Cistanche Rb1 làm suy yếu mạch máu do tuổi tác bằng cách điều chỉnh con đường Gas6

Các kết quả Rb1 làm giảm lão hóa ở động mạch chủ của chuột già

Để xác định tác dụng chống lão hóa của Rb1, trước tiên chúng tôi đã nghiên cứu quá trình lão hóa của tế bào, được đặc trưng bởi sự biểu hiện của các protein liên quan đến ức chế chu kỳ tế bào và ngừng tăng trưởng không thể đảo ngược (Yang et al. 2019). Vì kết quả hóa mô miễn dịch được thể hiện trong Hình 1(A, B), so với kết quả ở nhóm Young, chuột thuộc nhóm Old + Vehicle cho thấy rằng quá trình lão hóa đã đẩy nhanh quá trình tái điều hòa p21Cip1 và p16INK4a trong các tế bào động mạch chủ ngực. Tuy nhiên, điều trị bằng Rb1 làm giảm bớt sự lão hóa của tế bào trong các mạch máu, đặc biệt là ở nhóm Old þ Rb1-20. Ngoài ra, kết quả Western blot phù hợp vớikết quả hóa mô miễn dịch. Như được hiển thị trong Hình 1(C), biểu hiện protein của p21Cip1 và p16INK4a đã tăng đáng kể khoảng 2-lần trong động mạch chủ ngực của chuột già so với chuột non. Sau khi điều trị bằng 20 mg/kg Rb1, mức protein của p21Cip1 và p16INK4a chỉ tăng 41,92% và 37,52% so với nhóm Trẻ, thấp hơn đáng kể so với nhóm Old plus Vehicle. Ngoài ra, không có sự khác biệt đáng kể trong biểu hiện của p21Cip1 hoặc p16INK4a giữa những con chuột non có và không được điều trị bằng Rb1.

Hình 1. Ảnh hưởng của Rb1 đối với sự lão hóa của động mạch chủ ngực. Hình ảnh nhuộm hóa mô miễn dịch (400 ) của p21Cip1 (A) và p16INK4a (B) trong các mặt cắt ngang động mạch chủ ngực của chuột. ( C ) Phân tích Western blot biểu hiện động mạch chủ ngực p21Cip1 và p16INK4a của chuột. Dữ liệu được biểu thị dưới dạng trung bình ± SD. p < 0,01 so với nhóm Trẻ; # p < 0,05 so với nhóm Xe Cũ.

Rb1 cải thiện phản ứng mạch máu ở chuột già

Một thí nghiệm vòng mạch được sử dụng để đánh giá sự giãn mạch phụ thuộc vào nội mô. Như thể hiện trong Hình 2, trong tất cả các vòng động mạch chủ ngực của chuột, việc sử dụng Ach dẫn đến giãn mạch. Ở nồng độ tối đa (10–5 mol/L), Ach gây ra khoảng 88,84 phần trăm ± 1,20 phần trăm và 58,35 phần trăm ± 2,50 phần trăm sự giãn mạch ở nhóm Young và nhóm Old þ Vehicle, tương ứng, chứng minh rằng lão hóa có liên quan đến suy giảm khả năng phản ứng của mạch máu. Tuy nhiên, điều trị với liều 10 và 20 mg/kg Rb1 dẫn đến khoảng 70,48% ± 2,20% và 80,90% ± 3,24% thư giãn, tương ứng, ở vòng động mạch chủ ngực của chuột già đáp ứng với 10,5 mol/L Ach.

