Những hiểu biết sâu sắc về cơ chế bệnh sinh của các bệnh thoái hóa thần kinh: Tập trung vào rối loạn chức năng ty thể và stress oxy hóa Phần 3

4.3.3. ADN

ROS có thể gây ra nhiều loại tổn thương DNA, chẳng hạn như sửa đổi bazơ, khử oxyribose, phá vỡ chuỗi đơn (SSB) và đứt gãy chuỗi kép (DSB), liên kết chéo DNA hoặc các vị trí cơ bản [235].

Khi tìm hiểu thêm về sinh học, chúng tôi nhận thấy rằng những sửa đổi cơ bản có thể ảnh hưởng đến trí nhớ của con người. Ý tưởng này rất thú vị vì nó có nghĩa là chúng ta có thể sử dụng những sửa đổi này để cải thiện và nâng cao chức năng não của mình.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc thêm methyl hóa vào DNA exon có thể ảnh hưởng đến sự hình thành trí nhớ và khả năng học tập không gian. Trong các mẫu mô não người, base DNA 5-Hydroxymethylcytosine (5hmC) đã được xác định và biểu hiện của nó ở vùng vỏ não ở người trưởng thành đã tăng lên.

Nghiên cứu sâu hơn đã chỉ ra rằng việc thu thập thông tin mới và củng cố ký ức đòi hỏi ít nhất hai chức năng não khác nhau, đó là "ghi lại" và "tái tạo". Trong giai đoạn ghi nhớ, tế bào thần kinh cholinergic giải phóng acetylcholine để chuyển thông tin từ trí nhớ ngắn hạn sang trí nhớ dài hạn. Trong quá trình này, methylase (DNA methyltransferase) đóng vai trò quan trọng vì nó có thể đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa biểu hiện gen khi ký ức mới được hình thành.

Trong giai đoạn tiếp theo, giai đoạn tái tạo, tế bào thần kinh sẽ phát lại những trải nghiệm trước đó. Điều này có nghĩa là trí nhớ tổng hợp được đặt trong trí nhớ dài hạn và một số chuyên gia tin rằng quá trình methyl hóa các gen này được chuyển đổi thành dạng rất dễ đảo ngược, chẳng hạn như 5-Hydroxymethylcytosine. Tức là axit yutian đóng vai trò then chốt trong việc củng cố trí nhớ dài hạn.

Vì vậy, chúng ta có thể thấy rằng việc sửa đổi cơ sở và bộ nhớ có liên quan chặt chẽ với nhau. Điều này mang lại cho chúng tôi hy vọng lớn trong việc thiết kế một số phương pháp điều trị mới nhằm cải thiện hiệu quả của não, chẳng hạn như nâng cao nhận thức và tránh những khiếm khuyết về nhận thức. Mặc dù vẫn còn rất nhiều việc phải làm nhưng đây là một trong những nghiên cứu đột phá trong sự hiểu biết và khám phá của chúng ta về nhiều hệ thần kinh hơn. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche còn có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng rất quan trọng đối với trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche còn có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Nhấp vào Biết trợ giúp về bộ nhớ

DNA bị oxy hóa có lẽ là DNA gây tổn thương tế bào thần kinh phổ biến nhất [236]. Trong điều kiện bình thường, ROS có thể gây ra tới 50,000 tổn thương DNA/tế bào/ngày [237] và sự chậm trễ trong việc sửa chữa tổn thương DNA có thể gây mất ổn định hệ gen và gây ra các tầng tín hiệu dẫn đến chết tế bào [238].

Các tế bào có các cơ chế sửa chữa khác nhau, chẳng hạn như sửa chữa cắt bỏ bazơ (BER), sửa chữa không khớp (MMR), sửa chữa cắt bỏ nucleotide (NER), và các cơ chế sửa chữa đứt gãy chuỗi đơn (SSBR) và chuỗi kép (DSBR) [239].

Các base DNA bị oxy hóa được loại bỏ chủ yếu bằng cơ chế BER/SSBR và liên quan đến việc loại bỏ base bị hư hỏng bằng một DNA glycosylase (DG) cụ thể, cắt bỏ vị trí cơ bản bằng AP-endonuclease (APE1), lấp đầy khoảng trống thu được bằng DNApolymerase và niêm phong chuỗi DNA bị hư hỏng bằng DNA ligase [240].

