Dự đoán hành vi năng động của ty thể trong các bệnh thoái hóa thần kinh được xác định về mặt di truyền Phần 1

Tóm tắt:

Động lực của ty thể bao gồm phản ứng tổng hợp, phân hạch và chuyển động của ty thể. Sự phân hạch và hợp nhất của ty thể dường như có mặt khắp nơi, trong khi sự chuyển động của ty thể đặc biệt quan trọng đối với việc vận chuyển các cơ quan qua các sợi trục thần kinh.

Ty thể là một phần rất quan trọng của tế bào. Ty thể giống như “nhà máy năng lượng” của tế bào, lấy năng lượng từ thức ăn và chuyển hóa thành adenosine triphosphate (ATP) để tế bào sử dụng. Ty thể rất quan trọng đối với nhiều khía cạnh của cơ thể, bao gồm sức khỏe của tim, cơ bắp và việc sửa chữa các tế bào bị hư hỏng.

Tuy nhiên, một trong những lĩnh vực mới lạ và thú vị hơn liên quan đến chức năng của ty thể là mối quan hệ của nó với trí nhớ. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng chức năng của ty thể không chỉ giới hạn ở việc cung cấp năng lượng cần thiết cho tế bào. Chúng cũng có thể ảnh hưởng đến chức năng nhận thức của chúng ta, bao gồm cả trí nhớ.

Một nghiên cứu cho thấy tổn thương ty thể có thể dẫn đến gián đoạn tín hiệu liên quan đến trí nhớ. Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng bằng cách tăng số lượng ty thể và sửa chữa các ty thể bị hư hỏng, họ có thể cải thiện chức năng trí nhớ ở chuột. Những phát hiện này cho chúng ta manh mối rõ ràng rằng có mối quan hệ chặt chẽ giữa chức năng của ty thể và trí nhớ.

Sức khỏe của ty thể cũng rất quan trọng đối với chức năng ghi nhớ dài hạn ở con người. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng khi con người già đi, chức năng của ty thể suy giảm và do đó, một số tình trạng nhận thức cũng bị ảnh hưởng. Điều này bao gồm các bệnh như chứng mất trí nhớ và bệnh Alzheimer.

Tất nhiên, cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định vai trò chính xác của ty thể trong trí nhớ con người. Tuy nhiên, những nghiên cứu chúng tôi đề cập ở trên vẫn cung cấp cho mọi người một số thông tin khá quan trọng. Bằng cách bảo vệ ty thể, chúng ta có thể bảo vệ trí nhớ tốt hơn, điều này sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cách ngăn ngừa và điều trị các bệnh liên quan đến chức năng nhận thức.

Nói tóm lại, ty thể là một bộ phận không thể thiếu trong cơ thể chúng ta và chúng đóng vai trò quan trọng trong việc cung cấp năng lượng. Hơn nữa, nghiên cứu mới nhất cho thấy chức năng của ty thể cũng có thể ảnh hưởng đến trí nhớ của con người. Chúng ta nên tăng cường hiểu biết về chức năng của ty thể và bảo vệ nó một cách thích hợp để có thể giảm nguy cơ mắc các bệnh liên quan đến trí nhớ và sống một cuộc sống khỏe mạnh hơn. Có thể thấy rằng chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ. Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì Cistanche có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp giảm phản ứng oxy hóa và viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe của hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

Ở đây, chúng tôi xem xét vai trò của các quá trình động học ty thể khác nhau trong việc kiểm soát số lượng và chất lượng ty thể, nhấn mạnh tác động của chúng lên hệ thần kinh trong bệnh Charcot–Marie–Răng loại 2A, bệnh xơ cứng teo cơ một bên, chứng mất điều hòa Friedrich, teo thị giác trội và bệnh Alzheimer, Huntington và Parkinson 'bệnh tật.

