Đông máu, thụ thể được kích hoạt bởi Protease và bệnh thận tiểu đường: Bài học từ những con chuột thiếu ENOS

Tổng hợp oxit nitric nội mô(eNOS) được biết là làm trầm trọng thêm sự tiến triển và tiên lượng của bệnhbệnh thận đái tháo đường(ĐKD). Một trong những cơ chế đạt được điều này là mức eNOS thấp có liên quan đến tình trạng tăng đông máu, thúc đẩy tổn thương thận. Trong dòng đông máu bên ngoài, yếu tố mô (yếu tố III) và các yếu tố đông máu xuôi dòng, chẳng hạn như yếu tố hoạt động X (FXa), làm trầm trọng thêm tình trạng viêm thông qua kích hoạt các thụ thể kích hoạt protease (PAR). Gần đây, người ta đã chứng minh rằng việc thiếu hoặc giảm biểu hiện eNOS ở chuột mắc bệnh tiểu đường, như một mô hình của DKD tiến triển, làm tăng mức độ yếu tố mô thận và biểu hiện PAR1 và 2 trong thận của chúng. Hơn nữa, sự ức chế dược phẩm hoặc loại bỏ các yếu tố đông máu hoặc PAR do di truyềntình trạng viêm được cải thiệnở DKD ở chuột thiếu eNOS. Trong bài đánh giá này, chúng tôi tóm tắt mối quan hệ giữa eNOS, đông máu và PAR và đề xuất một lựa chọn điều trị mới để quản lý bệnh nhân mắc bệnh DKD.

Từ khóa:xơ cứng cầu thận do tiểu đường; yếu tố Xa;viêm; yếu tố mô

NHẤP VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CHIẾT XUẤT CISTANCHE HỮU CƠ TỰ NHIÊN VỚI 25% ECHINACOSIDE VÀ 9% ACTEOSIDE CHO CHỨC NĂNG THẬN

Giới thiệu

Số bệnh nhân mắcbệnh thận đái tháo đường(DKD) đang gia tăng trên toàn thế giới (de Boer và cộng sự 2011; Kainz và cộng sự 2015; Ogurtsova và cộng sự 2017). DKD là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân bị biến chứng tiểu đường (Afkarian et al. 2013). Hơn nữa, DKD đang tiến triển và là nguyên nhân chính gây ra bệnh thận giai đoạn cuối cần điều trị thay thế thận (Gregg và cộng sự 2014; Liyanage và cộng sự 2015). Tại Nhật Bản, bệnh thận do tiểu đường chiếm hơn 39% số bệnh nhân chạy thận mới (Nitta và cộng sự 2020). Vì vậy, sự phát triển củađiều trị mới lạcác lựa chọn là cần thiết để quản lý bệnh nhân DKD.

trong cơ chế bệnh sinh DKD. Tình trạng tăng đông máu có liên quan đến DKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Nồng độ fibrinogen tăng cao trong máu được chứng minh là có liên quan đến mức lọc cầu thận ước tính thấp, protein niệu cao và tổn thương mô học nghiêm trọng, đồng thời đó là yếu tố dự báo tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối (Dalla Vestra et al. 2005; Pan et al. 2005; Pan et al. cộng sự 2018, Zhang và cộng sự 2018). Một số nghiên cứu đã chỉ ra mối tương quan giữa mức độ D-dimer, một sản phẩm thoái hóa fibrin và rối loạn chức năng thận ở bệnh DKD (Domingueti và cộng sự 2018; Pan và cộng sự 2018). Khả năng đông máu ở DKD có thể được xác định bởi nhiều yếu tố. Ví dụ, hệ thống renin-angiotensin-aldosterone kích hoạt yếu tố mô (TF, yếu tố III) và làm tăng các biến cố huyết khối (Dielis et al. 2005). Mặt khác, tăng đường huyết, rối loạn lipid máu, viêm hoặc rối loạn chức năng nội mô có liên quan đến tình trạng thúc đẩy huyết khối trong cơ chế bệnh sinh DKD (Goldberg 2009).