Bấm vào đây để nhận Cistanche để chống lão hóa

Rb1 làm giảm biểu hiện phân tử kết dính tế bào trong động mạch chủ ngực của chuột già

Chúng tôi đã kiểm tra biểu hiện protein của một số phân tử kết dính tế bào để xác địnhviêm nhiễmVàtác dụng chống viêmcủa Rb1 trên chuột già. Kết quả cho thấy rằng biểu hiện protein của ICAM-1, VCAM-1 và PAI-1 đã tăng đáng kể khoảng 2-4 lần trong động mạch chủ ngực của những con chuột già so với những con chuột già ở nhóm Trẻ (Hình 3). Ngược lại, điều trị Rb1 đã ức chế đáng kể những thay đổi này ở động mạch chủ ngực của chuột già nhưng không có tác dụng đối với các nhóm chuột Trẻ. Phân tích định lượng chỉ ra rằng xử lý 20 mg/kg Rb1 dẫn đến khoảng 36,58 phần trăm , 46,66 phần trăm và 49,34 phần trăm điều chỉnh giảm biểu hiện protein ICAM-1, VCAM-1 và PAI-1, tương ứng, trong mô động mạch chủ ngực lão hóa, so với những con chuột thuộc nhóm Old plus Vehicle.

Rb1 ức chế vôi hóa và xơ hóa mạch máu liên quan đến tuổi tác

Chúng tôi đã thực hiện nhuộm HE và nhuộm alizarin red S để đánh giá cấu trúc mô động mạch chủ và vôi hóa trung gian mạch máu ở chuột già tương ứng. Nhuộm HE cho thấy thành động mạch chủ ngực dày lên do lão hóa và sự mất tổ chức của ma trận ngoại bào động mạch chủ, có thể thuyên giảm bằng cách điều trị bằng Rb1 (Hình 4(A)). Như thể hiện trong Hình 4(B), chuột già phát triển vôi hóa trung gian nghiêm trọng hơn (vùng nhuốm màu đỏ) so với chuột non, trong khi sự can thiệp của Rb1 làm giảm sự thay đổi bệnh lý này. Sau đó, chúng tôi đã kiểm tra các mặt cắt ngang của động mạch chủ ngực bằng phương pháp nhuộm ba màu của Masson để đánh giá tình trạng xơ hóa trung gian mạch máu ở chuột già. Kết quả cho thấy có sự gia tăng đáng kể về sự lắng đọng collagen (vùng nhuộm màu xanh lam) ở nhóm Old + Vehicle so với nhóm Young (Hình 4(C)) và hiệu ứng này bị ức chế đáng kể khi can thiệp Rb1. Hơn nữa, phương pháp Western blot cho thấy rằng sự biểu hiện của collagen I và collagen III tăng đáng kể gấp 4.34- và 2.62-ở chuột thuộc nhóm Old þ Vehicle so với chuột non; tuy nhiên, phương pháp điều trị Rb1 đã điều chỉnh quá mức sự biểu hiện của collagen I và collagen III ở chuột già (Hình 4(D)). Hơn nữa, điều trị bằng Rb1 không ảnh hưởng đến mức độ xơ hóa và vôi hóa động mạch chủ ngực ở chuột non (Hình 4(A–D)).

Rb1 quy định đường dẫn tín hiệu Gas6

Chúng tôi đã nghiên cứu thêm xem liệu Rb1 có hoạt động thông qua con đường truyền tín hiệu Gas6/Axl để cải thiện tình trạng suy giảm động mạch chủ ngực do tuổi tác ở chuột hay không. Quá trình điều chỉnh giảm biểu hiện protein Gas6 là 41,72% và biểu hiện mRNA là 52,73% ở chuột già so với chuột non đã bị loại bỏ bằng cách xử lý Rb1 (Hình 5(A,B)). Chúng tôi cũng xác định biểu hiện protein của Axl bằng phương pháp Western blot. Điều thú vị là không có sự khác biệt đáng kể về biểu hiện protein Axl giữa năm nhóm thử nghiệm (Hình 5(A)). Chúng tôi cũng không phát hiện thấy sự khác biệt đáng kể về mức độ mRNA của Axl giữa các nhóm (Hình 5(B)).

Hình 2. Điều trị Rb1 làm giảm suy giảm giãn mạch phụ thuộc vào nội mô do tuổi tác trong vòng mạch máu động mạch chủ ngực. Hình hiển thị kết quả phân tích. Dữ liệu được biểu thị dưới dạng trung bình ± SD. p < 0.05, p < 0.01 so với nhóm Trẻ; # p < 0,05, ##p < 0,01 so với nhóm Xe Cũ.