Một số DG đã được xác định, chẳng hạn như uracil-DNA glycosylase (UDG), thymine DNA glycosylase (TDG) hoặc các DG đặc hiệu bazơ bị oxy hóa, chẳng hạn như 8-oxoGuanine (8-oxoG) DNAglycosylase (OGG1) [ 241,242]. OGG1-1a tham gia sửa chữa DNA hạt nhân, trong khi OGG1-2a góp phần sửa chữa DNA ty thể [243].

APE1 cắt xương sống phốt phát đường của DNA tại vị trí cơ bản. Quá trình phosphoryl hóa enzyme, xảy ra sau khi tiếp xúc với1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+), làm giảm hoạt động của enzyme và dẫn đến sự tích tụ DNA bị hư hỏng trong tế bào thần kinh [244].

DNA ty thể thậm chí còn dễ bị tổn thương do oxy hóa hơn vì bộ gen của ty thể nằm gần IMM, nơi sản sinh ra ROS của ty thể và vì nó thiếu histone bảo vệ [245]. Vì việc kiểm soát chất lượng DNA ty thể là rất quan trọng để giao tiếp với nhân nên ty thể chứa các enzyme chống oxy hóa và sửa chữa DNA, chẳng hạn như OGG1 và MUTYH (mutY DNA glycosylase) [246].

Rối loạn chức năng ty thể, xảy ra sau khi xóa mtDNA, có thể dẫn đến kích hoạt NF-κB thông qua con đường truyền tín hiệu phụ thuộc acalcineurin [247] và đến lượt nó có thể được gây ra bởi các phân tử tín hiệu khác nhau. Ví dụ, PPAR-coactivator 1 và SIRT1 điều chỉnh chức năng của ty thể bằng cách kích hoạt sự biểu hiện của yếu tố phiên mã ty thể A (TFAM) [248].

Ngoài tổn thương oxy hóa gia tăng do stress oxy hóa, cơ chế sửa chữa DNA khiếm khuyết đã được mô tả trong các bệnh thoái hóa thần kinh, chẳng hạn như AD hoặc PD [235].

Các tế bào thần kinh Dopaminergic của bệnh nhân PD cho thấy sự điều hòa tăng của ty thểOGG1 và mức độ phosphoryl hóa APE1 cao hơn [249]. Tế bào thần kinh từ bệnh nhân AD có mức cơ sở DNA bị oxy hóa cao hơn trong hạt nhân cũng như DNA ty thể [250], cho thấy sự giảm hoạt động OGG1 [251] và mức UDG thấp hơn [252] so với tế bào thần kinh từ những người khỏe mạnh.

4.3.4. RNA và tổn thương oxy hóa

RNA phong phú hơn, chiếm 80–90% axit nucleic trong tế bào [253], và dễ bị tổn thương do oxy hóa hơn do cấu trúc chuỗi đơn của nó, gần với chúng, thiếu cơ chế sửa chữa RNA bị oxy hóa và ít được bảo vệ khỏi các tổn thương do oxy hóa. protein so với DNA [60,254].

Chức năng của các phân tử RNA trong tế bào rất đa dạng, bao gồm RNA ribosome (rRNA), cùng với RNA chuyển (tRNA) và RNA thông tin (mRNA) chịu trách nhiệm tổng hợp protein, microRNA (miRNA), là chất hậu dịch mã. bộ điều chỉnh biểu hiện gen, các RNA hạt nhân và nucleolar nhỏ.

Theo truyền thống, mRNA được coi là RNA mã hóa [255]. Các RNA không mã hóa đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa nối mRNA và dịch mã mRNA [256]. Gốc mạnh nhất là gốc hydroxyl, được tạo ra trong các phản ứng Fenton vàHaber–Weiss [257].

Nó phản ứng với guanine để tạo thành 8-hydroxyguanosine (8-OHG), một trong những dấu ấn sinh học được sử dụng phổ biến nhất của quá trình oxy hóa RNA [253]. Sự tổn thương do tấn công oxy hóa gây ra đối với RNA dẫn đến các bazơ và nucleoside bị biến đổi, sự phân tách và phân mảnh của tRNA, quá trình aminoacyl hóa hoặc các khiếm khuyết trong việc ghép cặp codon-anticodon [258] và gây ra sự đứt gãy chuỗi RNA trực tiếp [259], sự không khớp cơ sở trên tRNA, lỗi dịch mã [182] và rối loạn tổng hợp protein [260] có tác động đáng kể đến khả năng sống của tế bào.

