Khả năng miễn dịch, viêm nhiễm và nhận thức của Cytomegalovirus ở người cao tuổi

Trừu tượng:

Việc giảm thiệt hại kinh tế xã hội do các bệnh tật về thể chất và tinh thần liên quan đến tuổi tác đòi hỏi phải hiểu rõ hơn về các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình lão hóa khỏe mạnh. Trong khi nhiều yếu tố môi trường, lối sống và di truyền ảnh hưởng đến quá trình lão hóa khỏe mạnh, nghiên cứu này đề cập đến ảnh hưởng của nhiễm trùng cytomegalovirus (CMV) và khả năng miễn dịch đối với tình trạng viêm và khả năng nhận thức liên quan đến tuổi tác. Những người trưởng thành khỏe mạnh 70–90 tuổi đã được tuyển dụng vào một nghiên cứu tiền cứu điều tra mối quan hệ giữa khả năng miễn dịch chống CMV, dấu hiệu viêm, các biện pháp cơ bản về khả năng nhận thức và thay đổi khả năng nhận thức trong 18 tháng. Các phản ứng về thể chất và tế bào chống lại CMV, mức độ của các dấu hiệu viêm nhiễm và khả năng nhận thức được đo lường khi bắt đầu nghiên cứu, với việc đo lường khả năng nhận thức được lặp lại 18 tháng sau đó. Các phân nhóm huyết thanh dương tính với CMV và các nhóm huyết thanh âm tính được so sánh và mối quan hệ giữa khả năng miễn dịch chống CMV, các dấu hiệu viêm nhiễm và khả năng nhận thức đã được đánh giá. 28 trong số 39 người tham gia có huyết thanh dương tính với CMV và 2 người có phản ứng tế bào T cộng với CD8 đặc hiệu với CMV cho thấy tình trạng lạm phát trí nhớ miễn dịch CMV.

Không có sự khác biệt đáng kể nào đối với các dấu hiệu viêm hoặc đo lường khả năng nhận thức giữa các nhóm và điểm số nhận thức thay đổi rất ít trong 18 tháng. Mối tương quan đáng kể giữa các dấu hiệu viêm và điểm nhận thức với mối liên hệ giữa mức độ kháng thể chống CMV, fractalkine, khả năng nhận thức và điểm trầm cảm gợi ý các lĩnh vực trọng tâm cho các nghiên cứu trong tương lai.

Có một mối quan hệ chặt chẽ giữa các dấu hiệu viêm và hệ thống miễn dịch của con người giữa các nhóm. Viêm là một phản ứng của hệ thống miễn dịch đối với các kích thích bên ngoài. Các tế bào miễn dịch giải phóng nhiều yếu tố gây viêm, chẳng hạn như yếu tố hoại tử khối u (TNF- ), interleukin (IL-6, IL-1), v.v. Những yếu tố gây viêm này có thể thúc đẩy phản ứng viêm xảy ra. Các dấu hiệu viêm giữa các nhóm đề cập đến các phân tử sinh học liên quan đến phản ứng viêm của cơ thể, chẳng hạn như protein phản ứng C, procalcitonin và tốc độ lắng hồng cầu. Việc xác định các dấu hiệu viêm này có thể phản ánh mức độ và mức độ nghiêm trọng của phản ứng viêm và giúp đánh giá tiến triển và tiên lượng của bệnh. Tóm lại, mối quan hệ giữa các dấu hiệu viêm và hệ thống miễn dịch của con người là ảnh hưởng lẫn nhau và hỗ trợ lẫn nhau, điều này có ý nghĩa rất lớn trong việc phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh. Vì vậy, từ quan điểm này, chúng ta phải chú ý đến việc cải thiện khả năng miễn dịch của chúng ta trong cuộc sống hàng ngày. Cistanche là một trong những vật phẩm có thể cải thiện khả năng miễn dịch. Cistanche chứa nhiều thành phần hoạt tính sinh học, chẳng hạn như polysacarit, hai loại nấm và Huang Li. vv Những thành phần này có thể kích thích các tế bào khác nhau của hệ thống miễn dịch và tăng hoạt động miễn dịch của chúng.

Nhấp vào lợi ích sức khỏe của cistanche

từ khóa:

vi-rút cự bào; miễn dịch; viêm nhiễm; sự lão hóa; suy giảm nhận thức; fractalkine.

1. Giới thiệu

Già hóa khỏe mạnh hơn là một mục tiêu kinh tế xã hội ngày càng cấp bách, được thúc đẩy phần lớn bởi sự thay đổi nhân khẩu học nói chung hướng tới nhóm dân số cao tuổi hơn [1]. Các bệnh tật liên quan đến tuổi tác như bệnh Alzheimer, ung thư, bệnh tim mạch và tiểu đường loại II gây ra gánh nặng lớn về nhiều mặt cho các cá nhân, gia đình, hệ thống chăm sóc sức khỏe và xã hội [2]. Các vấn đề về sức khỏe tâm thần như trầm cảm, lo lắng và suy giảm nhận thức đặt ra nhiều thách thức hơn đối với quá trình lão hóa khỏe mạnh [3]. Mặc dù một số suy giảm về sinh lý và nhận thức do lão hóa có thể không tránh khỏi, nhưng nhiều yếu tố môi trường và tương tác ảnh hưởng đến tốc độ suy giảm. Có bằng chứng đáng kể cho thấy tình trạng viêm mãn tính ở mức độ thấp (được gọi là viêm) ngày càng trầm trọng làm tăng nguy cơ phát triển các bệnh lý về thể chất và tâm lý liên quan đến tuổi tác [4,5].

Trong bối cảnh này, sự tích tụ của các tế bào lão hóa có liên quan đến sự suy giảm sức khỏe liên quan đến tuổi tác [6,7]. Các tế bào lão hóa phát sinh sau quá trình phân chia tế bào rộng rãi hoặc tiếp xúc với bức xạ, stress oxy hóa, chất độc hoặc các tác động môi trường khác. Các tế bào bị ảnh hưởng thu được một kiểu hình bài tiết liên quan đến lão hóa đặc trưng cho loại tế bào (SASP), thường được đặc trưng bởi sự giải phóng các cytokine tiền viêm như interleukin-6 (IL-6) [8]. Bản thân sự lão hóa của hệ thống miễn dịch có thể kích hoạt hoặc thúc đẩy quá trình viêm, cả bằng cách đóng góp các tế bào miễn dịch lão hóa và khi khả năng giám sát hiệu quả của nó giảm xuống, bằng cách khoan dung hơn với sự tồn tại của chúng. Do đó, tình trạng viêm không được giải quyết có thể bắt đầu và lan truyền một vòng luẩn quẩn của quá trình lão hóa hệ thống miễn dịch và sự lão hóa của tế bào miễn dịch dẫn đến tình trạng viêm nhiều hơn.

