Các ứng dụng lâm sàng hiện nay của liệu pháp gen In Vivo với AAV Phần 1

Các bệnh di truyền là do đột biến gen và hơn 7,{1}} bệnh hiếm gặp ảnh hưởng đến hơn 30 triệu người Mỹ.

Bệnh di truyền là những bệnh do đột biến gen gây ra như điếc bẩm sinh, thoái hóa não, v.v. Sự xuất hiện của những căn bệnh này được quyết định bởi yếu tố di truyền và trí nhớ là một khả năng nhận thức quan trọng mà chúng ta phải sử dụng trong cuộc sống hàng ngày.

Tuy nhiên, các bệnh di truyền không nhất thiết làm tổn hại đến trí nhớ. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng mặc dù có mối liên hệ nhất định giữa một số bệnh di truyền và trí nhớ nhưng nhiều yếu tố di truyền không có bất kỳ ảnh hưởng nào đến trí nhớ của một số người.

Ví dụ, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số người có thể mang gen bệnh Alzheimer, nhưng họ vẫn có thể duy trì trí nhớ và khả năng nhận thức bình thường trong những năm cuối đời. Mặc dù những người này có nguy cơ mắc bệnh Alzheimer nhưng họ không nhất thiết bị ảnh hưởng bởi căn bệnh này.

Ngoài ra, nhiều yếu tố di truyền có thể có tác động tích cực đến trí nhớ của một người. Ví dụ, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số người có gen cận thị có thể nhớ vị trí của các vật thể tĩnh tốt hơn. Những người này có khả năng nhận thức đặc biệt, có thể liên quan đến gen cận thị của họ.

Ngoài ra, một số người có thể mang một số đột biến gen giúp mọi người dễ nhớ và nhìn thấy mọi thứ hơn. Những yếu tố di truyền này mang lại cho những người này khả năng nhận thức tuyệt vời hơn.

Vì vậy, mặc dù có mối liên hệ nhất định giữa bệnh di truyền và trí nhớ nhưng chúng ta nên nhìn nhận mối quan hệ này một cách tích cực. Trí nhớ là một khả năng nhận thức quan trọng và nó có thể được cải thiện nếu được rèn luyện thích hợp. Có lẽ chúng ta có thể coi các bệnh di truyền là một thử thách để chúng ta cải thiện trí nhớ, vượt qua khó khăn và nâng cao khả năng nhận thức. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ của chúng ta một cách đáng kể vì Cistanche là một loại thuốc cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche đến từ các thành phần hoạt chất khác nhau mà nó chứa, bao gồm axit tannic, polysacarit, glycoside flavonoid, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ theo nhiều cách.

Bấm Biết Trí Nhớ Ngắn Hạn để cải thiện

Trong hơn 30 năm, hàng trăm nhà nghiên cứu đã khẳng định rằng chỉnh sửa gen sẽ mang lại phương pháp điều trị hiệu quả cho nhiều bệnh di truyền ở người, mang lại lợi ích lâm sàng lâu dài và có thể chữa khỏi chỉ bằng một lần điều trị.

Đánh giá này chỉ giới hạn ở liệu pháp gen sử dụng virus liên quan đến adeno (AAV) vì gen được cung cấp bởi vec tơ này không tích hợp vào bộ gen của bệnh nhân và có khả năng miễn dịch thấp.

Hiện có năm phương pháp điều trị đã được phê duyệt để thương mại hóa và hiện có sẵn, đó là Luxturna, Zolgensma, liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên hai chimeric (CAR-T) (Yescarta và Kymriah) và Strimvelis (gammaretrovirus được phê duyệt cho bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng adenosine deaminase [ADA-SCID ] ở Châu Âu). Hàng chục phương pháp điều trị khác đang được thử nghiệm lâm sàng.

