Dự đoán hành vi năng động của ty thể trong các bệnh thoái hóa thần kinh được xác định về mặt di truyền Phần 2

3. Rối loạn chức năng ty thể trong các bệnh thần kinh di truyền

Về mặt khái niệm, thật dễ dàng để đánh giá rối loạn chức năng hoạt động của ty thể có thể biểu hiện như một bệnh thoái hóa thần kinh như thế nào.

Bệnh thoái hóa thần kinh là một loại bệnh phát triển dần dần theo tuổi tác, thường gặp là bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh Huntington… Những bệnh này ảnh hưởng rất lớn đến sức khỏe thể chất và tinh thần của người bệnh và cũng gây khó khăn lớn cho cuộc sống của người bệnh. gia đình và xã hội.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các bệnh thoái hóa thần kinh có liên quan chặt chẽ đến trí nhớ. Những người mắc các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer thường gặp các triệu chứng như mất trí nhớ và suy giảm nhận thức, điều này có thể ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống và khả năng làm việc của họ.

Tuy nhiên, chúng ta không thể nghĩ rằng những căn bệnh này là vô vọng vì ảnh hưởng của bệnh thoái hóa thần kinh đến trí nhớ. Trên thực tế, thông qua điều trị thích hợp và đào tạo phục hồi chức năng, trí nhớ và khả năng nhận thức của bệnh nhân có thể được cải thiện. Đồng thời, cũng có một số biện pháp phòng ngừa bệnh tật như duy trì lối sống lành mạnh, tập thể dục hợp lý và tích cực giao tiếp với người khác.

Nhìn chung, mặc dù các bệnh thoái hóa thần kinh có thể ảnh hưởng lớn đến sức khỏe thể chất và tinh thần của con người, nhưng chúng ta nên luôn duy trì thái độ tích cực, giúp bệnh nhân và gia đình họ cùng nhau đương đầu với bệnh tật, cải thiện chất lượng cuộc sống và để họ không mất niềm tin vào khó khăn và dũng cảm đối mặt với tương lai. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì nó có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp giảm quá trình oxy hóa và các phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe của cơ thể. hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm Biết để cải thiện trí nhớ ngắn hạn

Các tế bào thần kinh dễ bị kích thích bằng điện có nhu cầu trao đổi chất cao để duy trì điện thế màng điện hóa và thúc đẩy sự giải phóng và tái hấp thu các chất dẫn truyền thần kinh ở khớp thần kinh.

Quả thực, hệ thần kinh có tỷ lệ trao đổi chất cao nhất trong tất cả các hệ cơ quan; bộ não con người, chỉ chiếm ~2% tổng trọng lượng cơ thể, nhưng tiêu thụ ~20% tổng lượng oxy (một dấu hiệu cho thấy việc sản xuất ATP bằng quá trình hô hấp của ty thể) [35,36].

Do đó, bất kỳ sự kiện di truyền hoặc môi trường nào làm tổn hại đến sức khỏe của ty thể đều có khả năng tác động xấu đến hệ thần kinh.

Ngoài nhu cầu trao đổi chất cao, tế bào thần kinh còn có một đặc điểm cấu trúc độc đáo khiến chúng đặc biệt dễ bị rối loạn chức năng ty thể: tế bào thần kinh dài. Các tế bào thần kinh vận động và cảm giác thần kinh tọa có nguồn gốc từ cột sống thắt lưng của một người cao 6 feet có thể kéo dài ~ 3 feet trước khi chúng kết thúc ở bàn chân.

ATP có nguồn gốc từ ty thể cần thiết trong toàn bộ tế bào thần kinh và do ATP trải qua quá trình phân hủy tự phát nhanh chóng do quá trình thủy phân nên nó phải được tạo ra cục bộ bởi ty thể thường trú theo nhu cầu sinh lý. Độ dài của các quá trình thần kinh là một trở ngại vật lý ghê gớm đối với việc vận chuyển ty thể hiệu quả.

Vì lý do này, các tế bào thần kinh (đặc biệt là các dây thần kinh ngoại biên chi phối chi trên và chi dưới) dễ bị tổn thương do các yếu tố làm giảm sự vận chuyển của ty thể [37–39].

Rối loạn vận động ty thể là một biểu hiện thường gặp ở các bệnh thoái hóa thần kinh di truyền ở người, đặc biệt là các bệnh lý thần kinh ngoại biên (vide infra). Tình trạng bất thường ty thể phổ biến nhất trong các hội chứng này là sự ngắn lại hoặc phân mảnh hình thái ty thể.

