Cơ chế nội sinh của bảo vệ thần kinh: Tăng cường hay không trở thành Phần 2

3.3. Apoptosis "Không phải hôm nay"

Apoptosis là hiện tượng chết tế bào được lập trình phụ thuộc caspase (PCD) nhằm duy trì tính toàn vẹn của màng sinh chất tế bào và các bào quan [113]. Sự rối loạn điều hòa của nó là nguyên nhân gây ra nhiều bệnh ung thư và các bệnh lý viêm hoặc thoái hóa thần kinh.

Apoptosis là một quá trình chết tế bào bình thường, đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì sự cân bằng của sinh vật, loại bỏ các tế bào bị hư hỏng và duy trì sức khỏe của mô. Apoptosis cũng đóng một vai trò quan trọng trong nhiều bệnh.

Trí nhớ là một lĩnh vực nghiên cứu rất quan trọng trong sinh lý và tâm lý con người, liên quan đến não, hệ thần kinh và các quá trình tâm lý của chúng ta. Trí nhớ của chúng ta quyết định khả năng học hỏi, suy nghĩ và làm việc của chúng ta.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng apoptosis có tác động quan trọng đến trí nhớ, đặc biệt là ở người già. Tốc độ apoptosis của tế bào não ở người cao tuổi tăng nhanh đáng kể, dẫn đến suy giảm khả năng nhận thức, khả năng học tập và trí nhớ.

Tuy nhiên, nhiều nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng một số phương pháp có thể thúc đẩy quá trình tái tạo và phát triển của tế bào não và ngăn ngừa quá trình apoptosis. Những phương pháp này bao gồm tập thể dục và ăn kiêng hợp lý, điều trị, tích cực đối mặt với căng thẳng, v.v.

Tóm lại, mối quan hệ giữa apoptosis và trí nhớ rất chặt chẽ. Các phương pháp thích hợp có thể ngăn ngừa quá trình apoptosis của tế bào não, thúc đẩy quá trình tái tạo và phát triển của tế bào não, đồng thời cải thiện trí nhớ và khả năng nhận thức. Chúng ta hãy chú ý đến sức khỏe của mình, đối mặt với cuộc sống một cách tích cực và có thái độ sống lành mạnh, tích cực hơn! Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì nó có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp giảm quá trình oxy hóa và các phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe của cơ thể. hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm Biết để cải thiện trí nhớ ngắn hạn

Cái chết do Caspase gây ra là một quá trình được kiểm soát chặt chẽ, cần sự phối hợp của một số người chơi để gây ra cái chết tế bào cuối cùng [114]. Dấu hiệu tử vong giống như apoptosis được tìm thấy trong các mô hình chuột mắc bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS), AD hoặc PD, mặc dù vẫn chưa rõ liệu đây có phải là nguyên nhân cuối cùng gây ra sự chết tế bào thần kinh hay không [115].

Trong quá trình tiến hóa, các tế bào đã phát triển một số cơ chế để ngăn chặn cái chết của chúng khi không cần thiết hoặc để tránh PCD sớm. Các tế bào chỉ kích hoạt một cái chết theo chương trình theo chương trình một cách hiệu quả khi sự cân bằng giữa cơ chế ủng hộ hoặc chống lại chương trình theo chương trình đẩy chúng đến cái chết.

Dựa trên các mô hình in vivo của chúng tôi, chúng tôi đã quan sát thấy rằng RA gây ra các con đường tự chết theo chương trình cũng như các con đường chống apoptotic và sự cân bằng của chúng dẫn đến một cái chết thay thế và chưa xác định, đó không phải là con đường chết theo chương trình cổ điển [2].

Các ấn phẩm cuối cùng trong lĩnh vực này gợi ý rằng caspase cũng hoạt động bằng cách tái cấu trúc hệ thần kinh mà không thúc đẩy quá trình chết tế bào [116], và hoạt động của chúng phụ thuộc vào vị trí dưới tế bào của chúng. Do đó, các dạng hoạt động của caspase được tìm thấy trong các mô thoái hóa thần kinh có thể có vai trò không liên quan đến tử vong và sự chết tế bào thần kinh cuối cùng là thông qua các cơ chế gây tử vong khác.

Apoptosis có thể bị cản trở bởi các con đường chống apoptotic, được điều khiển bởi ba họ protein: protein ức chế FLICE, Bcl-2 và Chất ức chế protein Apoptosis (IAP). IAP có tác dụng bảo vệ thần kinh trong mô hình thiếu máu cục bộ [27] hoặc tránh tử vong do MN sau chấn thương thần kinh trong giai đoạn sơ sinh [28]. IAP được đề xuất là nguyên nhân gây ra sự tắc nghẽn của cái chết nơ-ron thần kinh sau khi cắt nách ở tuổi trưởng thành [29].