Bài viết tổng quan trình bày một cái nhìn tổng quan bao quát về lĩnh vực trị liệu bằng chuyển gen in vivo. Chúng tôi xem xét liệu pháp gen điều trị các rối loạn thần kinh cơ (teo cơ cột sống [SMA]; loạn dưỡng cơ Duchenne [DMD]; bệnh cơ ống cơ liên kết với nhiễm sắc thể X [XLMTM]; và các bệnh về hệ thần kinh trung ương, bao gồm bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh Canavan, bệnh L thơm thiếu hụt -amino acid decarboxylase [AADC] và bệnh lý thần kinh sợi trục khổng lồ), rối loạn về mắt (bệnh mù bẩm sinh Leber, thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác [AMD], bệnh màng đệm, mất sắc tố, viêm võng mạc sắc tố và bệnh võng mạc liên kết X), rối loạn chảy máu bệnh máu khó đông và dự trữ lysosomal rối loạn.

Bệnh di truyền là do đột biến gen. Có hơn 7,000 căn bệnh hiếm gặp ảnh hưởng đến 30 triệu người Mỹ, tức là khoảng 10% dân số. Theo Tổ chức Quốc gia về Rối loạn hiếm gặp, có hàng trăm triệu bệnh nhân trên khắp thế giới. Hai phần ba số bệnh nhân là trẻ em. Hiện tại, không có phương pháp điều trị hiệu quả nào cho hơn 95% số bệnh nhân này.

Một số phương pháp điều trị dựa trên thuốc đã được phê duyệt để điều trị các bệnh di truyền có thể quản lý hoặc điều chỉnh các triệu chứng một cách tốt nhất. Tuy nhiên, chúng không giải quyết được nguyên nhân di truyền cơ bản của bệnh.

Do đó, những loại thuốc này phải được sử dụng suốt đời. Hàng trăm nhà nghiên cứu đã cống hiến cả cuộc đời mình để theo đuổi điều mà ban đầu dường như là một giấc mơ không tưởng: sự phát triển các liệu pháp gen cho các bệnh di truyền, tức là phương pháp sửa chữa chữa bệnh một lần hoặc thay đổi gen bị ảnh hưởng của một cá nhân. giảm thiểu hoặc thậm chí loại bỏ các triệu chứng trong suốt cuộc đời của bệnh nhân.

Giấc mơ này giờ đã trở thành hiện thực: liệu pháp gen cải thiện đáng kể triển vọng của các bệnh di truyền nan y hiện nay! Đánh giá này chỉ giới hạn ở liệu pháp gen sử dụng virus liên quan đến adeno (AAV) vì gen được truyền bởi vectơ này không tích hợp vào bộ gen của bệnh nhân.

Glybera đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào tháng 10 năm 2012 là liệu pháp gen qua trung gian AAV đầu tiên đạt được cột mốc này. Glybera đã điều chỉnh tình trạng thiếu hụt lipase lipoprotein di truyền (LPLD), biểu hiện như viêm tụy, đau bụng tái phát và các đốm đầy mỡ phun trào do mức chất béo trung tính rất cao.

Tuy nhiên, mức độ hiếm gặp của căn bệnh này (1 phần triệu), chi phí cho bệnh nhân và chi phí để duy trì sự sẵn sàng điều trị của công ty đã khiến việc tiếp tục chuyển giao gen về mặt thương mại trở nên rất khó khăn. Hình thức trị liệu gen này không còn được cung cấp sau năm 2018, khi đó, trên thế giới chỉ có 31 người được điều trị.

Hiện có năm phương pháp điều trị đã được phê duyệt để thương mại hóa và hiện đang có sẵn, đó là Luxturna, Zolgensma, hai liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR-T) (Yescarta và Kymriah), và Strimvelis (gammaretrovirus được phê duyệt cho bệnh suy giảm miễn dịch kết hợp nghiêm trọng adenosine deaminase [ADA-SCID] ở Châu Âu). Hàng chục phương pháp điều trị khác đang được thử nghiệm lâm sàng.

Bài viết tổng quan này trình bày một cái nhìn tổng quan bao quát về lĩnh vực trị liệu bằng cách chuyển gen in vivo, dựa trên việc đưa trực tiếp vec tơ trị liệu gen vào cơ thể thay vì cấy ghép các tế bào đã chỉnh sửa gen.