Trong hầu hết các điều kiện, sự bất thường cơ bản trong hoạt động của ty thể là sự phân hạch ty thể tăng lên qua trung gian DRP{0}} [40–43]. Tuy nhiên, sự suy yếu của phản ứng tổng hợp ty thể qua trung gian MFN ngày càng được công nhận là cơ chế đi kèm hoặc thay thế cho sự phân mảnh ty thể được quan sát thấy [44–47].

Đây là một điểm khác biệt quan trọng vì sự phân hạch ty thể tăng lên không nhất thiết gây ra rối loạn chức năng ty thể, trong khi việc ức chế phản ứng tổng hợp ty thể sẽ làm gián đoạn quá trình sửa chữa ty thể qua trung gian bổ sung và gây ra rối loạn chức năng hô hấp/chuyển hóa (vide supra) [21,22]. Hơn nữa, rối loạn chức năng hô hấp của ty thể đang gây tổn hại cho cả hai vì nó cản trở việc sản xuất ATP và do việc tách rời quá trình phosphoryl oxy hóa khỏi quá trình tổng hợp ATP tạo ra các loại oxy phản ứng gây độc cho thần kinh và mito (ROS).

Do đó, rối loạn chức năng ty thể có thể bắt đầu một vòng luẩn quẩn của thoái hóa ty thể, trong đó sự suy giảm cơ bản về khả năng của từng ty thể trải qua quá trình sửa chữa qua trung gian phản ứng tổng hợp làm tăng tốc độ lão hóa của cơ quan biểu hiện một phần bằng cách tăng sản xuất ROS độc hại, làm tổn thương thêm cơ quan chỉ số và có thể làm hỏng các cơ quan khác. các thành viên của tập thể chúng, có khiếm khuyết về năng động tương tự.

Tổn thương ty thể gây ra nhiều tổn thương ty thể hơn (Hình 3).

Trừ khi chu trình chuyển tiếp thức ăn này bị gián đoạn, sự thoái hóa của ty thể có thể lan rộng khắp tế bào thần kinh, làm mất đi ATP cần thiết cho quá trình truyền dẫn qua khớp thần kinh và sửa chữa tế bào thần kinh, đồng thời khiến nó tiếp xúc với ROS sẽ làm suy giảm DNA hạt nhân và làm hỏng các protein thiết yếu [48].

Bởi vì rối loạn vận động và thoái hóa của ty thể có xu hướng nghiêm trọng nhất ở ngoại vi, nên hậu quả cuối cùng là tế bào thần kinh chết đi [49,50] hoặc, nếu tổn thương ty thể đồng đều hơn, tế bào thần kinh sẽ chết theo chương trình [51,52].

Mô hình này có thể giải thích tại sao các bệnh thoái hóa thần kinh đa dạng về mặt di truyền và nguyên nhân như bệnh xơ cứng teo cơ một bên, bệnh Huntington và bệnh Charcot–MarieTooth có chung kiểu hình về thoái hóa ty thể và mất tế bào thần kinh.

Bệnh Charcot–Marie–Răng loại 2A (CMT2A) là hội chứng thoái hóa thần kinh duy nhất rõ ràng do rối loạn chức năng hoạt động của ty thể gây ra. Bệnh thần kinh ngoại biên ở trẻ em tiến triển chậm này có liên quan đến khoảng 100 đột biến mất chức năng khác nhau của gen MFN2 mã hóa một trong hai protein mitofusin màng ngoài ty thể [50,53].

Về mặt lâm sàng, CMT2A nhiễm sắc thể thường trội thường biểu hiện ở trẻ mới biết đi đi lại khó khăn và chậm tiến bộ trong đi lại; gen lặn nhiễm sắc thể thường hiếm gặp CMT2A có biểu hiện tương tự [54].

Bệnh tiến triển trong thời thơ ấu và thanh thiếu niên, lên đến đỉnh điểm là teo cơ thần kinh ở các chi trên và dưới, thường phải ngồi xe lăn để di chuyển và nẹp tay chân để ngăn ngừa các bất thường về xương thứ phát [55,56].