Theo hướng tương tự, việc sửa đổi dịch mã sau của IAP liên kết X (XIAP), ngăn chặn chức năng chống caspase3 của nó, đã được mô tả là tác nhân góp phần vào sinh bệnh học PD [117].

Điều kiện tiên quyết thiếu máu cục bộ, làm giảm một phần tác động bất lợi của thiếu máu cục bộ, hoạt động thông qua IAP và cho phép các tế bào tồn tại sau khi kích hoạt tầng caspase [30].

IAP cũng làm trung gian tác động hỗ trợ sự sống còn của yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ tế bào thần kinh đệm (GDNF) trên MN sau phẫu thuật cắt nách ở trẻ sơ sinh [28]. Các con đường phân tử khác giúp tránh chết tế bào bằng cách điều chỉnh các protein tiền apoptotic là các kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) vàAKT.

Theo nghĩa này, con đường AKT đã được mô tả như một tác nhân giúp sinh tồn bằng cách ngăn chặn quá trình tự hủy [31]. AKT ức chế chất gây cảm ứng apoptosis p53 bằng cách thúc đẩy sự thoái hóa của nó và do đó ngăn chặn khả năng gây apoptotic của nó [32–34].

Mặt khác, caspase có thể ức chế AKT bằng sự phân cắt của nó, điều này cho thấy sự điều biến tinh tế về sự sống và chết của tế bào [118]. Mặt khác, hoạt động AKT phosphoryl hóa các yếu tố phiên mã protein O(FOXO) của hộp Forkhead. Chúng có liên quan đến apoptosis [119] và sự biến đổi của chúng dẫn đến tăng khả năng sống sót của tế bào [35].

Quá trình phosphoryl hóa phụ thuộc AKT của FOXO tránh sự xâm nhập vào nhân, ngăn chặn sự tạo ra các gen gây apoptotic như chất trung gian tương tác Bcl-2-của sự chết tế bào (BIM) hoặc protein tương tác Bcl-2 mười chín kilodalton 3 (Bnip3) [119–121].

Mặt khác, các sửa đổi sau tải nạp của FOXO tinh chỉnh mạng lưới phiên mã của chúng trong tế bào, chuyển nó theo hướng cảm ứng tự thực thay vì chết theo chương trình [54,121–123].

Do đó, sự điều biến cụ thể của họ FOXO là một con đường mới để thúc đẩy sự tồn tại của tế bào thần kinh bằng cách ức chế quá trình tự hủy [54,124]. Cuối cùng, hoạt động của tế bào thần kinh cũng là một yếu tố thúc đẩy quá trình chống quá trình tự hủy bằng cách điều hòa lại các gen chống apoptotic phụ thuộc NMDA [125,126].

Một số gen được điều hòa này cho phép ty thể có khả năng chống lại căng thẳng tốt hơn [126], giúp tế bào sống sót sau sự xúc phạm.

3.4. Gắn lại bởi Anti-Anoikis

Sự tương tác giữa tế bào và ma trận ngoại bào (ECM) là cần thiết để tích hợp đúng chức năng của nó trong mô. Khi nhiễu xuyên âm này bị ngăn chặn, tế bào sẽ chết thông qua một PCD gọi là anoikis, có chung con đường dẫn đến apoptosis.

Điều thú vị là, sự phá vỡ các chương trình anoikis nội tại sẽ gây ra ác tính cho các tế bào khối u, khiến chúng có đủ khả năng phục hồi tế bào để thoát ra và gắn lại vào các mô khác mà không chết [127,128].

Tác nhân chính của những tương tác này là các protein integrin, được hình thành bởi sự kết hợp của các tiểu đơn vị. Sự kết hợp này sẽ xác định tính đặc hiệu của phối tử và tín hiệu nội bào. Tín hiệu ECM được truyền đến tế bào thần kinh thông qua các integrins, rất cần thiết cho hình dạng tế bào, sự sống sót, khả năng vận động, tăng sinh, phát triển, kết nối tế bào thần kinh và độ dẻo của khớp thần kinh [129].

Các integrins cũng rất quan trọng đối với việc truyền tín hiệu nội bào của các yếu tố tăng trưởng [130], là những yếu tố điều biến nổi tiếng về sự sống sót của tế bào thần kinh bằng cách ngăn chặn các cơ chế dẫn đến cái chết.