Trong tài liệu này, chúng tôi sẽ xem xét liệu pháp gen in vivo đối với các rối loạn thần kinh cơ (teo cơ tủy sống [SMA]; loạn dưỡng cơ Duchenne [DMD]; bệnh cơ ống cơ liên kết X [XLMTM]; và các bệnh về hệ thần kinh trung ương [CNS], bao gồm bệnh Alzheimer [AD] , Bệnh Parkinson [PD], Bệnh Canavan [CD], thiếu hụt L-amino acid decarboxylase thơm [AADC] và bệnh lý thần kinh sợi trục khổng lồ [GAN]), rối loạn mắt (Bệnh teo bẩm sinh Leber [LCA], thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác [AMD ], choroideremia, achromatopsia [ACHM], viêm võng mạc sắc tố và bệnh võng mạc liên kết X [XLRS]), rối loạn chảy máu bệnh máu khó đông và rối loạn lưu trữ lysosomal (LSD).

Trong mỗi lĩnh vực này, sự tiến bộ thật đáng kinh ngạc, các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành và trong một số trường hợp, các phương pháp điều trị đã được các cơ quan quản lý phê duyệt và thương mại hóa.

Liệu pháp gen lâm sàng trong các rối loạn thần kinh cơ

Liệu pháp gen lâm sàng dưới nhiều hình thức khác nhau đang phát triển nhanh chóng, mang đến tia hy vọng mà cộng đồng rộng lớn hơn về các chứng rối loạn hiếm gặp đã chờ đợi từ lâu. Vectơ virus hứa hẹn nhất để chuyển gen điều trị các bệnh về thần kinh cơ là AAV, có độ an toàn và hiệu quả dịch mã tuyệt vời.

Ở đây chúng tôi xem xét ba phương pháp trị liệu gen AAV lâm sàng đầy hứa hẹn cho thấy có triển vọng đối với những bệnh nhân mắc các bệnh thần kinh cơ nghiêm trọng và suy nhược.

SMA

SMA là một bệnh thoái hóa thần kinh nghiêm trọng do mất dần các tế bào thần kinh vận động.1

Rối loạn lặn nhiễm sắc thể thường này là kết quả của đột biến gen tế bào thần kinh vận động sinh tồn SMN1 với tỷ lệ mắc khoảng 1:10,000 trẻ sinh sống, 60% trong số đó có SMA loại 1.2,3. Gen SMN ở người là sự nhân đôi đảo ngược trên nhiễm sắc thể 5q13 .2.

SMN1 là telomeric và SMN2 có tính tương đồng cao, nằm ở vị trí trung tâm.1,4 Đột biến điểm exon 7- của gen SMN2 dẫn đến sự tách exon và loại trừ khỏi bản phiên mã cuối cùng, dẫn đến protein có khả năng phân hủy không ổn định.5

Protein SMN chức năng có chiều dài đầy đủ chủ yếu do SMN1 chịu trách nhiệm với sự đóng góp nhỏ từ SMN2.6 Khi không có SMN1, số lượng bản sao SMN2 là yếu tố chính quyết định kiểu hình lâm sàng.7

Trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng có 2 bản sao SMN2 có khả năng phát triển loại 1 nghiêm trọng (SMA1), đặc trưng bởi tình trạng suy nhược tiến triển nhanh chóng, không thể ngồi độc lập, suy hô hấp tiến triển đến tử vong hoặc phải thở máy vĩnh viễn trước 2 tuổi. chứng minh rằngAAV9 đã đến được các tế bào thần kinh của thân não và tủy sống.