Rối loạn chức năng nội mô xuất hiện ở DKD và tiến triển thành các biến chứng vi mạch (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Suy giảm sản xuất nitric oxit tổng hợp (eNOS) nội mô hoặc giảm hoạt động eNOS (ví dụ, suy giảm phosphoryl hóa eNOS) là dấu hiệu đặc trưng của rối loạn chức năng nội mô ở bệnh DKD (Nakagawa và cộng sự 2011; Cheng và cộng sự 2012). Chúng tôi đã chỉ ra rằng việc mất biểu hiện eNOS có liên quan đến việc tăng mức TF và hoạt động của hệ thống đông máu bên ngoài (Li và cộng sự 2010; Wang và cộng sự 2011a), có liên quan chặt chẽ với các biến cố huyết khối ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính. bệnh tật (Kolachalama và cộng sự 2018).

Ngoài nguy cơ cao xảy ra các biến cố huyết khối, các protease đông máu, chẳng hạn như yếu tố hoạt động FVII (FVIIa), yếu tố hoạt động (FXa) và trombin, hiện diện trong dòng đông máu ngoại sinh, làm trung gian tổn thương mô thông qua thụ thể được kích hoạt bởi protease ( Cơ chế phụ thuộc vào PAR) (Madhusudhan và cộng sự 2016; Posma và cộng sự 2019). Trong bài đánh giá này, chúng tôi tóm tắt những phát hiện thu được từ những con chuột mắc bệnh tiểu đường thiếu eNOS và thảo luận về mối quan hệ giữa con đường đông máu-PAR, nồng độ eNOS vàSinh bệnh học DKD.

Con đường tiếp nhận yếu tố mô/kích hoạt protease

Yếu tố mô (TF), được gọi là yếu tố III, là một protein xuyên màng 47 kDa tương tác với yếu tố VII (FVII) (Grover và Mackman 2018). Phức hợp TF/FVIIa là chất kích hoạt dòng đông máu bên ngoài và xúc tác cho sự kích hoạt FX và FIX. FXa và đồng yếu tố V được kích hoạt (FVa) tạo thành phức hợp tiền huyết khối tạo ra trombin. Cuối cùng, trombin chuyển fibrinogen thành fibrin, dẫn đến hình thành huyết khối (Grover và Mackman 2018). TF được biểu hiện ở cả tế bào cơ trơn mạch máu và nguyên bào sợi phụ. Trong tình trạng viêm, sự biểu hiện của nó được tạo ra ở các tế bào nội mô hoặc các tế bào tuần hoàn như bạch cầu đơn nhân (Østerud và Bjørklid 2006).

Các thụ thể được kích hoạt bằng protease (PAR) là thành viên của siêu họ thụ thể kết hợp G-protein, bao gồm bốn protein PAR (PAR1-4). PAR trải qua quá trình phân cắt bởi các protease ở đầu N và được kích hoạt khi liên kết với đầu N mới chứa phối tử được nối liên kết. Bốn thành viên của PAR (PAR1-4) được kích hoạt bởi các protease đông máu cụ thể: phức hợp TF và FVIIa kích hoạt PAR2, yếu tố Xa kích hoạt cả PAR1 và PAR2, và trombin kích hoạt PAR1, PAR3 và PAR4 (Camerer et al. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier và Ruf 2012; Zhao và cộng sự 2014). Mối quan hệ giữa TF, protease đông máu và PAR được thể hiện trong Hình 1.

PAR được biết là biểu hiện rộng rãi trong tế bào thận và có liên quan đến sinh lý bệnh của chấn thương thận. Cả PAR1 và PAR2 đều được biểu hiện trong tế bào nội mô cầu thận, tế bào trung mô và tế bào ống thận có nguồn gốc từ người hoặc chuột; PAR2, PAR3 và PAR4 được biểu hiện trong tế bào cơ thể người; PAR1, PAR3 và PAR4 được biểu hiện trong các tế bào có chân ở chuột (Tanaka và cộng sự 2005; Vesey và cộng sự 2005; Madhusudhan và cộng sự 2012; Dong và cộng sự 2015; Madhusudhan và cộng sự 2016).