Hình 3. Rb1 làm giảm biểu hiện phân tử kết dính tế bào ở động mạch chủ ngực chuột già. Phân tích Western blot biểu hiện ICAM-1, VCAM-1 và PAI-1 trong mô động mạch chủ ngực. Dữ liệu được biểu thị dưới dạng trung bình ± SD. p < 0.01 so với nhóm Trẻ; # p < 0.05, ##p < 0.01 so với nhóm Xe Cũ.

Cuộc thảo luận

Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã chứng minh rằng Rb1 cải thiệnsuy giảm mạch máu liên quan đến tuổi tácbằng cách ngăn chặn quá trình vôi hóa và xơ hóa thông qua việc điều chỉnh biểu hiện Gas6 chứ không phải biểu hiện Axl, điều này mang lại một chiến lược điều trị tiềm năng để ngăn ngừa bệnh mạch máu liên quan đến tuổi tác. Người ta thừa nhận rằng sự lão hóa của tế bào mạch máu, được đặc trưng bởi rối loạn chức năng nội mô và sự chuyển đổi kiểu hình của các tế bào cơ trơn, có thể dẫn đến tăng độ cứng của mạch máu và tăng độ dày của thành mạch (Liu et al. 2019). Lão hóa tế bào mạch máu là một đặc điểm chung của nhiều bệnh phức tạp liên quan đến tuổi tác, đặc biệt là bệnh tim mạch (O'Rourke et al. 2010). Với sự phát triển của quá trình lão hóa tế bào mạch máu, chức năng mạch máu bị suy giảm (Gong và cộng sự 2014). Rối loạn chức năng mạch máu liên quan đến tuổi tác được minh họa bằng các thay đổi sinh lý bệnh, bao gồm sự suy giảm dần tình trạng giãn mạch phụ thuộc vào nội mô (Herrera et al. 2010; Gong et al. 2014). Trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi đã xác nhận sự lão hóa tế bào ở động mạch chủ ngực của chuột già, được biểu thị bằng sự gia tăng biểu hiện của các protein liên quan đến tuổi tác p21Cip1 và p16INK4a, cũng như sự suy giảm giãn mạch phụ thuộc vào nội mô. Tính nhất quán của kết quả của chúng tôi với các nghiên cứu nêu trên cho thấy rằng có một số cơ chế phân tử quan trọng liên quan đến những thay đổi trong sinh lý bệnh học tế bào mạch máu trong quá trình lão hóa. Các tác nhân hoạt động theo các cơ chế này có thể làm giảm đáng kể và trì hoãn quá trình lão hóa của tế bào mạch máu.

Hình 4. Điều trị Rb1 cải thiện tình trạng vôi hóa và xơ hóa mạch máu do lão hóa. (A) nhuộm Haematoxylin và eosin (HE) (400 ), (B) nhuộm Alizarin red S (400 ) và (C) nhuộm ba màu Masson (400 ) của các phần động mạch chủ ngực đại diện trong mỗi nhóm. ( D ) Phân tích Western blot biểu hiện collagen I và collagen III trong các mô động mạch chủ ngực. Dữ liệu được biểu thị dưới dạng trung bình ± SD. p < 0,01 so với nhóm Trẻ; # p < 0,05, ##p < 0,01 so với Nhóm phương tiện Oldþ

Hình 5. Ảnh hưởng của Rb1 trên đường truyền tín hiệu Gas6/Axl. (A) Western blot đã được thực hiện để kiểm tra biểu hiện protein của Gas6 và Axl. (B) qPCR đã được thực hiện để kiểm tra biểu hiện mRNA của Gas6 và Axl. Dữ liệu được biểu thị dưới dạng trung bình ± SD. p < 0.05, p < 0.01 so với nhóm Trẻ; # p < 0,05 so với nhóm Xe Cũ.