It was confirmed in SMA murine models that systemically delivered self-complementary AAV9 (scAAV9) crossed the blood-brain barrier and achieved high levels of neuronal transduction.9,10 Preclinical studies, delivering scAAV9-SMN to SMA pups, demonstrated positive effects on survival, growth, and neuromuscular transmission.11,12 Two key observations from these studies worth noting were both time of intervention and dose-response effects on survival. Early treatment at postnatal day 2 extended the lifespan from 15 days to >250 ngày.11

Loại thuốc nghiên cứu mới (IND) đã cung cấp một thử nghiệm liệu pháp gen lâm sàng nhãn mở, tăng liều bắt đầu từ ngày 13 tháng 5 năm 2014. Một nghiên cứu về phạm vi liều của scAAV9.chicken b-actin (CB).SMN (thử nghiệm START) ở mức thấp ( n=3; 6,7 1013 mg/kg) và liều cao (n=6; 3,3 1014 mg/kg) đã được phê duyệt.13Việc đăng ký bao gồm trẻ sơ sinh SMA1 có triệu chứng với 2 bản sao SMN2 và khởi phát các triệu chứng trước 6 tháng tuổi trong trường hợp không có thông gió thường xuyên. Khi bắt đầu thử nghiệm, prednisolone không được đưa vào phác đồ.

Vào ngày thứ 9 sau khi chuyển gen SMN cho bệnh nhân đầu tiên, kết quả hóa học trong huyết thanh cho thấy alanine aminotransferase (ALT) tăng 16 > bình thường. Dựa trên những phát hiện này, các bản sửa đổi quy trình đã được đệ trình lên FDA và bao gồm prednisone, 1 mg/kg mỗi ngày bắt đầu 24 giờ trước khi chuyển gen và như một biện pháp an toàn, giảm tải lượng vi rút đối với liều cao từ 3,3 xuống 1014 vg /kg đến 2,0 1014vg/kg.

Đây hiện được coi là "liều điều trị" và được áp dụng cho các thử nghiệm lâm sàng liệu pháp gen khác. Kết quả thử nghiệm liệu pháp gen SMA có lẽ đã vượt quá mong đợi đối với 15 đối tượng SMA đã đăng ký (liều thấp n=3; liều cao n=12) .

Khi kết thúc nghiên cứu (tháng 12 năm 2017), tất cả trẻ sơ sinh đều còn sống và tất cả 12 bệnh nhân được điều trị bằng liều điều trị đều không còn thở máy vĩnh viễn.14 Lợi ích điều trị rất nhanh chóng: Xét nghiệm rối loạn thần kinh cơ ở trẻ sơ sinh của Bệnh viện Nhi Philadelphia (CHOPINTEND) tăng 9,8 điểm sau 1 tháng và 15,4 điểm sau 3 tháng.

Ở liều điều trị, 11 người ngồi không cần trợ giúp, 9 người lăn lộn, 11 người được cho ăn bằng miệng và có thể nói, và 2 người tỉnh dậy một cách độc lập.13 Hình 1 cho thấy điểm CHOP-INTEND trung bình trong 24 tháng đối với bệnh nhân mắc bệnh SMA được điều trị ở liều điều trị so với diễn biến tự nhiên. Những cột mốc vận động này là chưa từng có ở trẻ sơ sinh mắc bệnh SMA1 và là dấu hiệu rõ ràng cho thấy sự tải nạp rộng rãi mạnh mẽ của các tế bào thần kinh vận động.

Một quan sát lâm sàng quan trọng giúp phân biệt các bệnh nhân được điều trị bằng liều điều trị là việc bảo tồn và phục hồi các kỹ năng vận động hô hấp và miệng. Hiệu quả tương quan với điều trị sớm và CHOP-INTEND cao.15

Bệnh nhân duy nhất được điều trị sau 7,9 tháng không đáp ứng với điều trị. Tăng aminotransferase huyết thanh được quan sát thấy ở 4 bệnh nhân và bị giảm đi khi dùng corticosteroid.

Vào tháng 4 năm 2018, Novartis đã ký thỏa thuận mua lại AveXis và tiếp tục theo dõi 15 đối tượng đăng ký tham gia nghiên cứu. Vào tháng 5 năm 2019, onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) đã nhận được sự chấp thuận của FDA là liệu pháp gen AAV được cung cấp một cách có hệ thống đầu tiên. Sau khi được phê duyệt, các sự kiện đáng chú ý bao gồm việc tiếp tục theo dõi lâu dài các đối tượng tham gia thử nghiệm START.