Mặc dù tế bào có một số cơ chế làm suy giảm các bản phiên mã bị thay đổi, chẳng hạn như phân rã mRNA qua trung gian vô nghĩa (NMD) [261], các cơ chế này có xu hướng bị quá tải do quá trình lão hóa. Do đó, các protein bị biến đổi cuộn sai sẽ tích tụ lại [262].

5. Tính dễ bị tổn thương của tế bào thần kinh chọn lọc trong các bệnh thoái hóa thần kinh

Mặc dù có nhiều con đường dẫn đến tăng sinh ROS và hậu quả của chúng áp dụng cho tất cả các tế bào, nhưng mỗi bệnh thoái hóa thần kinh đều dẫn đến sự thoái hóa của các nhóm tế bào thần kinh cụ thể, khiến các nhà nghiên cứu phải tìm kiếm lời giải thích cho tính dễ bị tổn thương có chọn lọc này của quần thể tế bào thần kinh.

5.1. Tính dễ bị tổn thương thần kinh có chọn lọc trong bệnh Alzheimer

Đặc điểm mất trí nhớ và suy giảm nhận thức của AD là do teo vỏ não nội khứu (EC), chủ yếu là các tế bào thần kinh ở lớp II (ECII) và vùng đồi thị, đặc biệt là vùng CA1 [72].

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng tế bào thần kinh ở những khu vực này có nhu cầu năng lượng cao hơn và rất nhạy cảm với việc giảm lượng oxy và glucose cung cấp [263]. Ngoài ra, các tế bào thần kinh hình chóp CA1 và EC II có tính chất glutamatergic và do đó dễ bị tổn thương hơn trước độc tính kích thích NMDA và tác hại của việc tăng nồng độ canxi nội bào [264], trái ngược với các tế bào thần kinh trung gian ức chế vỏ não mới, có hàm lượng protein liên kết Ca2+- cao [265] ].

Gần đây, một loạt dấu hiệu phân tử của các tế bào thần kinh dễ bị tổn thương đã được mô tả. Ví dụ, tế bào thần kinh hình chóp ECII bị suy giảm hoạt động của bộ điều chỉnh nối tau, có khả năng liên quan đến rối loạn động lực học vi ống [266], có thể tạo điều kiện cho tau lan truyền đến các vùng não khác thông qua tế bào thần kinh CA1 [267].

Các quần thể tế bào thần kinh bị kích thích có khả năng bị tổn thương có chọn lọc đã được chứng minh là biểu hiện RORB (Thụ thể mồ côi B liên quan đến RAR), đồng thời thể hiện sự khác biệt trong biểu hiện của các gen mã hóa khớp thần kinh so với protein định vị tại sợi trục, tiểu đơn vị của kênh kali, phân tử truyền tín hiệu G-protein và phân tử tín hiệu thụ thể dẫn truyền thần kinh. [268].

Tuy nhiên, mối liên hệ giữa biểu hiện RORB, sự tích lũy tau bị phosphoryl hóa và sự thoái hóa thần kinh vẫn cần được mô tả cụ thể hơn.

5.2. Tính dễ bị tổn thương thần kinh chọn lọc trong bệnh Parkinson

Các triệu chứng vận động của PD là do mất các tế bào thần kinh dopaminergic nigral dẫn đến sự suy giảm dopamine ở thể vân [269]. Về mặt cấu trúc, các tế bào thần kinh này có các sợi trục rất dài và phân nhánh (lên tới 4,5 m), được kết nối với một số lượng lớn tế bào thần kinh (lên tới 2,4 triệu khớp thần kinh) [270,271], đòi hỏi mật độ sợi trục cao và thách thức năng lượng sinh học của ty thể [272].

Ở cấp độ phân tử, các tế bào thần kinh dopaminergic nigral có khả năng đệm Ca2+-thấp mặc dù lượng Ca2+ phụ thuộc vào hoạt động cao, làm tăng sự tạo ra OXPHOS và ROS [273] và có thể thúc đẩy tổn thương mtDNA [274]. Ngoài ra, quá trình chuyển hóa của chính dopamine dẫn đến việc tạo ra ROS và gây ra sự tích tụ các đoạn mất mtDNA [275].

5.3. Tính dễ bị tổn thương của nơ-ron vận động trong bệnh xơ cứng teo cơ một bên

Dấu hiệu bệnh lý của ALS là sự thoái hóa của các tế bào thần kinh vận động trên và dưới, cả hai đều có sợi trục rất dài và do đó, phụ thuộc vào chức năng ty thể thích hợp và sự vận chuyển [72].