Ngoài các cơ chế và khái niệm, chúng tôi còn khám phá chi tiết các phương pháp kỹ thuật khác nhau để đo rối loạn chức năng hoạt động của ty thể trong ống nghiệm, mô tả kết quả từ các nghiên cứu nuôi cấy mô có thể được áp dụng để hiểu rõ hơn về rối loạn chức năng ty thể trong các bệnh thoái hóa thần kinh ở người và đề xuất nền tảng thử nghiệm này có thể được áp dụng như thế nào được sử dụng để đánh giá các phương pháp điều trị ứng viên ở các bệnh khác nhau hoặc từng bệnh nhân có cùng chẩn đoán lâm sàng.

Từ khóa: động lực của ty thể; bệnh thoái hóa thần kinh; mitofusin.

1. Giới thiệu

Sự sống hiếu khí phụ thuộc vào quá trình phosphoryl oxy hóa của ty thể để tạo ra ATP cung cấp năng lượng cho hầu hết các quá trình sinh học.

Mối quan hệ cộng sinh giữa tế bào chủ và ty thể, mà tổ tiên vi khuẩn của chúng đã xâm chiếm các sinh vật đơn bào nguyên thủy khoảng 1,5 tỷ năm trước [1,2], là trung tâm của sự tiến hóa của sự sống đa bào trên Trái đất.

Mối quan hệ này là không thể tách rời, vì các sinh vật chủ không thể tồn tại nếu không có ty thể cư trú và ty thể đã xuất ~99% DNA của chúng sang bộ gen hạt nhân của vật chủ.

Việc điều phối hành vi phù hợp theo ngữ cảnh cần thiết cho cân bằng nội môi trao đổi chất, sinh học ty thể và thay thế theo chương trình của ty thể già (mitophagy) hoặc tế bào (apoptosis) đòi hỏi ty thể và tế bào chủ giao tiếp trong khi duy trì quyền tự chủ của từng bào quan là di sản của tổ tiên vi khuẩn của chúng.

Sự năng động của ty thể là thành phần chính của sự phối hợp giữa tế bào và cơ quan này [3]. Động lực của ty thể bao gồm phân hạch, hợp nhất và vận động của ty thể [4,5].

Ở cấp độ quan sát, đây là những quá trình riêng biệt có hoạt động được xác định bởi loại tế bào và bối cảnh sinh lý bệnh. Do đó, ty thể trong các nguyên bào sợi không hoạt động là một phần của mạng lưới có mối liên kết chặt chẽ với nhau, trong đó sự hợp nhất và tái cấu trúc liên tục của ty thể qua trung gian phân hạch của tập thể; sự vận chuyển dưới tế bào theo chỉ dẫn của từng ty thể là không thường xuyên (~2%–4%).

Tuy nhiên, trước quá trình nguyên phân nguyên bào sợi và quá trình phân chia tế bào, mạng lưới ty thể trải qua quá trình phân mảnh qua trung gian phân hạch, cho phép khoảng một nửa số bào quan riêng lẻ được dẫn vào từng tiền thân tế bào con [6].

Ngược lại, ty thể của các tế bào cơ tim và xương dường như là các nhóm tĩnh của các bào quan riêng lẻ nằm giữa các sợi cơ; phản ứng tổng hợp và phân hạch không thường xuyên xảy ra [7,8].

Trong tế bào thần kinh, sự năng động của ty thể tiến hành tùy theo vị trí dưới tế bào: ty thể trong tế bào thần kinh tồn tại dưới dạng các cụm quanh nhân cố định, ty thể trong các quá trình thần kinh được neo trong các cụm nhỏ (~70%) hoặc đang tích cực trải qua quá trình vận chuyển thuận nghịch hoặc ngược dòng (~30%) và ty thể trong các mối nối thần kinh cơ khớp thần kinh có xu hướng là các bào quan riêng lẻ cố định [9,10].

Sự đa dạng của cấu trúc ty thể và ứng dụng khác biệt của hoạt động ty thể theo loại tế bào và vị trí dưới tế bào có thể giải thích tại sao rối loạn chức năng hoạt động của ty thể lại ảnh hưởng nghiêm trọng nhất đến hệ thống thần kinh [1l].