Bằng chứng tích lũy đã tiết lộ rằng Rb1 được coi là một loại thuốc đầy hứa hẹn để ngăn ngừa tổn thương mạch máu (Zhou et al. 2017, 2019a, 2019b; Zheng et al. 2020). Các nghiên cứu trước đây đã tiết lộ rằng Rb1 ngăn ngừa sự lão hóa của tế bào mạch máu và ức chế quá trình vôi hóa mạch máu (Nanao-Hamai và cộng sự 2019; Zhou và cộng sự 2019b; Zheng và cộng sự 2020). Tuy nhiên, vẫn chưa chắc chắn liệu Rb1 có thể bảo vệ các chức năng của động mạch chống lại sự lão hóa và cơ chế phân tử có liên quan hay không. Ở đây, chúng tôi thấy rằng Rb1 làm giảm và trì hoãn quá trình lão hóa động mạch ở chuột già, được chứng minh bằng cách giảm biểu hiện của các protein liên quan và cải thiện sự giãn mạch máu, cho thấy Rb1 có thể ngăn chặn hiệu quả quá trình lão hóa quá mức ở động mạch chủ ngực của chuột già và có thể được sử dụng như một tác nhân hiệu quả để điều trị hoặc ngăn ngừa suy giảm động mạch liên quan đến tuổi tác.

Bằng chứng trước đây đã chứng minh sự tích tụ của tình trạng viêm động mạch cấp độ thấp mãn tính khi tuổi cao, góp phần vào sự thay đổi chức năng và cấu trúc mạch máu liên quan đến tuổi tác (Wang và cộng sự 2014). Các nghiên cứu bổ sung đã chỉ ra rằng một môi trường vi mô được làm giàu trong các cấu hình viêm gây ra sự thay đổi kiểu hình trong các VSMC từ dạng hợp đồng sang dạng tổng hợp. Sự thay đổi kiểu hình này được đặc trưng bởi sự biểu hiện suy yếu của các protein hợp đồng đặc hiệu với SMC và sự tiết ra các cytokine tiền viêm, chemokine, protein ECM và các phân tử kết dính tế bào, chẳng hạn như collagen, ICAM-1, VCAM-1 và PAI-1 (Wang và cộng sự 2011; Lacolley và cộng sự 2018). Hơn nữa, các phân tử kết dính góp phần tái tạo động mạch do viêm gây ra, đặc biệt là bằng cách tổ chức lại các tương tác ECM-VSMC và ảnh hưởng đến sự biến đổi kiểu hình của VSMC (Intengan et al. 1999). Hơn nữa, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng Rb1 có tác dụng chống viêm in vivo và in vitro (Miao et al. 2017; Zhou et al. 2017). Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi thấy rằng việc điều trị bằng Rb1 có thể làm giảm đáng kể mức độ biểu hiện của các phân tử kết dính tế bào liên quan đến quá trình viêm ở chuột già, cho thấy rằng Rb1 có thể hoạt động như một loại thuốc chống viêm và bảo vệ mạch máu trong quá trình lão hóa.

Ngoài tổn thương do viêm, việc tu sửa thành động mạch được đặc trưng bởi vôi hóa và xơ hóa là sự thay đổi sinh lý bệnh chính khác trong các biến đổi mạch máu liên quan đến tuổi tác và gây ra xơ cứng mạch máu góp phần làm giảm khả năng giãn mạch (McEniery et al. 2005; Iyemere et al. 2006; Kovacic et al. .2011). Các nghiên cứu quy mô lớn đã chứng minh rằng vôi hóa xơ vữa động mạch vành tăng theo độ tuổi (Tesauro et al. 2017). Nghiên cứu khác cũng chứng minh sự hiện diện của quá trình vôi hóa gia tăng do lão hóa ở vùng động mạch cảnh (Wendorff et al. 2015). Tương tự như vậy, kết quả của chúng tôi chỉ ra rằng chuột già phát triển vôi hóa trung gian mạch máu nghiêm trọng hơn so với chuột non. Can thiệp Rb1 đã ức chế đáng kể những thay đổi này. Kết quả này cho thấy rằng chính quyền Rb1 đã làm giảm bớt mức độ vôi hóa mạch máu liên quan đến tuổi tác trong cơ thể. Bằng chứng đầy đủ đã chỉ ra rằng vôi hóa mạch máu liên quan đến nhiều quá trình bệnh lý khác nhau chứ không phải là sự lắng đọng canxi đơn giản, trong đó VSMC chuyển đổi thành các tế bào giống như nguyên bào xương đóng một vai trò quan trọng (Zhou et al. 2019b). Một hạn chế trong nghiên cứu của chúng tôi là, mặc dù tiết lộ rằng sự can thiệp của Rb1 đã ức chế đáng kể quá trình vôi hóa mạch máu ở động mạch chủ ngực của chuột già, các dấu hiệu VSMC co bóp (chẳng hạn như actin cơ trơn A và calponin) và các dấu hiệu VSMC tạo xương (chẳng hạn như yếu tố phiên mã liên quan đến runt 2 ) yêu cầu thăm dò thêm.

