Các ứng dụng lâm sàng hiện tại của liệu pháp gen In Vivo với AAV Phần 2

Khoa học sinh học rắn sử dụng SGT-001 (ClinicalTrials.gov: NCT03368742) đã bắt đầu thử nghiệm lâm sàng nhãn mở giai đoạn 1/2 sử dụng AAV9 và chất kích thích dành riêng cho cơ CK8 (SGT-001) ​​nhắm vào cơ xương và cơ tim, IGNITE nghiên cứu DMD.

Mối quan hệ giữa cơ tim và trí nhớ là lĩnh vực nghiên cứu nhận được nhiều sự quan tâm trong những năm gần đây. Cơ tim đề cập đến mô cơ tim. Là bộ phận chính của tim, nó không chỉ có vai trò bơm máu mà còn có tác động quan trọng đến sức khỏe con người. Trí nhớ là một trong những nền tảng của ý thức và hành vi của con người, và tầm quan trọng của nó là hiển nhiên. Vậy mối liên hệ giữa cơ tim và trí nhớ là gì?

Trước hết, có một mối quan hệ chặt chẽ giữa cơ tim và trí nhớ. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng những bệnh nhân mắc bệnh tim sẽ bị rối loạn chức năng nhận thức như mất trí nhớ. Điều này là do bệnh tim có thể gây hại cho cơ thể con người, dẫn đến các vấn đề như lưu lượng máu kém hoặc thiếu oxy trong não, ảnh hưởng đến trí nhớ của con người. Vì vậy, việc giữ cho cơ tim khỏe mạnh có ý nghĩa rất lớn trong việc duy trì trí nhớ và chức năng nhận thức bình thường.

Tập thể dục cơ tim có tác dụng tích cực trong việc cải thiện trí nhớ. Tập thể dục có thể cải thiện sức khỏe cơ tim của con người, tăng tính đàn hồi và tính linh hoạt của cơ tim, tăng cường khả năng bơm máu của tim, cải thiện sự ổn định và khả năng chịu đựng của cơ tim, đồng thời giúp cơ tim vận chuyển máu đến não tốt hơn, từ đó duy trì hoạt động bình thường. sức khỏe của não. Ngoài ra, tập thể dục có thể tăng cường chức năng của các tế bào nội mô mạch máu, tăng lưu lượng máu đến não và giúp thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh não, từ đó cải thiện trí nhớ của con người.

Tóm lại, thực sự có một mối quan hệ nhất định giữa cơ tim và trí nhớ. Vì vậy, chúng ta phải luôn chú ý đến sức khỏe của cơ tim và tích cực tham gia các hoạt động lành mạnh như tập thể dục để cải thiện sự ổn định và khả năng chịu đựng của cơ tim cũng như duy trì cơ bản trí nhớ và chức năng nhận thức. Chỉ bằng cách này chúng ta mới có thể tận hưởng vẻ đẹp của cuộc sống tốt hơn và chào đón một ngày mai tốt đẹp hơn. Có thể thấy rằng chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ của mình. Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì Cistanche có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp giảm các phản ứng oxy hóa và viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe của hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm vào biết cách cải thiện chức năng não

Băng này bao gồm miền liên kết với nitric oxit synthase (nNOS) của tế bào thần kinh, được mã hóa bởi SR 16/17, để tăng cường tưới máu cơ.29,30 Sáu đối tượng đã được ghi danh và điều trị cho đến nay tại thời điểm đánh giá này: liều thấp ( 5.0 1013 mg/kg, n=3) ​​và liều cao (2,0 1014 mg/kg,n=3).

Đã có những vấn đề lặp đi lặp lại với việc kích hoạt bổ thể dẫn đến 2 lần FDA giữ lại lâm sàng. Lần đầu tiên vào năm 2018 có liên quan đến giảm tiểu cầu. Lần thứ hai là vào tháng 10 năm 2019 do hoạt động bổ sung lan rộng hơn ảnh hưởng đến các tế bào hồng cầu (RBC) và gây tổn thương thận và suy tim phổi.

Kết quả lâm sàng của thử nghiệm Solid đã được báo cáo từ nhóm thuần tập đầu tiên được điều trị ở liều thấp. Ở một bệnh nhân, microdystrophin được phát hiện qua WB dưới mức định lượng 5% và qua IF trong khoảng 10% số sợi.

Colocalization của nNOS và beta-sarcoglycan cũng đã được báo cáo. Ở hai đối tượng còn lại, microdystrophin được IF và WB phát hiện ở mức rất tối thiểu.