Ở đây, chúng tôi cung cấp một cái nhìn tổng quan về hoạt động của ty thể và rối loạn chức năng năng động vì chúng liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh di truyền và mô tả cách tiếp cận để đánh giá chúng trong các hệ thống thí nghiệm in vitro và in vivo tiền lâm sàng.

2. Sự kết hợp, phân hạch và vận động của ty thể

Sự phân hạch, hợp nhất và vận động của ty thể được quan sát dễ dàng dưới dạng các quá trình hữu hình riêng lẻ. Các cơ chế phân tử và các yếu tố quan trọng làm trung gian cho hoạt động của ty thể được hiểu rất chi tiết và là chủ đề của nhiều đánh giá chi tiết [4,5,12,13].

Điều quan trọng là sự phân hạch, hợp nhất và vận chuyển của ty thể có mối liên hệ với nhau về mặt sinh lý và cơ học và chịu sự kiểm soát phối hợp. Sự phân hạch của ty thể khỏe mạnh là một phương tiện để sao chép các cơ quan, tái tạo lại vi khuẩn tổ tiên [14].

Để tăng số lượng ty thể của tế bào, các bào quan bố mẹ khỏe mạnh sẽ nhân đôi bộ gen của ty thể và trải qua quá trình phân hạch sao chép đối xứng thành hai ty thể con, mỗi ty thể có thể trở thành thành viên của tập thể ty thể của tế bào chủ bằng cách: 1.

"Phát triển" như một bào quan riêng lẻ thông qua phiên mã và dịch mã 13 gen DNA ty thể mã hóa protein (mtDNA) và sự kết hợp của hàng trăm protein ty thể được mã hóa hạt nhân (gọi chung là sinh học ty thể); hoặc 2.

Tham gia, bằng cách kết hợp với mạng lưới ti thể được kết nối với nhau hiện có. Do đó, sự phân hạch đối xứng của ty thể có tính nhân bản dẫn đến cả quá trình sinh học ty thể và phản ứng tổng hợp ty thể (Hình 1).

Ngược lại, sự phân hạch không đối xứng của ty thể bố mẹ bị tổn thương/lão hóa là quá trình loại bỏ có chọn lọc các thành phần bị hư hỏng thông qua sự phân chia và tách chúng thành một trong các bào quan con; con này cuối cùng bị loại bỏ và các thành phần cấu thành của nó được tái chế [15].

Sau quá trình phân hạch không đối xứng, ty thể con gái khỏe mạnh lớn hơn có thể trải qua quá trình trưởng thành sinh học hoặc hợp nhất tích hợp, giống như các con gái của phân hạch sao chép.

Tuy nhiên, ty thể con nhỏ hơn chứa các yếu tố bị hư hỏng và thường biểu hiện sự tiêu tán ∆Ψm (gradien proton điện hóa màng bên trong điều khiển chức năng phức hợp hô hấp) bị ngăn không cho tiến hành phản ứng tổng hợp và thay vào đó được nhắm mục tiêu loại bỏ thông qua quá trình thực bào ty thể (sự tự thực đặc hiệu của ty thể).

Do đó, sự phân hạch không đối xứng của ty thể vừa tạo điều kiện vừa ức chế sự kết hợp ty thể, quá trình sinh học và quá trình phân bào, tùy thuộc vào tình trạng sức khỏe của ty thể con (Hình 1).

Theo đó, phân hạch ty thể là điều cần thiết để kiểm soát số lượng ty thể (thông qua phân hạch sao chép và sinh học) và kiểm soát chất lượng ty thể (thông qua phân hạch không đối xứng và ty thể).

Vì lý do này, người ta có thể dự đoán rằng việc làm gián đoạn hoặc gây mất điều hòa quá trình phân hạch của ty thể sẽ ảnh hưởng nghiêm trọng đến cân bằng nội môi của ty thể.

Phù hợp với quan niệm này, một rối loạn trao đổi chất cực kỳ hiếm gặp, gây chết người và đa hệ thống có liên quan đến các đột biến gây tổn hại của protein phân hạch ty thể quan trọng, DRP1 [16–19], mặc dù các đột biến trội ở gen DNM1L cũng có thể gây ra chứng teo quang trội (DOA) với mức độ tương đối nhẹ. kiểu hình [20].