Kích thước đơn vị vận động lớn đặt ra nhu cầu năng lượng cao đối với các tế bào thần kinh vận động cột sống để duy trì sự dẫn truyền thần kinh và co cơ [276].

Sự bảo tồn tương đối của các tế bào thần kinh vận động trong nhân vận động nhãn cầu, cơ vòng và nhân bắt cóc có thể liên quan đến một số lượng nhỏ các sợi cơ được phân bố thần kinh (tối đa năm sợi cơ so với ít nhất 300 sợi được phân bố bởi các tế bào thần kinh vận động cột sống) [277], cụ thể là nho- cấu trúc tương tự của mối nối thần kinh cơ [278], cũng như khả năng đệm Ca2+ cao của các tế bào thần kinh này [279].

6. Căng thẳng oxy hóa trong các bệnh thoái hóa thần kinh

Nghiên cứu ngày càng cho thấy sự hiện diện của các dấu hiệu stress oxy hóa trong hệ thần kinh của bệnh nhân mắc bệnh thoái hóa thần kinh, nhưng các con đường phân tử mới chỉ bắt đầu được làm sáng tỏ.

Việc mô tả các khiếm khuyết di truyền dẫn đến AD, PD, HD hoặc ALS đã giúp xác định tác động hạ lưu của các protein đột biến, với các con đường tương tự sau đó được chứng minh ở các dạng bệnh vô căn. Tuy nhiên, sinh lý bệnh vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ, mặc dù kiến ​​thức tích lũy đã dẫn đến những nỗ lực điều trị.

6.1. Căng thẳng oxy hóa trong bệnh Alzheimer

Các trường hợp AD gia đình có đột biến Presenilin 1 (PS1) và 2 (PS2) có liên quan đến sinh bệnh học AD với rối loạn cân bằng nội môi canxi [280]. PS tương tác với các thụ thể ryanodine [281] và ảnh hưởng đến sự ghép nối ER-ty thể [282].

Thật vậy, số MAM cao đã được mô tả trong các mô hình động vật mắc AD và nguyên bào sợi hoặc mô não của bệnh nhân AD [283]. Ngoài ra, các tập hợp A có thể làm trung gian chuyển Ca2+ từ ER sang chúng thông qua MCU [284], trong khi tau ức chế dòng canxi ra ty thể [285].

Hơn nữa, A có thể hình thành các kênh thấm canxi trong màng [286,287], trong khi tau có thể hình thành các kênh ion không chọn lọc trong lớp lipid kép [288]. Những tác động có hại của việc tăng canxi ty thể trong việc gây ra rối loạn chức năng ty thể và căng thẳng oxy hóa đã được mô tả trong các phần trước.

Trong tế bào hình sao, A tương tác với các thụ thể cảm nhận canxi (CaSR) gây ra sự điều hòa quá mức của chúng, khiến các tế bào thần kinh lân cận tiết ra A, oxit nitric và peroxynitrite mới được tổng hợp [289].

Trong ty thể, một trong những thay đổi sớm nhất liên quan đến AD là quá trình epoxid hóa ATPsynthase dẫn đến giảm chức năng của nó, được mô tả trong tế bào thần kinh EC ngay từ giai đoạn Braak I-II [290,291]. Nằm bên trong IMM, được chèn vào trong lớp kép lipid giàu PUFA và gần với ma trận ty thể, enzyme này là mục tiêu dễ dàng cho các gốc tự do được tạo ra bởi phức hợp I và III [292].

Ngoài sự suy giảm năng lượng, sự biến đổi ATP synthase còn làm tăng thêm việc sản xuất ROS với khả năng biến đổi oxy hóa của các phân tử sinh học sau đó [293].

Trong chuỗi này, hầu hết các sản phẩm lipoxid hóa biến đổi đều tham gia vào quá trình chuyển hóa năng lượng, làm tăng sự suy giảm năng lượng, tiếp theo là các protein liên quan đến dẫn truyền thần kinh, bảo vệ chống oxy hóa và các kênh ion, như được trình bày trong Bảng 1.

Sự giao tiếp giữa ty thể và nhân và việc nhập khẩu các tiểu đơn vị ty thể được mã hóa hạt nhân bị suy yếu do các khiếm khuyết về năng lượng sinh học và các protein của ty thể bị rối loạn chức năng, dẫn đến sự thay đổi biểu hiện của phức hợp ty thể và cấu trúc của ty thể [299]. Quá trình chuyển hóa lipid cũng bị thay đổi, với những thay đổi về cấu hình lipid được mô tả trong AD, đặc biệt là trong EC [300].