Mặc dù tác dụng có hại hoặc bảo vệ của PAR trongchấn thương thậnđã được chứng minh, dữ liệu tích lũy cho thấy PAR làm trầm trọng thêm tình trạng viêm bằng cách kích thích sản xuất cytokine và chemokine (Rothmeier và Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019). Phù hợp với phát hiện này, các chất chủ vận PAR1 và PAR2 thúc đẩy sự biểu hiện của các chất trung gian gây viêm, chẳng hạn như protein hóa hướng động đơn nhân 1 (MCP1) và chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1) ​​và các phân tử tiền xơ hóa trong tế bào nội mô. , tế bào trung mô và ống thận (Vesey và cộng sự 2005; Vesey và cộng sự 2013; Ellinghaus và cộng sự 2016; Waasdorp và cộng sự 2016; Oe và cộng sự 2019). Trong các nghiên cứu in vivo, việc thiếu PAR1 hoặc sự hiện diện của chất ức chế PAR1 đã làm giảm tình trạng viêm trong các mô hình viêm cầu thận hình lưỡi liềm hoặc chấn thương thận tắc nghẽn (Cunningham và cộng sự 2000; Waasdorp và cộng sự 2019; Lok và cộng sự 2020). Tương tự, tác dụng điều trị của việc ức chế PAR2 trong chấn thương thận đi kèm vớigiảm viêmở thận (Hayashi và cộng sự 2016; Du và cộng sự 2017; Han và cộng sự 2019; Watanabe và cộng sự 2019).

Đa hình tổng hợp Nitric Oxide nội mô trong DKD

Tổng hợp oxit nitric nội mô(eNOS) là một trong ba đồng phân NOS và nó góp phần sản xuất NO trong nội mô mạch máu (Walford và Loscalzo 2003). NO do eNOS tạo ra trong nội mô mạch máu đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa sự giãn mạch, chống viêm và ngăn ngừa hình thành huyết khối (Walford và Loscalzo 2003). Biểu hiện eNOS bị suy giảm có liên quan đến sự phát triển của DKD. Các phân tích tổng hợp được tiến hành gần đây trên người đã tiết lộ rằng các gen G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744) và intron 4b/4a ​​(rs869109213) trong các gen eNOS (NOS3) có liên quan chặt chẽ với phát triển DKD (Dellamea và cộng sự 2014; Zhang và cộng sự 2015; Dong và cộng sự 2018). Trong số các biến thể này, vai trò của tính đa hình G894T (Glu298Asp) trong chức năng eNOS đã được mô tả rõ ràng. Việc giảm sản xuất tích lũy NO hoặc nitrit được thể hiện ở các tế bào CHO được chuyển nhiễm 298Asp so với các tế bào có 298Glu (Noiri et al. 2002). Nói chung, các kết quả này chỉ ra rằng việc giảm sản xuất NO do rối loạn chức năng eNOS là rất quan trọng đối với sự tiến triển của bệnh DKD ở người.

Chuột mắc bệnh tiểu đường thiếu eNOS như một mô hình của bệnh thận do tiểu đường ở người

Việc thiết lập các mô hình tiền lâm sàng đáng tin cậy giống DKD ở người là điều cần thiết để nghiên cứu các lựa chọn điều trị mới. Dựa trên bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa đa hình eNOS và DKD, một số nghiên cứu đã chứng minh rằng các mô hình loại trừ eNOS loại I và loại II DM là một số mô hình thành công bắt chước DKD ở người (Brosius et al. 2009; Azushima et al. cộng sự 2018). Người ta đã chứng minh rằng chuột mắc bệnh tiểu đường do streptozotocin gây ra thiếu eNOS sẽ phát triển bệnh albumin niệu nghiêm trọng, giãn nở trung mô, dày màng đáy cầu thận và thoái hóa hyalin tiểu động mạch, giống như bệnh DKD ở người (Nakagawa và cộng sự 2007). Tương tự, chuột mắc bệnh tiểu đường loại II (db/db) thiếu eNOS bị xơ cứng cầu thận và albumin niệu nghiêm trọng (Zhao và cộng sự 2006).