Một yếu tố môi trường phổ biến được công nhận là làm tăng tốc độ lão hóa của hệ thống miễn dịch là nhiễm vi rút cytomegalovirus (CMV), một loại vi rút herpes phổ biến ở người [9]. Mặc dù CMV chắc chắn gây nhiễm trùng mãn tính, nhưng nó vẫn chủ yếu tiềm ẩn và không có triệu chứng ở những người khỏe mạnh [10]. Tuy nhiên, trong suốt cuộc đời bị nhiễm bệnh, một phần đáng kể những người cao tuổi bị nhiễm CMV trải qua sự mở rộng bất thường của tế bào CD8 cộng với tế bào T phản ứng với CMV, biểu hiện ở kiểu hình miễn dịch đặc trưng liên quan đến hồ sơ nguy cơ miễn dịch (IRP) [11]. Kiểu hình đặc trưng bao gồm tần số gia tăng của các tế bào T biệt hóa về mặt giai đoạn cuối (CD57 cộng với ), đảo ngược tỷ lệ tế bào T CD4 cộng với /CD8 cộng với (<1.0), and reduced B cell numbers [12]. The IRP is functionally reflected in lesser mitogen-induced T-cell proliferation in vitro, poor in vivo vaccine responsiveness, and accelerated all-cause mortality [13]. This age-related phenomenon is uniquely associated with CMV infection, prompting a range of studies exploring the relationship between CMV infection and healthy aging [14–19].

Mặc dù có mối quan hệ rõ ràng giữa nhiễm CMV và lão hóa hệ thống miễn dịch, vẫn chưa có sự đồng thuận nào về việc liệu nhiễm CMV có liên quan đến tình trạng viêm nặng hơn hay làm tăng nguy cơ phát triển sớm hơn hoặc nổi bật hơn các bệnh liên quan đến tuổi tác hay không. Vì IRP được xác định bởi các đặc điểm liên quan đến phản ứng miễn dịch chống lại CMV, chúng tôi đã đặt câu hỏi liệu một số thuộc tính nhất định của khả năng miễn dịch chống CMV, chứ không phải là phản ứng cấp tính đối với việc tái kích hoạt CMV, có thể liên quan đến tình trạng viêm hoặc tăng hoặc tăng nguy cơ lão hóa- bệnh tật liên quan. Nồng độ kháng thể kháng CMV cao hơn có liên quan đến tình trạng suy giảm sức khỏe và giảm chức năng nhận thức ở những đối tượng rất già và giảm chức năng nhận thức ở người lớn tuổi [20,21]. Mối liên hệ cơ học giữa khả năng miễn dịch chống CMV và suy giảm nhận thức vẫn chỉ là suy đoán, nhưng các phản ứng tác động chống CMV tiền viêm tích lũy trong suốt cuộc đời và tồn tại qua các giai đoạn tiềm tàng của vi rút có thể đóng vai trò làm giảm nhận thức và trầm cảm sau đó trước đây đều có liên quan đến tình trạng viêm [22 ].

Trong nghiên cứu này đối với những người trên 70 tuổi, chúng tôi đã đo lường phản ứng miễn dịch chống lại CMV và một số dấu hiệu viêm nhiễm trong huyết tương khi bắt đầu nghiên cứu, sau đó thực hiện một loạt các xét nghiệm tâm thần kinh tiêu chuẩn vào hai dịp cách nhau 18 tháng để đánh giá tình trạng nhận thức khi bắt đầu và những thay đổi trong nhận thức. tình trạng trên 18 tháng. Mục đích là khám phá các mối liên hệ có thể có giữa nhiễm CMV, miễn dịch chống CMV, viêm và suy giảm nhận thức ở người cao tuổi. Giả thuyết chung của chúng tôi là khả năng miễn dịch chống CMV lạm phát sẽ liên quan đến tình trạng viêm nhiễm gia tăng và thiếu hụt nhận thức.

2. Vật liệu và phương pháp

2.1. Đối tượng nghiên cứu và xử lý mẫu

Cơ quan đạo đức nghiên cứu sức khỏe Newfoundland và Labrador đã phê duyệt đạo đức cho nghiên cứu này. Những người tham gia được tuyển dụng với thư mời từ văn phòng của các học viên gia đình phục vụ một tỷ lệ cao khách hàng cao tuổi. Các tiêu chí loại trừ cho nghiên cứu bao gồm chẩn đoán chứng mất trí nhớ, tiền sử phản ứng tiêu cực trước đây với việc lấy mẫu máu, nhiễm trùng cấp tính hoặc rối loạn miễn dịch hiện tại đã biết. Các cá nhân đủ điều kiện trả lời đã được nhân viên nghiên cứu liên hệ và nếu họ bày tỏ sự quan tâm, chuyến thăm đầu tiên đã được lên lịch.

Nhận được sự đồng ý tham gia nghiên cứu trong chuyến thăm này và kiểm tra tâm lý được thực hiện bởi các nhân viên được đào tạo. Các mẫu máu toàn phần được thu thập vào 10 mL axit citrate dextrose bằng cách lấy máu tĩnh mạch ở cẳng tay gần thời điểm thử nghiệm tâm lý ban đầu. Huyết tương được thu thập sau khi ly tâm máu toàn phần trong 10 phút ở 500 × g và PBMC được phân lập từ phần tế bào bằng phương pháp tách gradient mật độ Ficoll Hypaque (VWR Science, Mississauga, ON, Canada). Huyết tương ngay lập tức được đông lạnh ở -80 ◦C và PBMC được bảo quản trong N2 lỏng trong môi trường đông lạnh được tạo thành từ 90% huyết thanh thai nhi (FCS) từ Invitrogen, Carlsbad, CA, USA và 10% dimethyl sulfoxide (DMSO) từ Sigma -Aldrich, St. Louis, MO, Hoa Kỳ, cho đến khi sử dụng.

2.2. ELISA IgG kháng CMV

Các kháng thể chống lại CMV được đo bằng ELISA nội bộ đã được kiểm chứng như đã mô tả trước đây [23] Tóm lại, huyết tương được pha loãng theo tỷ lệ 1:500 với dung dịch muối đệm phốt phát (PBS) và được ủ trong 90 phút trong các giếng microtiter-2 Immulon trùng lặp các đĩa (VWR Khoa học) được phủ bằng dịch ly giải từ các tế bào MRC-5 bị nhiễm hoặc không bị nhiễm CMV (ATCC® CCL-171™). Liên kết kháng thể được phát hiện với liên hợp IgG-horseradish peroxidase dê-kháng người (Jackson ImmunoResearch Labs, West Grove, PA, USA), sau đó là cơ chất tetramethylbenzidine (Sigma-Aldrich) và sự khác biệt về mật độ quang học (OD) ở 405nm giữa các giếng được phủ bằng dung dịch ly giải tế bào MRC-5 bị nhiễm CMV và không bị nhiễm CMV được đo trên đầu đọc ELISA HT hiệp lực của Biotek và được ghi lại.