Tổn thương oxy hóa đối với PUFA dẫn đến giảm các axit béo này trong các nhóm lipid ở EC từ giai đoạn đầu của AD [301], gây ra hậu quả về độ dày, tính lưu động, độ cong của màng, cũng như hoạt động của các protein gắn màng, có lợi cho quá trình tạo amyloidogen của amyloid tiền protein.

Có vẻ như căng thẳng oxy hóa của ty thể, chuyển hóa lipid bị thay đổi, peroxid hóa lipid và các khiếm khuyết về năng lượng sinh học đều là một phần của vòng lặp tự duy trì góp phần làm tăng động lực của ty thể bị thay đổi, buôn bán ty thể, suy giảm chức năng ty thể và suy giảm tương tác ER-ty thể [290].

Sự tích tụ nội bào của amyloid beta (A) và tau bị phosphoryl hóa gây ra phần lớn động lực của ty thể bị thay đổi, được biểu hiện dưới dạng phân mảnh ty thể quá mức, với số lượng tăng lên và kích thước của ty thể giảm đi [302]. Cả A và tau được phosphoryl hóa đều làm tăng hoạt động GTPase của Drp1, dẫn đến sự phân mảnh ty thể quá mức [303,304].

Trong ống nghiệm, các dòng tế bào APP đột biến biểu hiện nồng độ cao của mRNA và protein của sự phân hạch ty thể và mức độ giảm dần củamRNA và protein của sự tổng hợp ty thể [305]. Tau được phosphoryl hóa cũng đã được chứng minh là có khả năng điều hòa giảm Opa1 và điều hòa tăng Mfn1 và Mfn2 [306].

Ngoài ra, sự tích lũy A trong tế bào chất dẫn đến sự suy giảm nồng độ Parkin và PINK1, do đó cản trở quá trình giảm thiểu. Quá trình thực bào nguyên phân bị khiếm khuyết dẫn đến sự tích tụ các không bào tự thực trong tế bào thần kinh và các tế bào thần kinh bị rối loạn chức năng [307], một quá trình được thúc đẩy bởi các đặc điểm của quá trình thực bào trong tế bào thần kinh, trong đó các lysosome trưởng thành tập trung trong cơ thể tế bào trong khi ty thể kéo dài dọc theo các sợi trục và sợi nhánh của tế bào thần kinh, tạo ra các tế bào thần kinh. quá trình nguyên phân diễn ra chậm hơn [308].

Ngoài ra, các oligome A tương tác với các không bào tự thực ở các phần xa của sợi trục, dẫn đến ức chế sự vận chuyển của ty thể – laxonal [309]. Ngoài ra, trong các mô hình phòng thí nghiệm, các đột biến ở gen PS1 làm thay đổi quá trình axit hóa sosomal [310] và dẫn đến giảm biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình tự thực bào thông qua con đường truyền tín hiệu ERK/CREB [311].

Protein tau cũng có những đóng góp quan trọng trong việc bảo vệ các điều kiện sinh lý của bộ gen trong tế bào bằng cách liên kết với chất nhiễm sắc [236]. Trạng thái tăng phosphoryl hóa của tau cản trở chức năng này, tạo tiền đề cho việc gây ra nhiều tổn thương DNA oxy hóa hơn và cần thời gian lâu hơn để sửa chữa các tổn thương DNA này [236].

Người ta không được bỏ qua vai trò của hoạt hóa vi mô và tình trạng viêm mãn tính trong cơ chế bệnh sinh của AD. Microglia, các tế bào giống đại thực bào miễn dịch bẩm sinh của hệ thần kinh, chiếm khoảng 10% quần thể tế bào trong não người trưởng thành khỏe mạnh [312].

Trong AD, microglia đã tăng biểu hiện của các thụ thể bổ sung dẫn đến điều hòa tăng đường truyền tín hiệu NF-κB, các thụ thể Fc được kích hoạt A (gây ra sự biểu hiện của protein viêm đại thực bào MIP-1 ) và tăng biểu hiện của các thụ thể nhặt rác A{ {4}} và B (SCARA và SCARB) [313,314]. Sự liên kết của A với SCARB-2 sẽ kích hoạt microglia để tạo ra các cytokine, chemokine và ROS tiền viêm [315].