TF tăng cao ở chuột mắc bệnh tiểu đường thiếu eNOS

NO ức chế sự hình thành huyết khối và kết tập tiểu cầu (Walford và Loscalzo 2003). Bởi vì sự hình thành huyết khối cầu thận đã được quan sát thấy ở những con chuột mắc bệnh tiểu đường thiếu eNOS (Nakagawa và cộng sự 2007), biểu hiện eNOS bị suy giảm có thể liên quan đến sự gia tăng đông máu phụ thuộc TF. Mối liên quan giữa eNOS và TF trong DKD đã được đề cập trong các báo cáo trước đây của chúng tôi (Li và cộng sự 2010; Wang và cộng sự 2011a; Oe và cộng sự 2016) (Hình 2).

Giảm hoặc thiếu biểu hiện eNOS làm tăng hoạt động TF của thận ở chuột Akita mắc bệnh tiểu đường. Chúng tôi đã mô tả biểu hiện TF ở chuột Akita (Ins2Akita/+) mắc bệnh tiểu đường, một mô hình của DM loại I, với các mức biểu hiện khác nhau của eNOS (eNOS+/+, eNOS+/- và eNOS-/-) (Wang và cộng sự 2011a). Chúng tôi thấy rằng mức độ nghiêm trọng của DKD có liên quan đến việc giảm biểu hiện eNOS. Sự bài tiết albumin trong nước tiểu, xơ cứng cầu thận và giảm mức lọc cầu thận trầm trọng hơn theo thứ tự sau: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Akita/+. Điều thú vị là, biểu hiện và hoạt động của TF ở thận đã tăng lên trong eNOS+/-; Ins2Akita/+ và eNOS-/-; chuột Ins2Akita/+ so với chuột trong eNOS+/+; Chuột Ins2Akita/+. Sự lắng đọng fibrin ở cầu thận cũng rất đáng chú ý trong eNOS+/-; Ins2 Akita/+ và eNOS-/-; Chuột Ins2 Akita/+. Hơn nữa, biểu hiện Tf mRNA ở thận có tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh, sự bài tiết albumin trong nước tiểu vàviêm thậnbiểu hiện cytokine.

Chế độ ăn nhiều chất béo và thiếu eNOS phối hợp làm tăng TF ở chuột mắc bệnh tiểu đường

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên hệ giữa béo phì và huyết khối (Samad và Ruf 2013). Ví dụ: việc điều chỉnh lại con đường TLR4-NF-kB trong điều kiện bệnh chuyển hóa sẽ làm tăng mức TF (Lv và cộng sự 2009; Owens và cộng sự 2012; Rogero và Calder 2018). Hơn nữa, axit béo bão hòa palmitate tạo ra sự giải phóng histone H3 thông qua cơ chế phụ thuộc vào con đường ROS và JNK và histone ngoại bào, làm tăng biểu hiện TF trong bạch cầu đơn nhân (Shrestha et al. 2013). Tập trung vào mối quan hệ giữa đông máu, eNOS và rối loạn lipid máu, nghiên cứu trước đây của chúng tôi đã chứng minh tác động tổng hợp của tình trạng thiếu eNOS và chế độ ăn nhiều chất béo đối với biểu hiện TF (Li et al. 2010). Trong nghiên cứu, những con chuột có eNOS-null được điều trị bằng STZ liều thấp để phát triển bệnh DM và được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo. Việc thiếu biểu hiện eNOS làm tăng bài tiết albumin trong nước tiểu và các tổn thương mô học, điều này càng trở nên trầm trọng hơn do chế độ ăn nhiều chất béo. Sự biểu hiện và hoạt động của TF đã tăng lên ở thận chuột do thiếu biểu hiện eNOS và chế độ ăn nhiều chất béo theo cách hiệp đồng. Điều thú vị là, sự gia tăng mức độ TF phản ứng miễn dịch đã được chứng minh bằng các thí nghiệm tập trung với dấu hiệu bạch cầu đơn nhân/đại thực bào ở cầu thận.