2.3. Đo lường các dấu hiệu viêm

Bộ dụng cụ ELISA thương mại được sử dụng để đo các chất phân tích sau đây trong huyết tương theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Bộ đo IL-1 (dải=2.00–200.00 pg/mL), IL-6 (dải {{ 6}}.00–200.00 pg/mL) và yếu tố hoại tử khối u (TNF)- (phạm vi=4.00–500,00 pg/mL) đến từ eBioscience, San Diego, CA, USA. Bộ dụng cụ đo fractalkine (dải=0.2–10 ng/mL) và protein phản ứng C (CRP) (dải=15.60–1000.00 pg/mL) là từ Hệ thống R&D, Minneapolis, MN, Hoa Kỳ. Phạm vi độ nhạy kéo dài ở các mức phù hợp về mặt sinh lý sao cho huyết tương được thêm gọn gàng vào xét nghiệm, ngoại trừ xét nghiệm CRP trong đó huyết tương được pha loãng theo tỷ lệ 1:10.000 với PBS. Tất cả các phép đo được thực hiện lặp lại với các giếng kiểm soát chỉ chứa PBS có trong mỗi xét nghiệm. Giá trị OD trong các giếng kiểm soát đã được trừ khỏi tất cả các giá trị thử nghiệm để điều chỉnh cho nền. Độ hấp thụ được đo ở bước sóng 450 nm trên đầu đọc ELISA HT tổng hợp Biotek và các đường cong tiêu chuẩn được tạo ra theo hướng dẫn của nhà sản xuất bộ công cụ.

2.4. Đo lường các phản ứng tế bào T cộng với CD8 dành riêng cho CMV

Những người tham gia nghiên cứu đã được kiểm tra các phản ứng của tế bào T cộng với CD8 chống lại CMV pp65 và các protein -1 (IE-1) sớm ngay lập tức bằng cách sử dụng các bộ peptit chồng lấp (Peptivator, Miltenyi Biotec, San Diego, CA, USA). Định lượng 2 × 106 PBMC trong 1 mL môi trường tế bào lympho (RPMI 1640 với 10 phần trăm FCS, 100 IU/mL penicillin , 100 µg/mL streptomycin, 2 mM L-glutamine, dung dịch đệm HEPES 10 mM và 2,0 × 10−5 M 2-mercaptoethanol từ Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) được kích thích bằng tập hợp peptide CMV-pp65 (0,5 µg/mL) và IE-1 (0,5 µg/mL) trong 60 phút ở 37 ◦C (5 phần trăm CO2). Brefeldin A (Sigma-Aldrich) sau đó được thêm vào với nồng độ cuối cùng là 10,0 µg/mL và PBMC được để thêm 4 giờ trước khi nhuộm để tìm chất đánh dấu bề mặt và interferon-gamma nội bào (IFN- ). Các tế bào được rửa hai lần trong dung dịch đệm tế bào học dòng chảy bao gồm PBS với 0,2 phần trăm NaN3, axit ethylenediaminetetraacetic 5 mM (EDTA, Sigma-Aldrich) và 0,5 phần trăm FCS, sau đó được nhuộm bằng CD3 kháng người liên hợp với fluorescein isothiocyanate, dòng BW264/56, và CD8 kháng người kết hợp với protein diệp lục peridinin, nhân bản BW135/80, (Miltenyi Biotec), trong 20 phút ở 4 ◦C. Các mẫu được giữ trong bóng tối, và sau một lần rửa khác với dung dịch đệm dòng chảy, các tế bào được cố định và thấm bằng InsideStain (Miltenyi Biotec) theo hướng dẫn của nhà sản xuất, sau đó được nhuộm bằng IFN- kháng người kết hợp với allophycocyanin, clone 4S.83 (eBioscience) .

2.5. Xét nghiệm tâm thần kinh

Pin có thể lặp lại để đánh giá tình trạng tâm thần kinh (RBANS) đã được sử dụng để đánh giá chức năng nhận thức cơ bản và có thể là suy giảm nhận thức ở những người tham gia nghiên cứu [24]. RBANS là một loạt các bài kiểm tra được quản lý riêng lẻ cho phép đánh giá khả năng trên năm lĩnh vực nhận thức bao gồm trí nhớ tức thì, trí nhớ bị trì hoãn, khả năng hình dung/xây dựng, ngôn ngữ và sự chú ý. RBANS được thực hiện khi bắt đầu nghiên cứu và khoảng 18 tháng sau đó. Các cá nhân được đào tạo phù hợp quản lý và chấm điểm các bài kiểm tra.

2.6. Tâm trạng

Thang đo Trầm cảm Lão khoa (GDS) được sử dụng để đánh giá các triệu chứng tâm trạng của người tham gia tại thời điểm ban đầu và 18-tháng theo dõi. GDS là một biện pháp tự báo cáo bao gồm 30 câu hỏi có/không (https://doi.org/10.1300/J018v01n01_06 (được truy cập vào ngày 1 tháng 6 năm 2021)).

2.7. Phân tích thống kê

Các phân tích thống kê được thực hiện bằng Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). Phân phối dữ liệu bình thường được đánh giá bằng thử nghiệm Shapiro–Wilk, cho thấy sự sai lệch so với tính chuẩn trong hầu hết các trường hợp. Do đó, dữ liệu được biểu thị bằng trung vị ± phạm vi liên vùng (IQR) và trung bình nhóm được so sánh bằng các thử nghiệm Mann–Whitney không tham số. Mối tương quan được sử dụng để đánh giá mối quan hệ giữa các biến sử dụng ma trận tương quan Spearman. Đối với thử nghiệm tương quan Mann–Whitney và Spearman, giá trị p < 0.05 được coi là đáng kể. Không áp dụng hiệu chỉnh cho nhiều thử nghiệm khi tính giá trị p.

3. Kết quả

3.1. Môn học

Ba mươi chín cá nhân (15 nam, 24 nữ) từ 70 đến 90 tuổi tham gia vào nghiên cứu này (Bảng 1). Toàn bộ mẫu máu được lấy tại thời điểm đăng ký và các kháng thể huyết tương chống lại CMV được đo để xác định tình trạng nhiễm CMV của tất cả các đối tượng. Nồng độ trong huyết tương của một số cytokine và các dấu hiệu viêm khác cũng được đo trong mẫu cơ bản này. Xét nghiệm tìm kháng thể kháng CMV cho thấy 28 đối tượng có huyết thanh dương tính với CMV và 11 đối tượng (5 nam, 6 nữ) có huyết thanh âm tính với CMV (Hình 1A).