Mức độ tau tăng lên, bằng cách gây ra sự biểu hiện của các thụ thể giống thu phí, cũng dẫn đến việc giải phóng các cytokine gây viêm IL-1 , IL-6 và IL-8 thông qua NF-κB đường truyền tín hiệu [316]. Mặc dù tình trạng viêm kích hoạt quá trình tự thực trong tế bào [108], do sự suy giảm của quá trình tự thực cũng ảnh hưởng đến các tế bào vi mô, nên kiểu hình vi mô đệm viêm mãn tính góp phần gây tổn thương tế bào thần kinh trong AD [317].

6.2. Căng thẳng oxy hóa trong bệnh Parkinson

PD là bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai, biểu hiện cả suy giảm nhận thức và thần kinh cơ.

Mặc dù hầu hết các trường hợp là lẻ tẻ, một số đột biến đã được mô tả ở dạng PD gia đình và khởi phát sớm, chẳng hạn như đột biến ở PARK1(mã hóa PINK1), PARK2 (mã hóa cho Parkin), PARK1/4 ( -synuclein), PARK7 (DJ1), PARK8 (LRRK2), PARK9 (ATP13A2) PARK17 (Vsp35), FBX07, GIGYF2 hoặc HTRA2, nêu bật sự liên quan của con đường thoái hóa protein ubiquitin, stress oxy hóa, con đường sống sót của tế bào, chức năng ty thể và apoptosis trong sinh bệnh học PD [113,318].

Dấu hiệu bệnh lý của PD là sự tích tụ của các thể vùi không hòa tan bao gồm chủ yếu là synuclein, (thể Lewy) chủ yếu trong các tế bào thần kinh nigral dopaminergic [61].

Nghiên cứu về hội chứng Parkinsonia do độc tố gây ra đã giúp làm sáng tỏ quá trình sinh bệnh PD. Trong thế kỷ 20, việc tiếp xúc với 1-methyl-phenyl 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydrpyridin đã được chứng minh là gây ra các triệu chứng giống như bệnh Parkinson nghiêm trọng [319] bằng cách can thiệp vào với phức hợp I của ETC.

Hơn nữa, trong môi trường thử nghiệm, rotenone, một chất ức chế phức hợp, đã dẫn đến hiện tượng apoptosis trong các tế bào u nguyên bào thần kinh ở người và phát hiện này đã được mở rộng để thảo luận về sự liên quan của việc tiếp xúc với thuốc trừ sâu trong nguyên nhân của PD [320].

Sau đó, một số nhà nghiên cứu đã liên tục báo cáo về khiếm khuyết phức hợp I của ETC ty thể dẫn đến sự suy giảm 30–40% hoạt động của nó [48,321], do tốc độ sản xuất các tiểu đơn vị I phức tạp giảm, sự phá hủy cấu trúc của nó và tổn thương oxy hóa [ 322]. -synuclein nhắm vào ty thể và dẫn đến giảm hoạt động phức tạp [323].

Đột biến LLRK2 (leucine-rich Repeat kinase 2) có thể làm tăng nồng độ -synuclein [324]. PINK1 và Parkin điều chỉnh quá trình giảm phân, như đã mô tả trước đó. DJ1 rất quan trọng đối với tính toàn vẹn và động lực của ty thể; sự biểu hiện quá mức của DJ1 đã được chứng minh là làm giảm sự phân mảnh ty thể do rotenone gây ra, độc lập với PINK1 [325].

Bằng chứng thuyết phục đã cho thấy sự tích tụ các sản phẩm oxy hóa lipid, protein và DNA tăng lên trong các tế bào thần kinh thoái hóa ở PD [326–328] cùng với việc giảm chất chống oxy hóa GSH [329], do đó cho thấy stress oxy hóa trong sinh bệnh học của PD.

Ban đầu, ROS có thể bắt nguồn từ ETC, các yếu tố bên ngoài và quá trình oxy hóa tự động dopamine [330], sau đó được tăng cường nhờ chuyển hóa monoamine oxidase B của dopamine, phản ứng viêm hoặc sự đóng góp của kim loại nặng [331].

ROS đã được chứng minh là gây ra sự kích hoạt không chính thống của protein Điều hòa Sắt 1, do đó góp phần tích lũy sắt trong các tế bào dopaminergic [332]. Hydrogen peroxide có thể dễ dàng khuếch tán các tế bào thần kinh lân cận, nơi nó có thể tạo ra các gốc hydroxyl thông qua tương tác với sắt [55].

Đột biến PINK1 trong miền kinase của phân tử nằm trong ty thể cũng làm tăng tính nhạy cảm của tế bào đối với stress oxy hóa [55,333].

For more information:1950477648nn@gmail.com