Kháng thể trung hòa chống lại tình trạng viêm TF cải thiện ở thận mắc bệnh tiểu đường ở chuột eNOS-Knockout

Sự gia tăng đông máu phụ thuộc vào TF có liên quan đến tình trạng viêm gia tăng (Witkowski và cộng sự 2016). Sự ức chế hệ thống đông máu phụ thuộc TF được cải thiệnbệnh viêm, chẳng hạn như nhiễm trùng huyết do LPS gây ra (Pawlinski và cộng sự 2010). Để làm sáng tỏ mối liên hệ nhân quả giữa tình trạng viêm và TF ở DKD, chúng tôi đã kiểm tra tác động ngắn hạn của việc trung hòa kháng thể chống lại TF đối với tình trạng viêm thận do tiểu đường ở chuột thiếu eNOS (Li et al. 2010). Kết quả cho thấy rằng việc sử dụng kháng thể kháng TF làm giảm đáng kể mức độ biểu hiện ở thận của các gen liên quan đến viêm và xơ hóa như Tnfa, Ccl2, Tgfb và Col4 mRNA ở thận chuột bốn ngày sau khi trung hòa TF.

Chất ức chế FXa đông máu cải thiện tổn thương thận ở chuột mắc bệnh tiểu đường thiếu eNOS

FXa đông máu, nằm ở hạ lưu TF/VIIa, cũng góp phần gây viêm thông qua con đường phụ thuộc PAR. Vai trò của nó trong DKD đã được chứng minh trên một số mô hình động vật. Sumi và cộng sự. (2011) đã chứng minh rằng fondaparinux, một chất ức chế FXa, làm giảm nồng độ protein trong nước tiểu, phì đại cầu thận và lắng đọng fibrin ở chuột db/db. Nhóm của chúng tôi đã chứng minh hiệu quả điều trị của việc ức chế FXa ở chuột DKD thiếu eNOS (Oe và cộng sự 2016). Edoxaban (50 mg/kg/ngày), thuốc ức chế FXa đường uống, được dùng cho eNOS-/-; Ins2Akita/+ trong ba tháng và kết quả cho thấy sự cải thiện các tổn thương mô học, chẳng hạn như sự tăng sinh ma trận trung mô. Mức độ biểu hiện của các gen gây viêm ở thận đã giảm nhờ edoxaban (Bảng 1). FXa kích hoạt cả PAR1 và PAR2. Để làm sáng tỏ cơ chế gây tổn thương thận qua trung gian FXa, chúng tôi đã chứng minh rằng tác dụng chống viêm của thuốc ức chế FXa tương tự như tác dụng được tìm thấy ở chuột PAR2-/- và chuột PAR2-/- có chất ức chế FXa . Những phát hiện này cho thấy FXa có thể gây ra tình trạng viêm thông qua cơ chế phụ thuộc PAR{17}}trong DKD. Ngược lại, edoxaban không cải thiện tổn thương cầu thận ở eNOS+/+; chuột Ins2Akita/+, gợi ý rằng hiệu quả điều trị của việc ức chế FXa có liên quan đến khả năng tăng đông máu phụ thuộc vào eNOS ở chuột mắc bệnh tiểu đường loại I.

Các yếu tố đông máu khác trong DKD

Bởi vì trombin nhắm vào PAR1, làm tiến triển tình trạng viêm mạch máu (Chen và Dorling 2009), nên trombin có thể làm trầm trọng thêm bệnh DKD. Tuy nhiên, vai trò bảo vệ hoặc có hại của trombin trong cơ chế bệnh sinh DKD đã được chứng minh; trombin liều thấp (50 pM) bị ngăn chặn, trong khi trombin liều cao (20 nM) làm trầm trọng thêm tình trạng apoptosis do glucose gây ra ở các tế bào có chân (Wang và cộng sự 2011b). Tác dụng của thuốc ức chế trombin như dabigatran trên chuột mắc bệnh tiểu đường thiếu eNOS sẽ được làm rõ trong tương lai.

Fibrinogen có liên quan đến nhiều tình trạng viêm khác nhau. Điều thú vị là, việc giảm một phần hoặc không có fibrinogen lại có lợi cho các mô hình tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở thận hoặc xơ hóa thận do tắc nghẽn (Sörensen và cộng sự 2011; Craciun và cộng sự 2014). Bởi vì sự lắng đọng fibrin ở cầu thận tăng lên ở chuột mắc bệnh tiểu đường thiếu eNOS (Nakagawa và cộng sự 2007; Li và cộng sự 2010; Wang và cộng sự 2011a), việc làm sáng tỏ vai trò của nó trong sinh bệnh DKD cần được nghiên cứu thêm.