For 36 subjects, including 25 of the 28 CMV-seropositive subjects, CD8+ T cell responses against the immunodominant CMV proteins pp65 and IE-1 were measured. Two of the 25 CMV-seropositive subjects tested, 1 male and 1 female, had CMV-specific CD8+ T cell responses involving >10 phần trăm CD8 cộng với quần thể tế bào T của họ (Hình 1B), một tần suất biểu thị lạm phát bộ nhớ miễn dịch tế bào CMV T liên quan đến IRP. Kiểm tra tâm lý tiêu chuẩn được thực hiện gần thời điểm ghi danh và khoảng 18 tháng sau đó. Năm trong số 39 đối tượng được lấy mẫu máu khi bắt đầu nghiên cứu (ba đối tượng có huyết thanh dương tính với CMV, 2 đối tượng có huyết thanh âm tính với CMV) đã bị mất khả năng theo dõi trước khi có thể thực hiện đợt kiểm tra tâm lý thứ hai.

3.2. Dấu hiệu viêm plasma

Nồng độ trong huyết tương của các cytokine tiền viêm IL-1 , IL-6 và TNF- cùng với chemokine fractalkine (CX3CL1) và CRP protein giai đoạn cấp tính được đo bằng bộ dụng cụ ELISA thương mại. Một phần nhỏ các đối tượng trong cả hai nhóm huyết thanh dương tính và âm tính với CMV có mức độ của các dấu hiệu viêm này trên mức bình thường, nhưng không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm về mức độ trung bình của bất kỳ dấu hiệu viêm nào (Hình 2). Do đó, trong nhóm nhỏ đối tượng cao tuổi này, chúng tôi không thấy bằng chứng nào về tình trạng viêm gia tăng liên quan đến nhiễm CMV hoặc lạm phát trí nhớ tế bào T cộng với CD8 đặc hiệu với CMV. Có một mối tương quan trực tiếp đáng kể giữa mức độ của các phản ứng thể dịch và tế bào T cộng với CD8 chống lại CMV (p=0.036), trong khi mức độ của các phản ứng tế bào T cộng với CD8 dành riêng cho CMV có tương quan nghịch với mức độ của cả IL{ {16}} (p=0.031) và TNF- (p=0.049).

Khi chỉ xem xét các cá nhân có huyết thanh dương tính với CMV, mức IL-1 tương quan trực tiếp với mức TNF- (p=0.03) và mức IL-6 tương quan trực tiếp với mức fractalkine (p {{ 6}}.001). Mức độ của đáp ứng miễn dịch thể dịch đặc hiệu với CMV tương quan trực tiếp với mức độ fractalkine (p=0.018), và mức độ của CD8 đặc hiệu với CMV cộng với phản ứng của tế bào T tương quan nghịch với mức độ TNF- (p {{ 14}}.011). Mức độ CRP không tương quan với bất kỳ dấu hiệu viêm nhiễm nào khác. Những mối tương quan này cho thấy rằng một số quá trình độc lập và phụ thuộc lẫn nhau, một số có khả năng liên quan đến phản ứng miễn dịch chống lại CMV, ảnh hưởng đến môi trường viêm nhiễm ở người cao tuổi.

3.3. Kiểm tra tâm lý

Một tập hợp các bài kiểm tra tâm lý tiêu chuẩn, RBANS, được thực hiện bởi các nhân viên được đào tạo cho 39 đối tượng tại hoặc xung quanh thời điểm bắt đầu nghiên cứu (t1) và 34 đối tượng khoảng 18 tháng sau khi bắt đầu nghiên cứu (t2). Điểm số được đối chiếu và trung bình được so sánh giữa các nhóm đối tượng huyết thanh dương tính với CMV và huyết thanh âm tính với CMV ở cả hai thời điểm (Hình 3–6). Không có sự khác biệt đáng kể nào được phát hiện giữa các nhóm có điểm số từ bất kỳ bài kiểm tra tâm thần kinh nào tại cả hai thời điểm. Những thay đổi quan sát được trong khoảng thời gian theo dõi 18-tháng nói chung là nhỏ và cũng giống nhau giữa các nhóm. Vì mối quan hệ đã được đề xuất giữa tình trạng lão hóa không lành mạnh và tình trạng viêm nhiễm, chúng tôi đã đánh giá mối tương quan giữa mức độ của các dấu hiệu tiền viêm nhiễm và điểm số đạt được trong các hạng mục thử nghiệm tiêu chuẩn hóa khác nhau. Tuổi tương quan nghịch với mức IL-1 (p=0.01) và TNF- (p=0.031) nhưng tương quan trực tiếp với mức fractalkine (p=0. 0039).

Ở t1, các mức TNF tương quan trực tiếp với tổng số RBANS (p=0.031), bộ nhớ tức thì (ImMem) (p=0.006), trực quan/xây dựng (V/C) (p=0.022) và điểm bộ nhớ bị trễ (DeMem) (p=0.025). Ngược lại, mức độ fractalkine tương quan nghịch với điểm số ImMem (p=0.01). Tại thời điểm 2, có mối tương quan trực tiếp giữa các mức TNF- với tổng số RBANS (p=0.026), ngôn ngữ (p=0.025) và điểm DeMem (p=0.02 ). Mức Fractalkine tương quan nghịch với tổng số RBANS (p=0.0374), ImMem (p=0.0145) và điểm DeMem (p=0.0196). Khi chỉ xem xét các đối tượng có huyết thanh dương tính với CMV, mức IL-1 tương quan nghịch (p=0.043) và mức fractalkine tương quan trực tiếp với tuổi (p=0.025). Các mức TNF- tương quan trực tiếp với tổng RBANS (p=0.049) và điểm ImMem (p=0.005) tại t1 và với tổng RBANS (p=0.047) và điểm DeMem (p= 0.029) tại t2. Mức Fractalkine tương quan nghịch với ImMem tại t1 (p=0.033) và t2 (p=0.007) cũng như với tổng số RBANS (p=0.022) và điểm DeMem ( p= 0.008) tại t2. Mức độ Fractalkine tương quan trực tiếp với điểm số trầm cảm lão khoa (GDS) ở t2 (p <0,041). Trong nhóm đối tượng có huyết thanh dương tính với CMV, nồng độ kháng thể kháng CMV tương quan với GDS ở t1 (p=0.024) và t2 (p=0.011). Những dữ liệu này chỉ ra một số mối quan hệ tiềm ẩn giữa phản ứng miễn dịch chống lại CMV, môi trường viêm nhiễm và tình trạng tâm thần kinh của người cao tuổi (Hình 7A–D).