Bệnh lý thần kinh cơ bản là "chết" tế bào thần kinh tiến triển, được mô tả là sự thoái hóa ngược từ các khớp thần kinh ở xa của dây thần kinh vận động ngoại vi và dây thần kinh cảm giác. Trong hầu hết các trường hợp quá trình chết dần dừng lại ở khoảng đầu gối và khuỷu tay, tạo ra tình trạng teo cơ thần kinh ngoại biên đặc trưng mà không ảnh hưởng đến các chi gần.

Ty thể sợi trục trong CMT2Aneuron của con người (được lập trình lại trực tiếp) hoặc tế bào thần kinh từ chuột biểu hiện đột biến CMT2A MFN2 ở người biểu hiện sự phân mảnh, khử cực (tiêu tan ∆Ψm) và giảm nhu động nghiêm trọng [57].

Ty thể trong tế bào thần kinh CMT2A được tập hợp một cách bất thường, tạo thành các "cục" đặc trưng [58], và ty thể có thể bị mất khỏi các mối nối thần kinh cơ thần kinh CMT2A [57,58].

Sự phân mảnh ty thể trong CMT2A là tác động trực tiếp của việc ức chế sự kết hợp ty thể vượt trội bởi các đột biến MFN2, trong khi mất màng bên trong ∆Ψm có thể là tác động thứ cấp của việc sửa chữa ty thể qua trung gian phản ứng tổng hợp bị suy yếu (vide supra).

Cơ chế chính xác về rối loạn vận động của ty thể trong CMT2A vẫn chưa rõ ràng, mặc dù có bằng chứng cho thấy MFN2 thường liên kết và do đó có thể điều chỉnh Miro của ty thể kết hợp ty thể với bộ máy vận chuyển Milton/Trak [59].

Kích hoạt dược lý của MFN1 và MFN2 nội sinh bình thường (có vẻ chồng chéo về mặt chức năng đối với sự kết hợp và vận động của ty thể), có thể cải thiện các bất thường về ty thể do đột biến CMT2A MFN2 tạo ra trong tế bào thần kinh [25] và đảo ngược sự thoái hóa thần kinh cơ ở chuột CMT2A [57].

Những bất thường về hình thái ty thể và biểu hiện/chức năng của mitofusin đều nổi bật như nhau trong bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) [38,60] và bệnh Huntington [41,61], mặc dù nguyên nhân di truyền chính của những bệnh này không phải là đột biến gen của ty thể.

ALS là một bệnh lý thần kinh vận động trên và dưới đa dạng về nguyên nhân. ALS gia đình có nguyên nhân di truyền có thể xác định được xảy ra ở 1 trên 10 trường hợp [62], và sự phân mảnh ty thể và suy giảm khả năng vận chuyển của ty thể là điển hình [38,60,63,64]. Ngược lại, bệnh Huntington (HD) là một rối loạn vận động và nhận thức của hệ thần kinh trung ương do số lần lặp lại CAG tăng lên trong gen Huntingtin (HTT) [65].

Sự phân mảnh và khử cực ty thể là đặc điểm nổi bật của tình trạng này [41], mặc dù không rõ liệu các bất thường của ty thể có phải là yếu tố góp phần chính gây ra chết tế bào thần kinh hay phản ánh tổn thương phụ là hậu quả của các bất thường nguyên phát khác [66].

Đột biến của protein tổng hợp màng trong ty thể, teo quang 1 (OPA1), gây teo quang ưu thế (DOA) trong khoảng một nửa số trường hợp, chủ yếu ảnh hưởng đến tế bào hạch võng mạc [67–69].

Sự phân hạch quá mức của ty thể so với sự kết hợp trong các sợi trục tế bào hạch võng mạc từ chuột đột biến OPA1 và nguyên bào sợi của bệnh nhân được chứng minh bằng sự phân mảnh ty thể nguyên mẫu [70–72].

Đột biến của protein giống thuốc nổ 1, là tác nhân trung tâm của quá trình phân hạch ty thể, cũng có liên quan đến DOA.

Ngược lại với các đột biến OPA1 làm gián đoạn quá trình hợp nhất ty thể, các đột biến DNM1L tạo ra sự hợp nhất ty thể tương đối quá mức so với sự phân hạch, với các nguyên bào sợi có nguồn gốc từ bệnh nhân là ty thể dài/hình ống [20].

Do đó, sự cân bằng giữa phản ứng tổng hợp và phân hạch của ty thể, chứ không phải là hoạt động tuyệt đối của một trong hai quá trình, có vẻ rất quan trọng đối với sức khỏe thần kinh.

For more information:1950477648nn@gmail.com