Trong dữ liệu cuối cùng được cắt vào ngày 31 tháng 12 năm 2019, 11 trong số 12 bệnh nhân được điều trị trong thử nghiệm đầu tiên với liều điều trị đã sống sót mà không cần phải thở máy vĩnh viễn. Các mốc quan trọng mới đã được ghi lại và điểm CHOP-INTEND tăng 24,5 điểm.

Hai bệnh nhân khác đã đạt được cột mốc đứng vững với sự hỗ trợ. Khi cắt dữ liệu, bệnh nhân lớn tuổi nhất nhận được liều điều trị là 5,6 tuổi, tính đến thời điểm hiện tại là 5,2 tuổi kể từ khi chuyển gen.

Để đánh giá thêm tác động của can thiệp sớm, một nghiên cứu đa trung tâm mới trên trẻ sơ sinh không có triệu chứng (%6 tuần tuổi) có 2 hoặc 3 bản sao SMN2 đã bắt đầu (SPR1NT).

Treatment at a mean age of 20 days shows improvement in CHOP-INTEND scores >50 ở tất cả các đối tượng với thời gian sống sót lên tới 18 tháng (Hình 2). Vào năm 2019, SMA đã được thêm vào Bảng sàng lọc thống nhất được khuyến nghị (RUSP) và nhiều tiểu bang đã áp dụng liệu pháp gen hoạch định chính sách này cho trẻ sơ sinh trong vòng vài tuần đầu sau khi sinh.

Tại Ohio, 5 bệnh nhân không có triệu chứng đã được điều trị bằng onasemnogeneabeparvovec, trong đó bệnh nhân lớn tuổi nhất hiện nay là 12 tháng tuổi. Tương lai có vẻ tươi sáng cho bệnh nhân SMA. Sự thành công của liệu pháp gen SMA loại 1 đã được mở rộng cho bệnh nhân SMA từ tháng R6 đến<5 years with three copies of SMN2, and eligibility required the ability to sit independently in the absence of walking without support. 

Ba liều scAAV.CB.SMN đã được tiêm vào bên trong vỏ não. Nhóm thuần tập liều thấp và trung bình đã hoàn tất đăng ký, nhưng FDA đã tạm dừng một phần liều cao.

Điều này nhằm đáp lại một nghiên cứu tiền lâm sàng do AveXis báo cáo về các loài linh trưởng vô tính (NHP) nhận được các vectơ trong vỏ. Họ phát hiện thấy tình trạng viêm tế bào đơn nhân hạch rễ lưng (DRG), đôi khi đi kèm với sự thoái hóa hoặc mất tế bào thần kinh ở thân. Thehold không ảnh hưởng đến các thử nghiệm lâm sàng Zolgensma tiêm tĩnh mạch. Các nghiên cứu gần đây từ phòng thí nghiệm Wilson18 cung cấp một số hiểu biết sâu sắc hơn.

Khi truyền vec tơ AAV vào khoang dưới nhện ở NHP, bệnh lý ở DRG là một phát hiện nhất quán ở hầu hết các loài động vật. Những phát hiện tương tự đã được thấy, ngay cả trong một số nghiên cứu khi sử dụng liều cao hơn một cách có hệ thống. Tuy nhiên, ở những NHP này, đáng chú ý là không có bất kỳ di chứng lâm sàng nào trong khi sử dụng gen chuyển trị liệu.

Do đó, trong bối cảnh rủi ro-lợi ích, phản ứng đối với việc phân phối gen trong bệnh SMA lâm sàng13 vượt xa mối lo ngại về thâm nhiễm viêm gặp trong DRG.DMDDMD là một bệnh loạn dưỡng cơ thoái hóa, liên kết với nhiễm sắc thể X do đột biến gen DMD.19

Sản phẩm của gen, dystrophin, là một protein khung tế bào không thể thiếu, giữ các sợi Actin co bóp vào màng cơ của cả tế bào cơ xương và tế bào cơ trơn.