4. Thảo luận

Trong nghiên cứu này về những người cao tuổi (70-90 tuổi), chúng tôi đã xác định tình trạng huyết thanh của CMV và đo lường các khía cạnh của khả năng miễn dịch dịch thể và tế bào đối với CMV ở những người có huyết thanh dương tính với CMV. Để đánh giá mức độ viêm cơ bản, chúng tôi cũng đã đo các dấu hiệu viêm khác nhau trong huyết tương. Vì IL-6 thường được coi là nguyên nhân gây viêm chính của bệnh lý liên quan đến tuổi tác, nên chúng tôi đã đo IL-6 cùng với IL-1P và INF-a, có một số thuộc tính chồng chéo, bao gồm cảm ứng của CRP protein giai đoạn cấp tính, cũng được đo (251. Fractalkine được đo do mối quan hệ của nó với độc tính kích thích thần kinh và điều hòa tế bào vi mô, và do biểu hiện của thụ thể virus chức năng đối với fractalkine trên bạch cầu đơn nhân tiềm ẩn bị nhiễm CMV ( 26-28). Khả năng nhận thức và sự suy giảm của nó được đánh giá bằng một loạt các bài kiểm tra tâm thần kinh tiêu chuẩn được thực hiện khi bắt đầu nghiên cứu (t1) và lặp lại 18 tháng sau đó (t2).

Mặc dù không có sự khác biệt đáng kể nào được phát hiện giữa các nhóm đối tượng có huyết thanh dương tính với CMV và âm tính với CMV về mức độ trung bình của các dấu hiệu viêm, điểm kiểm tra nhận thức hoặc thay đổi điểm kiểm tra trong 18 tháng, chúng tôi đã quan sát thấy một số mối tương quan đáng kể cần được điều tra sâu hơn. học. Xét về mối quan hệ giữa khả năng miễn dịch chống CMV và các dấu hiệu viêm nhiễm, các phản ứng tế bào T cộng với CD8 đặc hiệu của CMV tương quan nghịch với mức độ của cả IL-1B và TNF-a. Trong nhóm huyết thanh dương tính với CMV, mức IL-1B tương quan trực tiếp với mức TNF-a trong khi mức Il -6 tương quan trực tiếp với mức fractalkine. Mức độ của các phản ứng miễn dịch thể dịch đặc hiệu với CMV cũng tương quan trực tiếp với mức độ của fractalkine.

Đáng ngạc nhiên là nồng độ CRP không tương quan với bất kỳ dấu hiệu viêm nhiễm nào khác. Interleukin-6 trước đây được coi là dấu hiệu của tình trạng viêm [29,30] và trong các nhóm đối tượng của chúng tôi, mức độ chemokine fractalkine có liên quan đến mức độ IL-6 và mức độ kháng CMV miễn dịch dịch thể. Tuổi tương quan nghịch với mức IL-1 và TNF-, nhưng tương quan trực tiếp với mức fractalkine.

Mối quan hệ bất hòa giữa điểm số trong thử nghiệm RBANS và các dấu hiệu viêm khác nhau cũng cho thấy rằng tất cả các con đường gây viêm không liên quan như nhau đến sự suy giảm nhận thức, ít nhất là không phải trong nhóm nghiên cứu nhỏ này. Ở t1, các mức TNF- tương quan trực tiếp với tổng số RBANS, điểm bộ nhớ tức thì (ImMem), điểm trực quan/xây dựng (V/C) và điểm bộ nhớ trễ (DeMem).

Ngược lại, mức độ fractalkine tương quan nghịch với điểm số ImMem. Tại thời điểm 2, các mức TNF- tương quan trực tiếp với tổng số RBANS, ngôn ngữ và điểm số DeMem. Một lần nữa, ngược lại, mức độ fractalkine tương quan nghịch với tổng điểm RBANS, ImMem và DeMem. Đối với các đối tượng có huyết thanh dương tính với CMV, mức độ fractalkine tương quan trực tiếp với tuổi và tỷ lệ nghịch với ImMem ở t1 và t2 cũng như với tổng số RBANS và điểm DeMem ở t2. Nồng độ Fractalkine tương quan trực tiếp với điểm trầm cảm lão khoa (GDS) ở t2, và trong nhóm đối tượng có huyết thanh dương tính với CMV, nồng độ kháng thể kháng CMV cũng tương quan với GDS ở t1 và t2.

Các mối quan hệ được đề xuất bởi dữ liệu được thu thập ở đây sẽ cần được chứng thực trong các nghiên cứu mở rộng, nhưng các mối liên hệ tiềm năng được xác định giữa mức độ fractalkine, khả năng miễn dịch chống CMV và suy giảm nhận thức liên quan đến tuổi tác được quan tâm và phù hợp với vai trò đề xuất của fractalkine trong việc điều chỉnh chứng viêm thần kinh. Fractalkine được biểu hiện cao bởi các tế bào thần kinh và liên kết với thụ thể đặc hiệu CX3CR1 của nó trên các tế bào thần kinh đệm có tác dụng giữ chúng ở trạng thái không hoạt động, không viêm [28]. Các tiền thân bạch cầu đơn nhân và bạch cầu đơn nhân tiềm ẩn bị nhiễm CMV biểu hiện một loại protein được mã hóa CMV bắt chước CX3CR1 và làm trung gian hóa hướng động của các tế bào bị nhiễm CMV đối với các khu vực có nồng độ fractalkine cao hơn [27].

Mặc dù sơ bộ, mối liên hệ giữa mức độ kháng thể chống CMV (được coi là dấu hiệu thay thế cho tần suất tái kích hoạt CMV), mức độ fractalkine và điểm số trầm cảm ở người cao tuổi có ý nghĩa trong bối cảnh có mối liên hệ cơ học tiềm ẩn giữa trầm cảm và viêm nhiễm liên quan đến nhiễm CMV mãn tính và tái kích hoạt CMV trong suốt cuộc đời. Mối quan hệ giữa mức độ kháng thể chống CMV và sự thiếu hụt nhận thức đã được báo cáo trước đây trong các nghiên cứu về những người trung niên bị nhiễm vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người (PLWH) và ở người cao tuổi [20,21,31,32]. Trong bối cảnh nhiễm HIV, tác động của CMV đối với hệ thống miễn dịch được tăng tốc và phóng đại, làm nổi bật sự liên quan của nhiễm CMV và tình trạng miễn dịch chống CMV đối với sự lão hóa khỏe mạnh của PLWH [33–35].