Tiểu đơn vị integrin 1 rất cần thiết cho sự tương tác giữa tế bào-ECM và sự tắc nghẽn của nó đủ để kích hoạt anoikis [36] và apoptosis thần kinh [131]. Bên cạnh đó, tín hiệu nội bào của tiểu đơn vị này có liên quan đến sự sống sót của các tế bào hạch võng mạc [132], và khiếm khuyết của chúng hiện diện trong các rối loạn thoái hóa thần kinh [133].

Tuy nhiên, các tế bào đã phát triển các chương trình con chống anoikis để chống lại cái chết, được khởi xướng bởi tyrosine kinase, GTPase nhỏ [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, protooncogene tyrosine-protein kinase (Src) hoặc trục ERK, và bằng bệnh tự thực [135,136].

NF-κB điều chỉnh các chất chống anoiki bằng cách kích hoạt các protein chống apoptotic như Bcl-2 và IAP1 [135], trong khi đó, vai trò của PI3K/AKT đối với sự sống của tế bào đã được ghi nhận rộng rãi và góp phần vào sự sống sót của các tế bào biệt hóa [36,37] . Sự tách rời ECM cũng gây ra bệnh tự thực, đây là một cơ chế tự bảo vệ dẫn đến bỏ qua quá trình apoptosis [135]. Những bằng chứng này một lần nữa gợi ý một mạng lưới phức tạp giữa các cơ chế tự bảo vệ. Anoikis cũng xuất hiện trong trường hợp tế bào thần kinh chết sau TBI do sự gia tăng của metallicoproteinase ma trận (MMP) phá hủy protein ECM [137].

Biểu hiện và mức độ MMP được điều chỉnh sau chấn thương thần kinh và chúng có vai trò khác nhau trong thoái hóa sợi trục, tạo sẹo thần kinh đệm và tái cấu trúc khớp thần kinh. Liên quan đến sự sống sót của tế bào thần kinh, việc ức chế MMP9 có tác dụng bảo vệ trong bệnh thiếu máu não bằng cách giảm sự thoái hóa laminin [38]. MMP cũng liên quan đến thoái hóa thần kinh [138].

Các nghiên cứu gần đây mô tả rằng sự ức chế MMP9 có tác dụng bảo vệ bộ phận vận động từ mô hình chuột ALS [39,40] và trong các mô hình AD [41]. Do đó, các phương pháp điều trị để ức chế MMP cụ thể sẽ gián tiếp duy trì chương trình chống anoikis trong tế bào thần kinh, tạo điều kiện cho nó tồn tại.

3.5. Bộ khung tế bào và bộ vận chuyển động cơ

Bộ khung tế bào thần kinh bao gồm ba phức hợp cấu trúc khác nhau: vi ống (MT), sợi trung gian (IF) và vi sợi Actin. Chúng có các chức năng tế bào khác nhau: MT điều chỉnh động lực học của tế bào thần kinh và sợi nhánh [139], Actin chịu trách nhiệm về hình thái tế bào [140] và IF điều khiển cơ học và sự ổn định của cấu trúc khung tế bào [141].

Khiếm khuyết trong các phức hợp cấu trúc được quan sát thấy trong các bệnh thoái hóa thần kinh, bệnh lý thần kinh ngoại biên và rối loạn chức năng khớp thần kinh và dẫn đến mất cột sống ở người trưởng thành [141–146].

Động lực của MT là một quá trình được kiểm soát chặt chẽ và sự mất cân bằng của nó có thể gây ra những hậu quả tàn khốc đối với sự tồn tại của tế bào thần kinh hoặc hiệu suất của sợi trục [142], trong khi sự ổn định của nó ngăn chặn sự chết của tế bào thần kinh [147] và đẩy nhanh sự phát triển của sợi trục trong hệ thống thần kinh trung ương [148].

Chi tiết hơn, cấu trúc khung tế bào là đường sắt, trong khi protein vận động thekinesin và dynein lần lượt là các đoàn tàu vận chuyển hàng hóa bằng cách vận chuyển xuôi hoặc ngược. Vì vậy, các phức hợp vận động cũng rất cần thiết cho sự tồn tại của tế bào thần kinh.

Họ kinesin được hình thành bởi các thành viên kinesin-1 (có tên lịch sử là KIF5c) và các kinesin-3 (KIF1A, KIF1B và KIF1B ) [149]. KIF5c được làm giàu trong MN [150], và sự cắt bỏ gen của nó có liên quan đến các bệnh MN và tình trạng tê liệt [149,151].

Gần đây nó đã được ngụ ý trong cơ chế bệnh sinh của ALS [152]. Sự suy giảm tương tác của nó với MT dẫn đến thoái hóa sợi trục và chết tế bào thần kinh sau đó [153].