Vào tháng 3 năm 2020, người ta thông báo rằng 3 tháng sau điều trị, bệnh nhân thứ ba, với liều 2.1014 mg/kg, cho thấy 50%–70% sợi cơ biểu hiện micro-dystrophin, với mức phát hiện WB ở mức 8% bình thường. Việc tạm dừng thử nghiệm lâm sàng đối với thử nghiệm Solid đã được dỡ bỏ kể từ ngày 1 tháng 10 năm 2020.

XLMTM

XLMTM được gây ra bởi đột biến gen myotubularin 1 (MTM1), nằm ở Xq28.31 Myotubularin, một loại phosphoinositide phosphatase được biểu hiện ở khắp mọi nơi, có chức năng như một enzyme màng và đóng vai trò trong sự phát triển cơ xương và cân bằng nội môi.32

Các đột biến trong MTM1, dẫn đến mất chức năng, tác động đến các cơ chế co bóp kích thích-khớp nối bằng cách phá vỡ chức năng và tổ chức của mạng lưới ống T.33 XLMTM nặng, dạng phổ biến nhất, biểu hiện khi sinh với tình trạng giảm trương lực cơ, liệt vận nhãn ngoài, yếu cơ xương và suy hô hấp.34

Các dấu hiệu khởi phát trước khi sinh bao gồm giảm chuyển động của thai nhi và đa ối. Sinh thiết cơ cho thấy sự xuất hiện đồng đều của các sợi cơ nhỏ với các nhân lớn nằm ở trung tâm. Nghiên cứu lịch sử tự nhiên RECENSUS đã báo cáo gần như tất cả các bệnh nhân cần hỗ trợ hô hấp khi sinh với tỷ lệ tử vong 64% ở% 18 tháng tuổi.

Approximately 74% of patients surviving >18 tháng cần phải mở khí quản và thở máy.34Sự gián đoạn của Mtm1 ở chuột giống với XLMTM ở người, với bệnh lý tương tự và tỷ lệ tử vong sớm.35 Việc tiêm bắp Mtm1 do AAV cung cấp đã cứu được chức năng cơ, cho thấy rằng sự phục hồi chức năng của myotubularin có thể cải thiện kiểu hình bệnh.36

Sau đó, một loạt nghiên cứu từ phòng thí nghiệm 37–39 của Childers cho thấy hiệu quả điều trị lâu dài bằng cách sử dụng vectơ AAV8 biểu hiện Mtm1 một cách có hệ thống bằng cách sử dụng chất kích thích desmin đặc hiệu cho cơ (DES).

Ở chuột thiếu Mtm1-, rAAV8.-desmin.Mtm1, ở mức 3.1013 vg/kg đã điều chỉnh bệnh lý cơ và kéo dài thời gian sống sót trong suốt 6-tháng nghiên cứu. Liều thấp không có hiệu quả trên chuột.

Mô hình chó mang đột biến MTM1 đã cải thiện chức năng từ việc cung cấp mạch máu tại chỗ. Những nghiên cứu này đã dọn đường cho một nghiên cứu sâu rộng hơn trên mô hình chó với việc điều chỉnh bệnh cơ ống cơ toàn thân.39

Trong nghiên cứu tiêm tĩnh mạch tăng liều của rAAV8.desmin.cMTM1 (0.3 1014, 2 1014 và 5 1014 mg/kg) trên mô hình chó (n=3 perdose) lúc 10 tuần tuổi , với việc so sánh các đột biến cùng lứa tuổi được xử lý bằng nước muối và các bạn cùng lứa bình thường làm đối chứng, hai liều cao hơn đã dẫn đến sự đảo ngược bệnh với các kết quả lâm sàng không thể phân biệt được với bình thường mà không cần lo ngại thêm về an toàn.

Cùng với nhau, các nghiên cứu tiền lâm sàng này cho thấy tính khả thi, an toàn và hiệu quả của liệu pháp gen với AAV8 để điều chỉnh dài hạn XLMTM.37,38Thử nghiệm ASPIRO là nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, liều tăng dần giai đoạn 1/2 nhằm đánh giá tính an toàn và hiệu quả của AT132 (resamirigenebilparvovec).

Trong nghiên cứu chuyển gen gồm hai phần này, một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất được phân phối trong phần 1, đánh giá hai liều về độ an toàn và hiệu quả: 1 1014 mg/kg và 3 1014 mg/kg (ClinicalTrials.gov:NCT03199469). Trong phần 2 của nghiên cứu, tám đối tượng được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị ở mức 3.1014 mg/kg hoặc nhóm đối chứng điều trị trì hoãn.