Phản ứng tổng hợp ty thể là trung tâm của sự trưởng thành của ty thể sau tái tạo và sự tích hợp của các bào quan con vào mạng lưới ty thể. Sự kết hợp ty thể cũng là cơ chế so sánh giúp duy trì sự phù hợp của từng ty thể.

Quá trình này dựa trên khái niệm sửa chữa bằng cách bổ sung chéo [21] (Hình 1). Ví dụ, ty thể chứa nhiều bản sao độc lập của bộ gen mtDNA, chúng tích lũy các đột biến theo thời gian.

Nếu gánh nặng đột biến mtDNA rất cao, thì quá trình phân hạch không đối xứng có thể được sử dụng để cô lập và loại bỏ các bộ gen vi phạm (vide supra). Tuy nhiên, khi các đột biến mtDNA không đủ gây tổn hại để kích hoạt phân hạch không đối xứng, ty thể bị suy yếu có thể hợp nhất và trao đổi bộ gen, do đó cung cấp các mẫu mtDNA không bị hư hại để sửa chữa lẫn nhau [22].

Khái niệm sửa chữa tương tự bằng cách bổ sung (hoặc pha loãng) cũng áp dụng cho protein và màng ty thể [23].

Vai trò then chốt của phản ứng tổng hợp ty thể trong việc duy trì cơ quan được thể hiện rõ ở các tế bào bị thiếu hụt kép các protein tổng hợp màng ty thể bên ngoài mitofusin (MFN) 1 và 2, không chỉ biểu hiện sự phân mảnh ty thể do phân hạch không bị cản trở mà còn biểu hiện quá trình khử cực ty thể (mất ∆Ψm) do phản ứng tổng hợp bị suy yếu- sửa chữa qua trung gian [24,25].

Sự vận động của ty thể, và đặc biệt là sự vận chuyển có hướng thông qua các quá trình thần kinh, chưa được hiểu đầy đủ bằng sự phân hạch và hợp nhất của ty thể. Các protein miro trên màng ngoài ty thể tương tác theo cách phụ thuộc canxi với các protein Trak1/Miltonadaptor để ghép ty thể với dynein (buôn ngược) hoặc các protein vận động thuộc họ kinesin-1(antegrade) vận chuyển ty thể dọc theo các vi ống tế bào/sợi trục [26 ,27] (Hình 2 vận chuyển ty thể).

Hình 2. Chức năng và khả năng vận động của ty thể được xác định bởi vị trí dưới tế bào trong tế bào thần kinh.

Sơ đồ mô tả tế bào thần kinh ở bên trái, sợi trục ở trung tâm và các sợi nhánh có khớp thần kinh ở bên phải. Hình nhỏ cho thấy Miro đang gắn một ty thể, thông qua protein tiếp hợp Trak1, vào các protein vận động dynein hoặc kinesin để vận chuyển dọc theo các vi ống sợi trục.

Ở đây, các biến thể cục bộ của canxi tự do trong tế bào chất, như được quan sát thấy trong tổn thương sợi trục vật lý, điều chỉnh sự vận chuyển và đích đến của ty thể [27,28].

Các yếu tố xác định sinh lý bệnh khác chọn ty thể để vận chuyển hoặc hướng chúng đến các đích cụ thể đang được xác định, bao gồm protein bị gián đoạn trong bệnh tâm thần phân liệt 1 (DISC1) điều chỉnh hoạt động buôn bán ty thể qua trung gian kinesin bằng cách tương tác với Miro1 gắn với GTP [29] và các yếu tố không xác định liên quan đến số lượng khớp thần kinh và hoạt động [30].

Điều trở nên rõ ràng là sự thay đổi bệnh lý trong sự cân bằng giữa phân hạch và hợp nhất ty thể, thường đi kèm với sự xáo trộn trong vận chuyển ty thể, là dấu hiệu đặc trưng của nhiều hội chứng thoái hóa thần kinh lâm sàng và thực nghiệm [4,10,31–34].

For more information:1950477648nn@gmail.com