Trong suốt thời gian mắc bệnh, sự mất đi dystrophin dẫn đến màng mỏng manh, các chu kỳ hoại tử và tái tạo, giảm khả năng tái tạo và thay thế cơ bằng xơ hóa.20 Về mặt lâm sàng, tình trạng yếu cơ tiến triển dẫn đến mất khả năng đi lại ở tuổi 914 và suy tim-hô hấp dẫn đến cái chết trong thập kỷ thứ hai hoặc thứ ba.21

Sự tăng cao của creatine kinase cơ (CK) cho thấy bệnh lý loạn dưỡng đang diễn ra rõ ràng khi mới sinh.22 CK giảm ở những bệnh nhân không thể đi lại được khi cơ xương được thay thế bằng xơ hóa.

Kích thước lớn của gen DMD khiến nó dễ bị đột biến tự phát. Tỷ lệ mắc bệnh là 1:5,000 sinh con trai.22,23 Sản xuất dystrophin chức năng với số lượng khác nhau là kết quả của việc nhắm mục tiêu các đột biến cụ thể có thể bỏ qua exon.24 Mặc dù một số liệu pháp antisense oligonucleotide (AON) đã được FDA chấp thuận,25 bệnh nhân có thể áp dụng dân số và bảo tồn chức năng vẫn còn hạn chế. Liệu pháp thay thế gen có khả năng là một chiến lược cải tiến để nhắm mục tiêu vào nhóm bệnh nhân DMD rộng hơn.

Một trở ngại lớn là việc đóng gói gen DMD lớn trong các vectơ AAV được giới hạn ở<5 kb. To circumvent this challenge, designs for miniaturizing the dystrophin gene have been developed. 

Việc áp dụng phiên bản rút gọn của dystrophin như một phương pháp điều trị khả thi cho bệnh DMD dựa trên việc một bệnh nhân mắc chứng loạn dưỡng cơ Becker vẫn có thể đi lại được trong bảy thập kỷ mặc dù đã xóa gần một nửa gen DMD của anh ta.26

Hiện tại, các gen chuyển kết hợp số lượng lặp lại phổ (SR) và bản lề và phân phối khác nhau bằng các kiểu huyết thanh AAV khác nhau đang được đánh giá về tính an toàn và hiệu quả trong các thử nghiệm liệu pháp gen toàn thân đồng thời (Bảng 1) do Sarepta Therapeutics, Pfizer và Solid Biosciences tài trợ, được tóm tắt dưới đây .Sarepta Therapeutics gần đây đã báo cáo kết quả của thử nghiệm nhãn mở, độ an toàn và khả năng dung nạp giai đoạn 1/2, được tiến hành tại Bệnh viện Nhi đồng Nationwide (ClinicalTrials.gov: NCT03375164).27 Tuyển sinh bao gồm 4 bé trai DMD, tuổi trung bình 4,8 tuổi, với các đột biến giữa exon 18 và 58, dùng prednisolone trong R12 tuần, nhận được rAAVrh74.

MHCK7.micro-dystrophin (SRP-9001) delivered through an extremity vein. Subjects with AAVrh74 total binding antibody titers >1:400 đã bị loại trừ. Phác đồ bao gồm một liều duy nhất prednisone hàng ngày, 1 mg/kg, bắt đầu 1 ngày trước khi chuyển gen và tiếp tục trong 30 ngày (hoặc hơn nếu cần). Truyền một liều duy nhất SRP9001, 2,0 1014 mg/kg. Kiểu huyết thanh AAVrh74 kết hợp với chất kích thích MHCK7 đặc hiệu của mô với a-myosinenhancer dự đoán mức độ biểu hiện cao ở cả cơ xương và cơ tim.

Gen chuyển micro-dystrophin chứa SR 13 liên kết với màng tế bào dẫn đến cải thiện khả năng liên kết màng tế bào và sản sinh lực, cũng như SR 24 và bản lề 1, 2 và 4,28 Vào lúc 12 tuần, sinh thiết cơ dạ dày so với mức cơ bản cho thấy vi mô trung bình biểu hiện dystrophin ở 81,2% sợi cơ, với cường độ trung bình là 96%.