Ngoài ra, trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi cũng quan sát thấy mức độ collagen kẽ giảm và giảm biểu hiện protein liên quan ở chuột già được điều trị bằng Rb1-so với chuột già được điều trị bằng phương tiện, điều này cho thấy rằng Rb1 có thể có tác dụng có lợi đối với chức năng mạch máu trong lão hóa động mạch chủ ngực bằng cách cải thiện tình trạng xơ hóa mạch máu do tuổi tác. Harvey và cộng sự. (2016) đã báo cáo rằng xơ cứng động mạch do xơ hóa quá mức và tăng lắng đọng collagen có thể dẫn đến tăng trương lực vận mạch và thay đổi tưới máu mô. Các tác nhân làm giảm quá trình xơ hóa được coi là có tác dụng bảo vệ chống lại các bệnh mạch máu liên quan đến tuổi tác (Kim và cộng sự 2018).

Có thể suy ra rằngsuy giảm mạch máu liên quan đến tuổi táclà một quá trình phức tạp bao gồm nhiều thay đổi bất thường khác nhau, bao gồm viêm, vôi hóa và xơ hóa. Quan trọng hơn, chúng tôi thấy rằng Rb1 có thể ức chế những thay đổi bất thường đã biết này ở động mạch chủ ngực của chuột già. Tuy nhiên, cơ chế cơ bản vẫn chưa được biết. Gas6 được xác định là lig và cho họ thụ thể TAM, đặc biệt là thụ thể Axl tyrosine kinase (Rothlin et al. 2015). Một nghiên cứu trước đây đã chứng minh vai trò của Gas6/Axl trong việc điều chỉnh nhiều chức năng của tế bào (Chen et al. 2019). Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng Gas6/Axl đóng một vai trò quan trọng trong quá trình vôi hóa mạch máu (Son và cộng sự, 2010; Kaesler và cộng sự, 2016; Nanao-Hamai và cộng sự, 2019) và cũng có thể tham gia vào quá trình điều hòa giảm tổng hợp collagen do điều trị gây ra ở VSMC và mô tim lão hóa (Chen et al. 2016; 2019). Hơn nữa, các nghiên cứu trước đây đã tiết lộ rằng phiên mã Gas6 đã kích hoạt Rb1 tại vị trí IS cụ thể trong vùng quảng bá (Son et al. 2010; Nanao-Hamai et al. 2019). Ở đây, chúng tôi đã chứng minh rằng biểu hiện protein Gas6 đã được điều hòa giảm ở chuột già nhưng đã bị đảo ngược khi điều trị bằng Rb1, cho thấy rằng Gas6 có thể tham gia vào quá trình điều hòa suy yếu động mạch qua trung gian Rb1-ở chuột già. Tuy nhiên, kết quả của chúng tôi cho thấy rằng không có sự thay đổi trong biểu hiện của protein Axl và mRNA, điều này không phù hợp với nghiên cứu trước đó (Chen và cộng sự 2019). Họ thụ thể TAM bao gồm Tyro3, ​​Axl và MerTK. Mặc dù Gas6 thể hiện mối quan hệ mạnh mẽ nhất với Axl trong số ba thành viên (Rothlin et al. 2015), Sun et al. (2019) đã phát hiện ra rằng kích hoạt Gas6 làm giảm tổn thương do viêm và quá trình chết theo chương trình ở chuột, nhưng không có thay đổi nào trong kích hoạt Axl xảy ra giữa các nhóm thử nghiệm. Một nghiên cứu khác cho thấy rằng biểu hiện Axl, chất ức chế quá trình chết theo chương trình và do đó gây vôi hóa mạch máu, cũng không thay đổi ở chuột Gas6–/– (Kaesler et al. 2016). Kết quả của chúng tôi chỉ ra rõ ràng rằng Rb1 đặc biệt làm giảm quá trình điều hòa Gas6 liên quan đến tuổi nhưng không ảnh hưởng đến biểu hiện của Axl, được báo cáo là sự kiện chính gây ra vôi hóa và xơ hóa mạch máu, để cải thiện tình trạng viêm mạch máu liên quan đến tuổi tác và sự giãn mạch phụ thuộc vào nội mô. . Biểu hiện ổn định của Axl có thể là kết quả của một lượng đủ trước khi kích hoạt Gas6 hoặc chỉ ra rằng Gas6 hoạt động thông qua các thụ thể khác. Cần điều tra thêm về tác động của Rb1 đối với các TAM khác cũng có thể được kích hoạt bởi Gas6, chẳng hạn như Tyro3 và MerTK.