Sự gián đoạn KIF5c dẫn đến rối loạn động lực của ty thể, dẫn đến sự sống sót hoặc tử vong của tế bào thần kinh tùy thuộc vào các kích thích. Hơn nữa, KIF5c điều chỉnh chức năng của ty thể, chuyển thành sức khỏe tế bào (xem bên dưới, Phần 3.6.) [42] và sự điều chế của nó có thể thúc đẩy khả năng bảo vệ thần kinh. Các tập hợp protein, chẳng hạn như amyloid-, có tác động bất lợi đến sự ổn định của KIF5a, dẫn đến suy giảm chức năng và chuyển động của ty thể [154].

Các protein thoái hóa cũng có tác dụng bảo vệ thần kinh. Chúng là các dynein và là các phức hợp đa protein được hình thành bởi các protein khác nhau, với keo p150 (dynactin1/DCNT1) là các tiểu đơn vị phong phú nhất.

Tiểu đơn vị dynactin 1 (DCTN1) bị rối loạn chức năng đã được sử dụng làm mô hình chuột ALS và đột biến của nó gây ra sự vận chuyển sợi trục bị khiếm khuyết dẫn đến kiểu hình giống ALS ở chuột [155,156].

Chuột KO biểu hiện MNdeath phụ thuộc vào độ tuổi, đi kèm với tình trạng tắc nghẽn tự thực [157]. DCTN1 có vai trò vận chuyển không bào tự thực rõ ràng trong cơ thể tế bào thần kinh và sự xáo trộn của nó gây ra sự tích tụ amphisome ở các sợi trục xa, dẫn đến kiểu hình giống AD [158].

Protein lysosomal tương tác với dyneinadaptor Rab (RILP) đóng một vai trò quan trọng trong quá trình hình thành và vận chuyển autophagosome, và sự ức chế của nó gây ra sự tích lũy quá trình autophagic [44]. Nhìn chung, người ta đã quan sát thấy rằng rối loạn chức năng MT, cùng với sự định vị kinesin và dyneinaberrant, dẫn đến lysosomal rối loạn chức năng, gây ra sự tích tụ autophagosome và chứng loạn dưỡng tiền synap ở AD [159].

Sự biểu hiện quá mức của tế bào nội bào DCTN1 ngăn ngừa sự chết theo chương trình, cho thấy rằng các protein vận động cũng có vai trò tránh sự chết tế bào ở các loại tế bào và mô khác [43]. Tóm lại, sự giảm vận chuyển sợi trục xuất hiện trong nhiều bệnh thoái hóa thần kinh và sau tổn thương hệ thần kinh. Khiếm khuyết đó sẽ dẫn đến những thay đổi trong cấu trúc MT và/hoặc động cơ phân tử cần thiết cho sự vận chuyển sợi trục [5].

Sự vận chuyển sợi trục thích hợp là rất quan trọng đối với hoạt động bình thường của tế bào thần kinh và sự suy giảm trong quá trình này góp phần gây ra sự suy giảm tế bào thần kinh. Tăng cường cơ chế vận chuyển của tế bào, bằng cách ổn định bộ khung tế bào hoặc tăng cường mức độ/hoạt động của protein vận động, đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ thần kinh bằng cách thiết lập lại dòng tự thực chính xác trong tế bào thần kinh [5].

3.6. Chức năng tốt của ty thể

Chức năng của tế bào thần kinh phụ thuộc vào sự cân bằng năng lượng và canxi (Ca{0}}), vì vậy hiệu suất của ty thể là rất quan trọng đối với chúng. Ty thể không phải là bào quan tĩnh. Chúng thay đổi hình dạng, kích thước, số lượng hoặc vị trí bên trong tế bào và có thể hợp nhất hoặc phân chia bằng cách phân hạch để thích ứng với nhu cầu của tế bào.

Chúng tạo ra năng lượng thông qua chu trình axit tricarboxylic (TCA) và quá trình phosphoryl oxy hóa (OXPHOS) thông qua chuỗi vận chuyển điện tử (ETC). Kích hoạt OXPHOS sẽ dẫn đến ROS, có nhiều chức năng (biệt hóa, tự thực, phản ứng miễn dịch) ở mức sinh lý mức độ [160] và tái tạo sợi trục [60].

Tuy nhiên, ở mức độ siêu sinh lý, ROS có hại vì chúng gây tổn hại cho lipid, DNA và protein.

Những thay đổi này có liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh, SCI và TBI. Ty thể cũng hoạt động như một cơ quan điều chỉnh cốt lõi cho sự sống sót của tế bào thần kinh thông qua sự tham gia của chúng vào các con đường điều chỉnh cái chết của tế bào thần kinh.

For more information:1950477648nn@gmail.com