Tính đến tháng 8 năm 2019, 12 bệnh nhân đã được ghi danh vào nghiên cứu, trong đó sáu bệnh nhân (nhóm 1) được điều trị với liều thấp và nhóm 2 (n=4) được điều trị ở liều cao so với nhóm đối chứng không được điều trị.

Kết quả sơ bộ được chia sẻ bởi Audentes cho thấy phản ứng thuận lợi về tính an toàn và hiệu quả cũng như thời gian theo dõi trong khoảng từ 4 đến 72 tuần. Tất cả các đối tượng được điều trị butone đều có sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng về chức năng hô hấp, giảm số giờ cần thở máy hàng ngày cũng như cải thiện áp lực hít vào trung bình (MIP).

Người ta cũng thấy phản ứng tích cực về chức năng vận động được đo bằng CHOP-INTEND. Sinh thiết cơ sẵn có cho 9 đối tượng đã chứng minh sự tải nạp mô phụ thuộc vào liều lượng mạnh và sự biểu hiện protein myotubularin cùng với sự cải thiện về mô học cơ tổng thể.

Điều này trái ngược với dữ liệu lịch sử tự nhiên trong đó các đối tượng XLMTM có điểm CHOP-INTEND giảm 2,7- điểm hàng năm so với mức cơ bản và mức giảm MIP trong 12 tháng.40 Năm 2018, sau khi ghi nhận tiến bộ đạt được trong thử nghiệm này, FDA đã cấp cho AT132 danh hiệu Liệu pháp nâng cao y học tái tạo (RMAT), tương đương với Liệu pháp đột phá và theo dõi nhanh của FDA.

Thật không may, vì thử nghiệm dường như đang diễn ra thuận lợi nên vào tháng 5 năm 2020, Audentes, nhà tài trợ thử nghiệm, đã báo cáo trong một lá thư gửi các nhóm bệnh nhân rằng một người tham gia thử nghiệm đã chết sau khi nhận AT132 với liều cao hơn 3.1014 mg/kg. Sau đó, vào tháng 6 năm 2020, Audentes đã chia sẻ thêm thông tin chi tiết khi 1/2 trong số 3 người trong nhóm dùng liều cao cũng tử vong.

Hai trường hợp tử vong diễn ra theo một diễn biến lâm sàng tương tự nhau, mỗi trường hợp đều mắc bệnh gan tiến triển 46 tuần sau khi nhận được liệu pháp gen. Nguyên nhân trực tiếp gây tử vong là nhiễm trùng toàn thân sau các biến chứng ở gan.

Không ai trong số sáu bệnh nhân dùng liều thấp hơn gặp phải các tác dụng phụ nghiêm trọng (SAE), mặc dù bốn người trong số họ có tiền sử bệnh gan mật. Các đặc điểm đáng chú ý trong số ba bệnh nhân mắc các SAE này bao gồm tuổi cao hơn, cân nặng nặng hơn, bằng chứng về bệnh gan mật từ trước và dùng liều cao hơn 3.1014 mg/kg.

Thử nghiệm XLMTM hiện đang được FDA tổ chức lâm sàng và đang tìm kiếm lời giải thích thêm. Việc thu thập dữ liệu đang diễn ra. Để kết luận, trong bài đánh giá này, chúng tôi nhấn mạnh các thử nghiệm lâm sàng liệu pháp gen trong ba chứng rối loạn thần kinh cơ để minh họa tiềm năng ứng dụng rộng rãi hơn của phương pháp phân phối toàn thân. Không còn nghi ngờ gì nữa, những tiến bộ đáng kể đã được thực hiện trong việc cung cấp gen hệ thống; tuy nhiên, một số hạn chế vẫn cần được giải quyết.

Hiệu quả và độ an toàn của từng bệnh cần được phân tích sâu hơn và theo dõi lâu dài. Các biến chứng nghiêm trọng trong thử nghiệm XLMTM cần được nghiên cứu thêm.

Liệu pháp gen cho các bệnh về hệ thần kinh trung ương

Liệu pháp gen điều trị các bệnh về hệ thần kinh trung ương sử dụng vectơ AAV đã được bắt đầu cách đây gần 2 thập kỷ bằng cách sử dụng vectơ AAV2 nội sọ định hình. Các thử nghiệm lâm sàng tiên phong ban đầu dành cho CD, AD và PD.