kết luận

Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã xác nhận rằng Rb1 ức chế quá trình vôi hóa và xơ hóa mạch máu, đồng thời làm giảm biểu hiện của các phân tử kết dính tế bào, tất cả các phân tử này sau đó đã cải thiện tình trạng giãn mạch phụ thuộc vào nội mô mạch máu liên quan đến tuổi ít nhất một phần bằng cách điều chỉnh biểu hiện Gas6 chứ không phải biểu hiện Axl. Với tình trạng lão hóa không kiểm soát được, việc tìm kiếm các tác nhân có thể ngăn ngừa hoặc điều trị suy giảm tế bào mạch máu do tuổi tác là rất quan trọng. Nghiên cứu của chúng tôi cung cấp bằng chứng xác nhận tác dụng của Rb1 đối với tổn thương mạch máu ở chuột già.

Tuyên bố công khai

Không có xung đột lợi ích tiềm tàng nào được báo cáo bởi (các) tác giả.

Kinh phí Công trình này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia Trung Quốc [81370447], Dự án Quy hoạch Khoa học và Công nghệ của tỉnh Quảng Đông Trung Quốc [2016A050502014], Quỹ Xây dựng Kỷ luật Y tế Trọng điểm Thâm Quyến [SZXK002] và Nghiên cứu Khoa học Y tế Thành lập tỉnh Quảng Đông của Trung Quốc [A2019079].

Tuyên bố về tính khả dụng của dữ liệu

Dữ liệu và tài liệu có sẵn theo yêu cầu của tác giả tương ứng.

Sự đóng góp của tác giả

SYK, DHL và XXQ đã đóng góp vào ý tưởng và thiết kế của tác phẩm này. LW, GYS và MW đã đóng góp vào việc phân tích dữ liệu. SYK, LW và JMZ đã viết bản thảo. Tất cả các tác giả đọc và phê duyệt phiên bản cuối cùng.

Người giới thiệu

Acosta JC, O'Loghlen A, Banito A, Guijarro MV, Augert A, Raguz S, Fumagalli M, Da Costa M, Brown C, Popov N, et al. 2008. Tín hiệu chemokine thông qua thụ thể CXCR2 củng cố quá trình lão hóa. Tế bào. 133(6): 1006–1018.

Brandes RP, Fleming I, Busse R. 2005. Lão hóa nội mô. Tim mạch Res. 66(2):286–294.