Một trong những khó khăn với các nghiên cứu về sự suy giảm liên quan đến tuổi tác là thời gian cần thiết để giải quyết hiệu quả các câu hỏi đặt ra. Chúng tôi đã thấy rất ít bằng chứng định lượng về sự suy giảm nhận thức trong 18 tháng trong nghiên cứu của mình, điều này có thể cho thấy đây là khung thời gian quá ngắn để đặt ra những câu hỏi này. Trái ngược với một nghiên cứu trước đây về hơn 500 đối tượng, chúng tôi không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm huyết thanh dương tính và âm tính với CMV với bất kỳ xét nghiệm RBANS riêng lẻ nào hoặc tổng số RBANS [21]. Đo lường hiệu suất nhận thức toàn cầu như một thước đo liên tục và phân loại suy giảm nhận thức dưới dạng cấu trúc phân đôi có thể làm giảm số lượng so sánh. Vì đây là một nghiên cứu khám phá, chúng tôi đã không sửa lỗi cho nhiều thử nghiệm, điều này làm tăng nguy cơ xác định sai một số mối liên hệ là quan trọng. Một số phát hiện quan trọng trên danh nghĩa đòi hỏi phải nhân rộng trong các nghiên cứu lớn hơn. Chúng tôi đã chọn các dấu hiệu viêm trước đây có liên quan đến giảm nhận thức hoặc có liên kết cơ học với độc tính kích thích thần kinh để điều tra [26,36,37]. Các cơ chế liên quan cơ bản giữa tình trạng viêm mãn tính và suy giảm nhận thức vẫn chỉ là suy đoán, nhưng việc giảm thể tích hồi hải mã và kích hoạt vi thần kinh đệm đã được đề xuất [38,39]. Vẫn có thể cho rằng chứng viêm ảnh hưởng gián tiếp đến nhận thức thông qua tác động tiêu cực tổng quát đến sức khỏe và hoạt động tâm lý xã hội.

Các vấn đề khác cũng hạn chế khả năng phân biệt các tác động liên quan đến lão hóa và ảnh hưởng của khả năng miễn dịch chống CMV. Vì thiết kế nghiên cứu liên quan đến việc tuyển dụng các đối tượng trả lời độc lập một lá thư được gửi tại văn phòng bác sĩ của họ, nên có thể đã đưa ra sự thiên vị lựa chọn cố hữu đối với các đối tượng có trình độ học vấn cao với các đặc tính nhận thức ổn định. Điều này cũng hạn chế việc tuyển dụng tổng thể và việc mất năm người để theo dõi là rất đáng kể. Nó cũng có thể nghiêng về việc tuyển dụng các đối tượng có huyết thanh âm tính với CMV vì 11/39 đối tượng trên 75 tuổi có huyết thanh âm tính với CMV là một tỷ lệ cao hơn dự kiến. Mặc dù dữ liệu có ý nghĩa có thể được thu thập trong các nghiên cứu tập trung nhỏ hơn như nghiên cứu này, nhưng lý tưởng nhất là chúng nên được tích hợp trong khuôn khổ các nghiên cứu theo chiều dọc về lão hóa khỏe mạnh khi số lượng người tham gia và tiềm năng thu thập dữ liệu dài hạn lớn hơn.

5. Kết Luận

Trong nhóm đối tượng cao tuổi này, không có mô hình viêm phổ biến nào liên quan đến khả năng miễn dịch chống CMV hoặc suy giảm nhận thức liên quan đến tuổi tác xuất hiện, cho thấy mối quan hệ này rất phức tạp. Sự khác biệt rõ ràng giữa mức độ fractalkine và mức độ của các dấu hiệu viêm khác, về mối quan hệ của chúng với khả năng miễn dịch chống CMV, điểm số trầm cảm ở người già và các vấn đề về nhận thức ở người cao tuổi, có thể phục vụ cho các nghiên cứu lão hóa tập trung vào việc bao gồm mức độ phù hợp có chọn lọc của mức độ fractalkine trong những phân tích của họ.

Sự đóng góp của tác giả:

Nghiên cứu được hình thành bởi MG và JH. Tất cả các công việc trong phòng thí nghiệm bao gồm xử lý mẫu, ELISA và đo lường phản ứng của tế bào T và CD8 chống lại CMV đều được thực hiện bởi NF. Dữ liệu thử nghiệm tâm lý đã được JH đối chiếu và phân tích, MG đã phân tích tất cả dữ liệu và soạn thảo bản thảo. Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản xuất bản của bản thảo.

Kinh phí:

Công trình này được hỗ trợ bởi khoản trợ cấp nghiên cứu từ Trung tâm Nghiên cứu Sức khỏe Ứng dụng Newfoundland và Labrador #2014-03 cho JH và MG

Tuyên bố của Ủy ban Đánh giá Thể chế:

Nghiên cứu này đã được Cơ quan đạo đức nghiên cứu sức khỏe Newfoundland và Labrador phê duyệt và được thực hiện theo các khuyến nghị của Tuyên bố chính sách của Hội đồng ba người Canada: Ứng xử có đạo đức đối với con người liên quan đến nghiên cứu. Theo Tuyên bố Helsinki, đã có được sự đồng ý cho việc lấy máu toàn bộ và xét nghiệm tâm thần kinh.

Tuyên bố đồng ý có hiểu biết:

Nhận được sự đồng ý từ tất cả các đối tượng tham gia vào nghiên cứu.

Tuyên bố về tính khả dụng của dữ liệu:

Các bộ dữ liệu được sử dụng và/hoặc phân tích trong nghiên cứu hiện tại có sẵn từ tác giả tương ứng theo yêu cầu hợp lý.

Sự nhìn nhận:

Các tác giả xin cảm ơn tất cả những người tham gia nghiên cứu đã sẵn sàng tham gia vào nghiên cứu này.

Xung đột lợi ích:

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Người giới thiệu

1. Kanasi, E.; Ayilavarapu, S.; Jones, J. Dân số già: Nhân khẩu học và sinh học của lão hóa. Nha chu 2000 2016, 72, 13–18. [Tham khảo chéo]

2. Hazra, NC; Rudisil, C.; Gulliford, M. Các yếu tố quyết định chi phí chăm sóc sức khỏe ở người cao tuổi: Tuổi, bệnh đi kèm, suy yếu hoặc cận kề cái chết? Ơ. J. Chữa lành. kinh tế. 2017, 19, 831–842. [Tham khảo chéo]

3. Borson, S.; Bartels, SJ; Colenda, CC; Gottlieb, GL; Meyers, B. Nghiên cứu dịch vụ sức khỏe tâm thần lão khoa: Kế hoạch chiến lược cho dân số già: Báo cáo của Nhóm công tác dịch vụ y tế của Hiệp hội tâm thần lão khoa Hoa Kỳ. Là. J. Lão sư. Tâm thần học 2001, 9, 191–204. [Tham khảo chéo]

4. Baylis, D.; Bartlett, DB; Patel, HP; Roberts, HC Tìm hiểu cách chúng ta già đi: Hiểu biết sâu sắc về tình trạng viêm nhiễm. Longev. Chữa lành. 2013, 2, 1–8. [Tham khảo chéo]

5. Howcroft, TK; Campisi, J.; Louis, GB; Smith, MT; khôn ngoan, B.; Wyss-Coray, T.; Augustine, AD; McElhaney, JE; Kohanski, R.; Sierra, F. Vai trò của chứng viêm trong bệnh liên quan đến tuổi tác. Lão hóa 2013, 5, 84–93. [CrossRef] [PubMed]

