một số dòng tế bào nuôi cấy nhất định (73) và gần đây chúng tôi đã chỉ ra rằng nó cũng xảy ra in vivo ở nhiều mô bao gồm gan, cơ và mỡ (xem Hình 2). Hiện vẫn chưa rõ liệu sự ức chế mTORC2 có đóng vai trò trong tác dụng kéo dài tuổi thọ của rapamycin hay không. Chuột cái thiếu S6K1 và chuột cái Mtor plus /–Mlst8 plus /– có vẻ như sống lâu hơn do sự suy yếu trong tín hiệu răng phụ thuộc vào mTORC1-, nhưng dữ liệu từ C. elegans cho thấy rằng việc ức chế mTORC2 cũng có thể thúc đẩy tuổi thọ ( 21, 74). Thật thú vị, việc kéo dài tuổi thọ bằng cách phá vỡ mTORC1 ở giun đòi hỏi da-1 (tương đồng của NRF1/2 ở động vật có vú) và daf-16 (tương đồng của FOXO ở động vật có vú), cả hai yếu tố phiên mã kiểm soát các gen liên quan đến phòng thủ căng thẳng. Tuy nhiên, việc kéo dài tuổi thọ bằng cách gián đoạn rapamycin hoặc mTORC2 chỉ yêu cầu SKN-1. Phù hợp với vai trò phòng chống căng thẳng nói chung đối với lợi ích của rapamycin, cả giun và ruồi bị suy giảm chức năng TOR đều có khả năng chống lại căng thẳng và việc tạo ra các gen mục tiêu NRF1/2 và FOXO đã được phát hiện trong gan của chuột được điều trị bằng rapamycin (2 mg /kg hàng ngày trong hai tuần) (20, 21).