Chen FF, Song FQ, Chen YQ, Wang ZH, Li YH, Liu MH, Li Y, Song M, Zhang W, Zhao J, et al. 2019. Testosterone ngoại sinh làm giảm xơ hóa tim và quá trình chết theo chương trình thông qua con đường Gas6/Axl ở chuột già. Exp Gerontol. 119:128–137.

Chen YQ, Zhao J, Jin CW, Li YH, Tang MX, Wang ZH, Zhang W, Zhang Y, Li L, Zhong M. 2016. Testosterone làm chậm quá trình lão hóa tế bào cơ trơn mạch máu và ức chế tổng hợp collagen thông qua con đường truyền tín hiệu Gas6/Axl . Tuổi. 38(3):60.

Fridell YW, Villa J, Attar EC, Liu ET. 1998. GAS6 gây ra hóa trị liệu qua trung gian Axl của các tế bào cơ trơn mạch máu. Hóa chất sinh học J. 273(12): 7123–7126.

Gong X, Ma Y, Ruan Y, Fu G, Wu S. 2014. atorvastatin dài hạn giúp cải thiện rối loạn chức năng nội mô do tuổi tác bằng cách cải thiện tình trạng mất cân bằng oxy hóa và bình thường hóa sự mất cân bằng eNOS/iNOS ở động mạch chủ chuột. Exp Gerontol. 52:9–17.

Harvey A, Montezano AC, Lopes RA, Rios F, Touyz RM. 2016. Xơ hóa mạch máu trong lão hóa và tăng huyết áp: cơ chế phân tử và ý nghĩa lâm sàng. Có thể J Cardiol. 32(5):659–668.

Herrera MD, Mingorance C, Rodriguez-Rodriguez R, Alvarez de Sotomayor M. 2010. Rối loạn chức năng nội mô và lão hóa: cập nhật. Aging Res Rev. 9(2):142–152.

Hsu JJ, Lu J, Umar S, Lee JT, Kulkarni RP, Ding Y, Chang CC, Hsiai TK, Hokugo A, Gkouveris I, Tetradis S, et al. 2018. Tác dụng của teriparatide đối với hình thái vôi hóa động mạch chủ ở chuột tăng lipid máu già. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 314(6):H1203–H1213.

Hurtado B, Abasolo N, Munoz X, Garcia N, Benavente Y, Rubio F, Garcia de Frutos P, Krupinski J, Sala N. 2010. Nghiên cứu liên kết giữa các đa hình trong gen GAS6-TAM và xơ vữa động mạch cảnh. Máu đông. 104(3):592–598.

Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schiffrin EL. 1999. Cơ học, cấu trúc và các thành phần ngoại bào kháng động mạch ở chuột tăng huyết áp tự phát: tác dụng đối kháng thụ thể angiotensin và ức chế men chuyển. Vòng tuần hoàn. 100(22):2267–2275.

Iyemere VP, Proudfoot D, Weissberg PL, Shanahan CM. 2006. Tính dẻo kiểu hình tế bào cơ trơn mạch máu và sự điều hòa vôi hóa mạch máu. J thực tập Med. 260(3):192–210.

Kaesler N, Immendorf S, Ouyang C, Herfs M, Drummen N, Carmeliet P, Vermeer C, Floege J, Kruger T, Schlieper G. 2016. Gas6 protein: vai trò của nó trong vôi hóa tim mạch. BMC Nephrol. 17(1):52. Kim EN, Kim MY, Lim JH, Kim Y, Shin SJ, Park CW, Kim YS, Chang YS, Yoon HE, Choi BS. 2018. Tác dụng bảo vệ của resveratrol đối với quá trình lão hóa mạch máu bằng cách điều chỉnh hệ thống renin-angiotensin. Xơ vữa động mạch. 270: 123–131. Korshunov VA, Mohan AM, Georger MA, Berk BC. 2006. Axl, một thụ thể tyrosine kinase, làm trung gian cho quá trình tái cấu trúc mạch máu do dòng chảy. Thông tư Res. 98(11):1446–1452.