Biểu hiện PAR1 và PAR2 ở chuột mắc bệnh tiểu đường thiếu eNOS

Tăng biểu hiện của PAR có liên quan đến chấn thương thận. Chúng tôi và những người khác đã chứng minh rằng mức độ biểu hiện của mRNA Par1 và/hoặc Par2 đã tăng lên ở mô hình động vật mắc bệnh thận do tiểu đường, tổn thương thận do ade nine gây ra, xơ thận do tắc nghẽn và tổn thương thận do cisplatin gây ra (Chung và cộng sự 2013; Hayashi và cộng sự 2016, Oe và cộng sự 2016, Watanabe và cộng sự 2019). Hơn nữa, nồng độ protein PAR2 ở cầu thận đã tăng lên ở chuột db/db, một mô hình của DM loại II (Sumi et al. 2011). Chúng tôi đã chứng minh mối liên quan giữa biểu hiện cải cách hành chính và sự thiếu hụt eNOS ở chuột mắc bệnh tiểu đường (Oe và cộng sự 2016). Mức độ biểu hiện của Par1 mRNA cao hơn đáng kể trong eNOS-/-; Chuột Ins2Akita/+ so với eNOS−/−; Chuột Ins2Akita/+ và không phải DM. Tương tự, biểu thức của Par2 cao hơn đáng kể trong eNOS−/−; Chuột Ins2Akita/+ so với chuột không phải DM. Ngược lại, mức độ mRNA Par4 không khác nhau giữa các kiểu gen. Việc thiếu eNOS làm trầm trọng thêm tình trạng viêm ở bệnh DKD (Wang và cộng sự 2011a). Bởi vì các cytokine gây viêm được báo cáo là làm tăng PAR (Nystedt và cộng sự 1996), tình trạng viêm tăng cao do thiếu eNOS có thể gây ra biểu hiện Pars ở thận trong bệnh DKD. Nói chung, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy mức độ biểu hiện của PAR1 và PAR2, tương tự như trường hợp TF, đã tăng lên ở thận mắc bệnh tiểu đường khi thiếu eNOS (Hình 2).

Xóa PAR2 Cải thiện tổn thương thận do tiểu đường ở chuột có eNOS giảm

Chúng tôi và những người khác đã đề cập đến vai trò của PAR2 trong DKD trong các nghiên cứu trước đây. Việc xóa Par2 không ảnh hưởng đến tổn thương cầu thận ở chuột Akita hoang dã mắc bệnh tiểu đường (Ins2Akita/+) mắc bệnh eNOS (Oe và cộng sự 2016). Hơn nữa, chuột mắc bệnh tiểu đường do STZ thiếu PAR2 cho thấy lượng albumin niệu giảm so với chuột mắc bệnh tiểu đường hoang dã nhưng lại tăng sự mở rộng gian mạch (Waasdorp và cộng sự 2017). Nói chung, những kết quả này chứng minh rằng không có hoặc có tác dụng điều trị nhẹ của việc ức chế PAR2 đối với tổn thương thận ở các mô hình bệnh DKD giai đoạn sớm và nhẹ. Ngược lại, chúng tôi đã chứng minh tác động của tình trạng thiếu PAR2 đối với DKD ở chuột Akita mắc bệnh tiểu đường với biểu hiện giảm eNOS (eNOS+/-; Ins2Akita/+) (Oe et al. 2016). Việc thiếu PAR2 làm giảm đáng kể mức độ bài tiết albumin trong nước tiểu, sự giãn nở của gian bào và độ dày của GBM. Mức độ biểu hiện của các gen gây viêm và liên quan đến xơ hóa, bao gồm Tnfa, Tgfb và Col4, cũng giảm ở thận chuột. Những phát hiện này cho thấy PAR2 gây bệnh không phải ở giai đoạn sớm mà ở tổn thương cầu thận do tiểu đường tương đối tiến triển do thiếu eNOS (Bảng 1).

Dịch vụ hỗ trợ của Wecistanche-Nhà xuất khẩu cistanche lớn nhất ở Trung Quốc:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Mua sắm để biết thêm thông số kỹ thuật

https://www.xjcistanche.com/cistanche-cửa hàng