6. Thợ làm bánh, DJ; Wijshake, T.; Tchkonia, T.; Lebrasseur, NK; Trẻ em, BG; Van De Sluis, B.; Kirkland, JL; Van Deursen, JM Sự giải phóng mặt bằng của các tế bào bạch cầu dương tính với p16Ink4a làm chậm các rối loạn liên quan đến lão hóa. Thiên nhiên 2011, 479, 232–236. [Tham khảo chéo]

7. Naylor, RM; Thợ làm bánh, DJ; Van Deursen, JM Tế bào bạch cầu: Một mục tiêu trị liệu mới cho lão hóa và các bệnh liên quan đến tuổi tác. lâm sàng. dược phẩm. Có. 2012, 93, 105–116. [CrossRef] [PubMed]

8. Coppé, J.-P.; Desprez, P.-Y.; Krtolica, A.; Campisi, J. Kiểu hình bài tiết liên quan đến tuổi già: Mặt tối của việc ức chế khối u. hàng năm. Mục sư Pathol. Máy móc. Dis. 2010, 5, 99–118. [Tham khảo chéo]

9. Stara, SAS; Đô la, SC; Radford, KW; Flanders, WD; Vượt qua, R.; Cannon, MJ Tỷ lệ nhiễm Cytomegalovirus ở Hoa Kỳ, 1988-1994. lâm sàng. lây nhiễm. Dis. 2006, 43, 1143–1151. [CrossRef] [PubMed]

10. Emery, VC; đối phó, AV; Bowen, EF; Gor, D.; Griffiths, PD Động lực của sự sao chép Cytomegalovirus ở người ở Vivo. J. Exp. y tế. 1999, 190, 177–182. [CrossRef] 11. van de Berg, PJ; van Stijn, A.; Mười Berge, IJ; van Lier, RA Một dấu vân tay do nhiễm trùng cytomegalovirus để lại trong khoang tế bào T của con người. J. Lâm sàng. Viro. 2008, 41, 213–217. [CrossRef] [PubMed]

12. Wikby, A.; Nilsson, BO; Forsey, R.; Thompson, J.; Strindhall, J.; Lofgren, S.; Ernerudh, J.; Ernerudh, G.; Ferguson, F.; Johansson, V. Kiểu hình rủi ro miễn dịch có liên quan đến IL-6 trong giai đoạn suy giảm cuối cùng: Những phát hiện từ nghiên cứu dài hạn về miễn dịch NONA của Thụy Điển về chức năng sống rất muộn. Máy móc. Lão hóa Dev. 2006, 127, 695–704. [CrossRef] [PubMed]

13. Strindhall, J.; Nilsson, BO; Löfgren, S.; Ernerudh, J.; Pawelec, G.; Johansson, B.; Wikby, A. Không có hồ sơ rủi ro miễn dịch ở những người đạt 100 tuổi: Kết quả từ nghiên cứu dài hạn về miễn dịch NONA của Thụy Điển. hết hạn Gerontol. 2007, 42, 753–761. [Tham khảo chéo]

14. Hadrup, SR; Strindhall, J.; Kollgaard, T.; Seremet, T.; Johansson, B.; Pawelec, G.; Johansson, B.; Wikby, A. Các nghiên cứu theo chiều dọc về các tế bào T CD8 được mở rộng vô tính cho thấy một sự co rút tiết mục dự đoán tỷ lệ tử vong và tăng số lượng tế bào T đặc hiệu với filovirus của khách hàng bị rối loạn chức năng ở những người rất cao tuổi. J. miễn dịch. 2006, 176, 2645–2653. [Tham khảo chéo]

15. van de Berg, PJ; Heutinck, KM; Raabe, R.; Minnee, RC; Trẻ, SL; van Donselaar-van der Pant, KA; Bemelman, FJ; van Lier Rene, A.; ten Berge, IJ Cytomegalovirus ở người gây ra sự kích hoạt miễn dịch toàn thân được đặc trưng bởi dấu hiệu của cytokine loại 1. J. Lây nhiễm. Dis. 2010, 202, 690–699. [CrossRef] [PubMed]

16. Vaes, B.; Pasquet, A.; Wallemacq, P.; Rezzoug, N.; Mekouar, H.; Olivier, PA; Legrand, D.; Mathei, C.; Van Pottelbergh, G.; Degryse, J. Nghiên cứu BELFRAIL (BFC80 cộng thêm ): Một nghiên cứu đoàn hệ tương lai dựa trên dân số về những người rất cao tuổi ở Bỉ. BMC Lão khoa. 2010, 10, 39. [Tham khảo chéo]

17. Roberts, TBCN; Hà Nội, MN; Dowd, J.; Aiello, Mức kháng thể Cytomegalovirus AE, Tình trạng viêm nhiễm và Tử vong ở người cao tuổi gốc Latinh trong hơn 9 năm theo dõi. Là. J. Dịch tễ học 2010, 172, 363–371. [Tham khảo chéo]

18. Savva, GM; Pachnio, A.; Kaul, B.; Morgan, K.; Huppert, FA; Brayne, C.; Moss, PAH Hội đồng Nghiên cứu Y khoa Nghiên cứu về Chức năng Nhận thức và Lão hóa Nhiễm Cytomegalovirus có liên quan đến tỷ lệ tử vong gia tăng ở người lớn tuổi. Tế bào Lão hóa 2013, 12, 381–387. [Tham khảo chéo]

19. Spyridopoulos, I.; Martin-Ruiz, C.; Hilkens, C.; Yadegarfar, TÔI; Isaacs, J.; đường thốt nốt, C.; Kirkwood, Tây Ban Nha; Von Zglinicki, T. Khả năng huyết thanh dương tính với CMV và sự lão hóa của tế bào T dự đoán tỷ lệ tử vong do tim mạch gia tăng ở người 80 tuổi: Kết quả từ nghiên cứu Newcastle 85 plus. Tế bào lão hóa 2015, 15, 389–392. [Tham khảo chéo]

20. Vescovini, R.; Biasini, C.; Telera, AR; Basaglia, M.; Stella, A.; Magalini, F.; Bucci, L.; Monti, D.; Lazzarotto, T.; Monte, Cảnh sát trưởng; et al. Phản ứng miễn dịch thích ứng chống ngoại bào mạnh mẽ đối với Cytomegalovirus ở người ở những đối tượng rất già với tình trạng sức khỏe và nhận thức và chức năng bị suy giảm. J. miễn dịch. 2010, 184, 3242–3249. [Tham khảo chéo]

21. Dickerson, F.; Gian hàng, C.; Origoni, A.; Katsafanas, E.; Schweinfurth, LA; Dã man, CL; Yolken, R. Mối liên hệ giữa mức độ kháng thể cytomegalovirus và chức năng nhận thức ở người lớn. XIN MỘT 2014, 9, e95510. [Tham khảo chéo] 