Trong khi các phương pháp tiếp cận AD và PD là tiêm trọng tâm hai bên, thì thử nghiệm lâm sàng đối với CD đã cố gắng sử dụng AAV2 định vị đến 12 vị trí riêng biệt để tối đa hóa sự phân bố vectơ khắp não.

Tiếp theo là rối loạn thiếu hụt AADC, một lần nữa sử dụng AAV2 và là minh chứng quan trọng về hiệu quả thay đổi bệnh tật trong thử nghiệm liệu pháp gen CNS. Những thử nghiệm liệu pháp gen CNS đầu tiên này đã chứng minh tính khả thi của việc chuyển gen dựa trên AAV để điều trị CNS một cách an toàn.

QUẢNG CÁO

AD là một chứng rối loạn thoái hóa thần kinh, là nguyên nhân hàng đầu gây ra chứng mất trí nhớ liên quan đến tuổi tác. Sự hiểu biết sâu sắc về AD và bệnh lý thần kinh liên quan đã dẫn đến sự phát triển của nhiều phương pháp chuyển gen qua trung gian virus cho AD, như Raikwar et al.41 đã xem xét

Một phương pháp đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng là cung cấp yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), được đưa ra giả thuyết để thúc đẩy sự sống sót của tế bào thần kinh cholinergic.42,43 Một nghiên cứu giai đoạn 1 về vận chuyển AAV nội sọ hai bên2-NGF đến não trước của bệnh nhân bệnh sa sút trí tuệ liên quan đến AD ở mức độ nhẹ đến trung bình cho thấy kết quả đầy hứa hẹn.

Phẫu thuật thực hiện an toàn và dung nạp tốt, đồng thời không có sự tiến triển của bệnh liên quan đến lâm sàng sau 2 năm tiêm.44 Tuy nhiên, trong nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn 2 tiếp theo (n=49), các tiêu chí cuối cùng về hiệu quả không được đáp ứng.45 Mặc dù thất bại ban đầu này, có rất nhiều ứng dụng bổ sung trong quy trình trị liệu gen cho AD.

PD

PD là một rối loạn vận động thoái hóa thần kinh đặc trưng bởi chứng vận động chậm, suy giảm dáng đi và sau đó là suy giảm nhận thức do mất các tế bào thần kinh dopaminergic ở hạch nền.

Các phương pháp trị liệu bằng gen qua trung gian virus nhằm mục đích điều chỉnh tín hiệu thần kinh GABAergic (AAV2-GAD [AAV2-glutamic acid decarboxylase]) và tăng sản xuất dopamine (AAV2-hAADC, aminoaxit decarboxylase) đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu.

Nghiên cứu giai đoạn 1 nhãn mở, tăng liều ban đầu đã khám phá việc đưa AAV-GAD được tiêm đơn phương vào nhân dưới đồi của 12 bệnh nhân PD. Không có tác dụng phụ nào liên quan đến điều trị và tất cả các đối tượng đều thể hiện sự cải thiện về chức năng vận động với sự giảm chuyển hóa đồi thị trong bán cầu được điều trị.46

Trong thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ở giai đoạn 2, những bệnh nhân mắc bệnh PD tiến triển đã nhận được thủ thuật giả (n=23) hoặc truyền AAV2-GAD hai bên vào nhân dưới đồi (n=22).

Quy trình này lại được dung nạp tốt và bệnh nhân trong nhóm điều trị cho thấy sự cải thiện về chức năng vận động.47 Những kết quả này được duy trì đến 12 tháng sau tiêm.48

Người ta cho rằng việc cung cấp GAD đến vùng não này sẽ dẫn đến sự hình thành các con đường chức năng mới giữa các tế bào thần kinh dưới đồi và các vùng vỏ não vận động, được gọi là "các con đường liên quan đến GAD", tương quan với những cải thiện lâm sàng trong nhóm điều trị.49

Theo một cách tiếp cận khác, AADC, một loại enzyme liên quan đến quá trình tổng hợp dopamine, được chuyển đến nhân bèo của bệnh nhân PD để tăng sản xuất dopamine. Trong một nghiên cứu giai đoạn 1 về truyền AAV-hAADC hai bên trong thai kỳ ở năm bệnh nhân mắc PD ở mức độ vừa phải, biểu hiện AADC ở nhân bèo bọt tăng 30% và cải thiện lâm sàng khiêm tốn ở bệnh nhân.50