Western blot (WB) cho thấy biểu hiện trung bình là 74,3% khi không điều chỉnh mỡ hoặc xơ hóa và 95,8% khi điều chỉnh. CK huyết thanh vẫn giảm ở tất cả các đối tượng (khoảng 46% 85%) với sự cải thiện chức năng trung bình 5,5 điểm trong Đánh giá xe cứu thương của North Star (NSAA) sau 1 năm.

Cũng có sự cải thiện về thời gian leo 4 bậc thang và chạy/đi bộ 100. Kết quả mô học cho thấy không có sự tạo mầm trung tâm và các sợi cơ vòng, đồng thời giảm tỷ lệ hàm lượng collagen trong điều trị sau cơ so với mức cơ bản (trung bình 26,7% ± 8,4%).

Hồ sơ sự kiện bất lợi (AE) là tối thiểu. Ba bệnh nhân có mức tăng g-glutamyltransferase tạm thời được giải quyết bằng corticosteroid. Tổng cộng có 18 biến cố được coi là liên quan đến điều trị; phổ biến nhất là nôn mửa (50%).

Nguyên nhân gây nôn mửa không rõ ràng nhưng không tương quan với khả năng miễn dịch AAV. Hồ sơ về tính an toàn và hiệu quả khuyến khích theo dõi lâu dài và nghiên cứu kéo dài giai đoạn 2, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, kéo dài 96-tuần với cỡ mẫu lớn hơn (ClinicalTrials.gov: NCT03769116).

Công ty dược phẩm Pfizer đã cung cấp kết quả thử nghiệm liên tục về tính an toàn và khả năng dung nạp của PF{0}} tại cuộc họp gần đây của Hiệp hội Liệu pháp Gen và Tế bào Hoa Kỳ (ASGCT), vào ngày 15 tháng 5 năm 2020. rAAV9.mini-dystrophin đã được chuyển cho 9 bé trai mắc bệnh DMD, độ tuổi từ 6,2 đến 12,8; tất cả đều đang dùng glucocorticoid hàng ngày mà không có kháng thể trung hòa AAV9 từ trước.

Lịch trình tăng liều bao gồm 1.0 1014 mg/kg (n=3) hoặc 3,0 1014 mg/kg (n=6). Sinh thiết cơ ở mức cơ bản so sánh mini-dystrophin với bình thường bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ (LCMS): 2 tháng là 20% và sau 12 tháng là 24% (n=3).

Ở liều cao, biểu hiện lần lượt là 35% (n=6) và 52% (n=3), trong tháng 2 và 12. Kết quả miễn dịch huỳnh quang (IF) nằm trong phạm vi tương tự đối với các mẫu được thử nghiệm ở liều cao và liều thấp với mức giảm nhẹ sau 12 tháng. NSAA cho 3 đối tượng sau 1 năm cho thấy mức tăng trung bình là 3,5 điểm so với mức cơ bản.

Tỷ lệ chất béo được MRI ước tính sau 12 tháng cho thấy giảm 8% ở liều cao (n=3) và không thay đổi ở liều thấp. Cấu hình AE phức tạp hơn.

Hơn 40% số người tham gia đã trải qua nôn mửa, buồn nôn, chán ăn và sốt. Do báo cáo về tổn thương thận cấp tính liên quan đến hội chứng tan máu tăng urê huyết không điển hình (aHUS) giống như kích hoạt bổ thể cần chạy thận nhân tạo và eculizumab, thử nghiệm ban đầu đã bị Pfizer tạm dừng để cho phép sửa đổi giao thức (tháng 6 năm 2019).

Trong một chủ đề khác, giảm tiểu cầu với sự kích hoạt bổ sung giống aHUS cần phải truyền tiểu cầu và eculizumab. Pfizer đã công bố một thử nghiệm giai đoạn 3, ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, kiểm soát giả dược bao gồm 99 đối tượng (C3391003) đã đăng ký trên ClinicTrials.gov: NCT04281485.

For more information:1950477648nn@gmail.com