22. Krogh, J.; Benros, TÔI; Jorgensen, MB; Vesterager, L.; Yêu tinh, B.; Nordentoft, M. Mối liên hệ giữa các triệu chứng trầm cảm, chức năng nhận thức và tình trạng viêm trong trầm cảm nặng. Hành vi não Miễn dịch. 2014, 35, 70–76. [CrossRef] [PubMed]

23. Heath, J.; Newhook, N.; Comeau, E.; dũng cảm, M.; Fudge, N.; Grant, M. NKG2C cộng với CD57 cộng với Sự mở rộng tế bào sát thủ tự nhiên Song song với CD8 dành riêng cho Cytomegalovirus cộng với Sự tiến hóa của tế bào T theo hướng Lão hóa. J. miễn dịch. độ phân giải 2016, 2016, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

24. Randolph, C.; Tierney, MC; Mohr, E.; Chase, TN Pin có thể lặp lại để đánh giá tình trạng tâm thần kinh (RBANS): Giá trị lâm sàng sơ bộ. J. Lâm sàng. hết hạn Tâm thần kinh. 1998, 20, 310–319. [Tham khảo chéo]

25. Franceschi, C.; Campisi, J. Viêm mãn tính (viêm) và khả năng đóng góp của nó đối với các bệnh liên quan đến tuổi tác. J. Gerontol. Một Sinh học. Khoa học. y tế. Khoa học. 2014, 69 (Bổ sung 1), S4–S9. [Tham khảo chéo]

26. Limatola, C.; Lauro, C.; Tiếng Catalano, M.; Ciotti, MT; Bertollini, C.; Di Angelantonio, S.; Ragozzino, D.; Eusebi, F. Chemokine CX3CL1 bảo vệ các tế bào thần kinh hồi hải mã của chuột chống lại độc tính kích thích qua trung gian glutamate. J. miễn dịch thần kinh. 2005, 166, 19–28. [Tham khảo chéo]

27. Beisser, PS; Laurent, L.; Virelizier, J.-L.; Michelson, S. Human Cytomegalovirus Chemokine Receptor Gene US28 được phiên mã trong các tế bào đơn nhân THP-1 bị nhiễm tiềm ẩn. J.Virol. 2001, 75, 5949–5957. [CrossRef] [PubMed]

28. Finneran, DJ; Nash, KR Chứng viêm dây thần kinh và tín hiệu fractalkine trong bệnh Alzheimer. J. Viêm dây thần kinh 2019, 16, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

29. Franceschi, C.; Bônafe, M.; Valensin, S.; Olivieri, F.; De Luca, M.; Ottaviani, E.; De Benedictis, G. Viêm lão hóa. Một quan điểm tiến hóa về miễn dịch lão hóa. Ann. Học viện NY. Khoa học. 2000, 908, 244–254. [Tham khảo chéo]

30. Vasto, S.; Candore, G.; Balistreri, CR; Caruso, M.; Colonna-Romano, G.; Grimaldi, nghị sĩ; Danh sách, F.; Nuzzo, D.; Lio, D.; Caruso, C. Mạng lưới viêm nhiễm trong quá trình lão hóa, các bệnh liên quan đến tuổi tác và tuổi thọ. Máy móc. Lão hóa Dev. 2007, 128, 83–91. [Tham khảo chéo]

31. Letendre, S.; Bharti, A.; Pérez-Valero, I.; Hanson, B.; Franklin, D.; Rừng, SP; Gianella, S.; Faria de Oliveira, M.; Heaton, RK; Cấp, tôi.; et al. Nồng độ Globulin G miễn dịch kháng Cytomegalovirus cao hơn có liên quan đến hiệu suất nhận thức thần kinh kém hơn trong quá trình điều trị bằng thuốc kháng vi-rút ức chế. lâm sàng. lây nhiễm. Dis. 2018, 67, 770–777. [Tham khảo chéo]

32. Ballegaard, V.; Pedersen, KK; Pedersen, M.; Braendstrup, P.; Kirkby, N.; Bửu, AS; Ryder, LP; Gerstoft, J.; Nielsen, SD Cytomegalovirus-Specific CD4 cộng với phản ứng của tế bào T và mức độ CMV-IgG có liên quan đến suy giảm nhận thức thần kinh ở những người sống chung với HIV. J. Mua lại. Suy giảm miễn dịch. tổng hợp 2018, 79, 117–125. [Tham khảo chéo]

33. Naeger, D.; Martin, JN; Sinclair, E.; Săn, PW; Bangsberg, DR; Hecht, F.; Hsue, P.; McCune, JM; Deeks, SG Các tế bào T cụ thể của Cytomegalovirus vẫn tồn tại ở mức rất cao trong quá trình điều trị lâu dài bằng thuốc kháng vi-rút đối với bệnh HIV. XIN MỘT 2010, 5, e8886. [CrossRef] [PubMed]

34. Freeman, ML; bùn, JC; Rùng mình, CL; Younes, S.-A.; Panigrahi, S.; Sieg, SF; Lý, SA; Săn, PW; Calabria, LH; Gianella, S.; et al. Sự mở rộng và viêm của tế bào T CD8 có liên quan đến đồng nhiễm CMV trong trường hợp nhiễm HIV được điều trị bằng ART. lâm sàng. lây nhiễm. Dis. 2015, 62, 392–396. [Tham khảo chéo]

35. Barret, L.; Fudge, NJ; Sức khỏe, JJ; Grant, MD Khả năng miễn dịch Cytomegalovirus và sự tăng sinh toàn diện của CD8 cộng với tế bào T trong trường hợp nhiễm vi-rút gây suy giảm miễn dịch ở người đã được điều trị. lâm sàng. lây nhiễm. Dis. 2016, 62, 1467–1468. [Tham khảo chéo]

36. Donzis, EJ; Tronson, NC Điều chế học tập và trí nhớ bằng các cytokine: Cơ chế báo hiệu và hậu quả lâu dài. thần kinh. Học hỏi. nhớ. 2014, 115, 68–77. [Tham khảo chéo]

37. Bradburn, S.; Sarginson, J.; Murgatroyd, C. Hiệp hội Interleukin ngoại vi-6 với sự suy giảm nhận thức toàn cầu ở người trưởng thành không bị mất trí nhớ: Phân tích tổng hợp các nghiên cứu triển vọng. Đằng trước. Lão hóa thần kinh. 2018, 9, 438. [Tham khảo chéo]

38. Shah, PJ; Ebmeier, KP; Glabus, MF; Goodwin, GM Giảm chất xám Cortical liên quan đến trầm cảm đơn cực mãn tính kháng trị. anh J. Tâm thần học 1998, 172, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

39. Stertz, L.; Magalhães, PV; Kapczinski, F. Rối loạn lưỡng cực có phải là tình trạng viêm nhiễm không? Sự liên quan của kích hoạt microglial. Curr. ý kiến. Tâm thần học 2013, 26, 19–26. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com