Một nghiên cứu tăng liều tiếp theo đã chứng minh các kết quả tương tự với biểu hiện AADC tăng 30% trên chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) ở nhóm dùng liều thấp và tăng 75% ở nhóm dùng liều cao.51

Trong nghiên cứu này, ba bệnh nhân bị xuất huyết nội sọ sau phẫu thuật (một bệnh nhân có triệu chứng, hai bệnh nhân không có triệu chứng).51 Trong quá trình theo dõi lâu dài, tác dụng kéo dài đến 96 tuần.52 Gần đây nhất, trong nghiên cứu tối ưu hóa phân phối gen giai đoạn 1, gadoteridol được dùng cùng với AAV 2-AADC truyền theo hướng dẫn của MRI vào nhân bèo bọt để tạo điều kiện trực quan hóa mức độ lây lan và phạm vi bao phủ của vectơ.

Trong nghiên cứu tăng liều ba cấp độ này (n=5 cho mỗi cấp độ liều lượng), hoạt động AADC tăng lên theo liều lượng, dao động từ 13% đến 79%, tương quan với những cải thiện về kết quả vận động, bao gồm cả việc tăng phản ứng với levodopa mà không gặp rối loạn vận động .53 Cả hai phương pháp đều cho thấy đặc điểm an toàn thuận lợi và đáp ứng lâm sàng đầy hứa hẹn, nhưng cần có những nghiên cứu lớn hơn, được kiểm soát tốt.

đĩa CD

CD là bệnh loạn dưỡng bạch cầu do các biến thể gây bệnh của gen aspartoacylase (ASPA) gây ra. ASPA được biểu hiện bởi các tế bào ít nhánh và chịu trách nhiệm phân hủy N-acetyl aspartate (NAA) thông qua quá trình khử acetyl.

Sự tăng cao của NAA trong hệ thần kinh trung ương có những tác động khác nhau ở hạ lưu có thể giải thích sinh lý bệnh cơ bản của CD, bao gồm sự myelin hóa bất thường, phù nhu mô và sự tạo không bào của chất trắng (được Leone và cộng sự xem xét.54).

Biểu hiện lâm sàng của CD thay đổi dựa trên mức độ hoạt động còn lại của ASPA và nồng độ NAA tương ứng. Đây là một rối loạn thoái hóa thần kinh với bệnh não úng thủy do thoái hóa thần kinh xốp tiến triển, khuyết tật thần kinh tiến triển, động kinh khó chữa, không dung nạp thức ăn và tử vong sớm ở tuổi thiếu niên hoặc tuổi trưởng thành.

Phương pháp tiếp cận AAV2 được phát triển từ các nghiên cứu trước đây về chuyển gen bằng cách sử dụng hệ thống phân phối ngưng tụ polycation (LPD) gắn với lipid kết hợp với các plasmid dựa trên AAV có chứarASPA.55

Trong khi phương pháp này được dung nạp tốt và dẫn đến cải thiện cả về mặt sinh hóa và lâm sàng, thì các công nghệ chuyển gen qua trung gian virus sử dụng AAV2 đã được nghiên cứu trong nghiên cứu giai đoạn 1 về truyền dịch nội sọ qua sáu lỗ khoan sọ ở bệnh nhân mắc CD (n=13).56 Quy trình này được dung nạp tốt với tình trạng viêm toàn thân ở mức tối thiểu và đã được chứng minh, hứa hẹn mang lại hiệu quả lâm sàng và an toàn lâu dài.

Nồng độ NAA toàn cầu trong hệ thần kinh trung ương, được đo bằng phương pháp quang phổ cộng hưởng từ (MR), đã giảm sau khi phân phối AAV2-ASPA, đặc biệt là ở hạch nền.

Tương tự, thời gian thư giãn T1 giảm ở các vùng chất trắng, đặc biệt là lách của thể chai, và một số bệnh nhân đã chứng minh tình trạng teo não ngừng hoặc đảo ngược.

Cuối cùng, sự cải thiện về các dấu hiệu sinh học và hình ảnh sinh hóa này đi kèm với sự ổn định cho đến cải thiện chức năng vận động thô, mặc dù sự phục hồi về mặt xã hội và nhận thức kém nhất quán hơn.

Sự đảo ngược các dấu ấn sinh học và cấu trúc cho thấy quá trình này có thể đảo ngược; tuy nhiên, sự can thiệp sớm hơn bị nghi ngờ sẽ dẫn đến phản ứng lâm sàng mạnh mẽ hơn.54 Các công nghệ mới sử dụng AAV-ASPA nhắm mục tiêu vào các tế bào ít nhánh hiện đang được nghiên cứu.57

Thiếu AADC

Sau những kết quả đầy hứa hẹn trong các nghiên cứu AAV2-AADC dành cho PD, các nhà điều tra đã tìm cách áp dụng công nghệ này cho chứng rối loạn di truyền thần kinh hiếm gặp ở thời thơ ấu. Rối loạn thiếu hụt AADC là một rối loạn di truyền hiếm gặp về tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh do các biến thể song song trong gen dopa decarboxylase (DDC) trên nhiễm sắc thể 7,58 gây ra.

Mặc dù biểu hiện lâm sàng có thể khác nhau, nhưng 80% bệnh nhân được phân loại là nặng và đang ở giai đoạn sơ sinh với tình trạng giảm trương lực cơ, chậm phát triển và suy giảm vận động rõ rệt.

Họ không bao giờ đạt được khả năng kiểm soát đầu thích hợp hoặc khả năng ngồi độc lập và thường xuyên phải chịu đựng các cơn loạn trương lực cơ và vận nhãn. Rối loạn chức năng tự chủ và cảm xúc khó chịu nghiêm trọng thường được báo cáo.58

Các cá nhân thường chết trước 5 tuổi.59 Vào năm 2012, thử nghiệm lâm sàng sử dụng từ bi chuyển gen đầu tiên củaAAV2/hAADC đã được thực hiện tại Đài Loan. Hwu và cộng sự59 đã chọn bốn đối tượng có chẩn đoán xác nhận về AADC từ 20 bệnh nhân còn sống được biết đến ở Đài Loan.

Theo đánh giá cơ bản, tất cả bệnh nhân đều nằm liệt giường, không kiểm soát được đầu và không thể nói được. Các cơn đau mắt được báo cáo 2 đến 3 ngày một lần và những người chăm sóc cho biết họ cảm thấy khó chịu, đổ mồ hôi quá nhiều và nhiệt độ cơ thể không ổn định. Bệnh nhân được tiêm AAV2/hAADC bằng cách tiêm trực tiếp vào lòng ống hai bên và được theo dõi trong tối đa 24 tháng.

Chứng rối loạn vận động thoáng qua đủ để cản trở việc ăn uống đã được báo cáo ở hai trong số bốn đối tượng và một đối tượng bị ngưng thở đáng kể và giảm dần trong vòng 10 tháng sau khi dùng thuốc.

Tất cả bốn đối tượng đều cho thấy sự cải thiện về cả kết quả phát triển vận động và nhận thức, đồng thời những người chăm sóc cho biết tần suất và cường độ của các cơn đau mắt đã giảm, giảm bớt sự khó chịu và tăng độ ổn định nhiệt độ.

Hơn nữa, dữ liệu dấu ấn sinh học rất thuyết phục, chứng minh mức độ hấp thu dopamine trên PET tăng từ 45% đến 86% so với các phép đo cơ bản và tất cả đều cho thấy sự gia tăng nồng độ các chất chuyển hóa dopamine và serotonin trong dịch não tủy (CSF).59

Trong giai đoạn 1/2 đầu tiên, một thử nghiệm lâm sàng nhãn mở tại Bệnh viện Đại học Quốc gia Đài Loan (Đài Bắc, Đài Loan), thêm 10 trẻ em, từ 24 tháng tuổi trở lên, được chẩn đoán xác nhận thiếu hụt AADC đã được tiêm AAV trong lòng ruột2-hAADC .

Một đối tượng chết vì một nguyên nhân không liên quan, nhưng những người sống sót còn lại đã chứng tỏ sự cải thiện đáng kể về chức năng vận động (tăng 62 điểm trên Thang đo vận động phát triển cơ thể Peabody).

Các tác dụng phụ được báo cáo bao gồm sốt và rối loạn vận động vùng miệng thoáng qua đã được giải quyết bằng risperidone.60 Các kết quả tương tự đã được tìm thấy trong nghiên cứu giai đoạn 1/2 nhãn mở thứ hai về một quần thể đa dạng hơn về mặt di truyền (n=6).61

Trong vòng 2 tháng, tất cả đều có sự cải thiện trong các cử động chủ động, 2 người đã ngừng thở máy, 4 người lấy lại được khả năng ăn uống bằng miệng và tất cả đều cho thấy sự cải thiện về các giai đoạn rối loạn trương lực cơ, khó chịu và rối loạn chức năng thần kinh tự chủ.61

For more information:1950477648nn@gmail.com