Tế Bào Gốc Nội Sinh Trong Cân Bằng Nội Môi Và Lão Hóa Phần 2

 3.2 Oxytoxin

Oxytocin là một loại hormone tuần hoàn và neuropeptide có nồng độ trong huyết tương giảm dần khi lão hóa. Quá trình tái tạo cơ ở động vật non giảm khi oxytocin bị ức chế, và việc sử dụng oxytocin có hệ thống đã tăng cường kích hoạt và tăng sinh tế bào gốc ở cơ già bằng cách kích hoạt đường truyền tín hiệu MAPK/ERK, giúp tăng khả năng tái tạo cơ [14]. Là một loại thuốc được FDA chấp thuận, oxytocin được coi là một phương pháp trị liệu tiềm năng và an toàn để điều trị lão hóa cơ. Hơn nữa, oxytocin được giải phóng khi ôm hoặc liên kết với nhau, điều này cũng có thể có lợi ích chống lão hóa.

Glycoside của cistanche cũng có thể làm tăng hoạt động của SOD trong các mô tim và gan, đồng thời làm giảm đáng kể hàm lượng lipofuscin và MDA trong mỗi mô, loại bỏ hiệu quả các gốc oxy phản ứng khác nhau (OH-, H₂O₂, v.v.) và bảo vệ chống lại tổn thương DNA gây ra bởi gốc OH. Cistanche phenylethanoid glycoside có khả năng loại bỏ gốc tự do mạnh mẽ, khả năng khử cao hơn vitamin C, cải thiện hoạt động của SOD trong huyền phù tinh trùng, giảm hàm lượng MDA và có tác dụng bảo vệ nhất định đối với chức năng màng tinh trùng. Cistanche polysacarit có thể tăng cường hoạt động của SOD và GSH-Px trong hồng cầu và mô phổi của chuột lão hóa thực nghiệm do D-galactose gây ra, cũng như làm giảm hàm lượng MDA và collagen trong phổi và huyết tương, đồng thời tăng hàm lượng elastin, có tác dụng nhặt rác tốt đối với DPPH, kéo dài thời gian thiếu oxy ở chuột già, cải thiện hoạt động của SOD trong huyết thanh và làm chậm quá trình thoái hóa sinh lý của phổi ở chuột già thực nghiệm. Với sự thoái hóa hình thái tế bào, các thí nghiệm đã chỉ ra rằng Cistanche có khả năng chống oxy hóa tốt và có tiềm năng trở thành dược phẩm ngăn ngừa và điều trị các bệnh lão hóa da. Đồng thời, echinacoside trong Cistanche có khả năng đáng kể trong việc loại bỏ các gốc tự do DPPH và có thể loại bỏ các loại oxy phản ứng, ngăn chặn sự thoái hóa collagen do gốc tự do gây ra và cũng có tác dụng sửa chữa tốt đối với tổn thương anion gốc tự do của thymine.

Nhấp vào lợi ích rou cong rong

【Để biết thêm thông tin:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

3.3 Bursicon

Bursicon là một loại hormone côn trùng và hormone thần kinh. Các chất dẫn truyền thần kinh được giải phóng bởi các tế bào thần kinh kích thích các tế bào thần kinh nội tiết giải phóng bursicon vào máu. Các tế bào nội tiết ruột trong dạ dày-ruột tiết ra bursicon, chất này liên kết với thụ thể DLGR2 của nó và ức chế biểu hiện yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF). Sự tương tác của bursicon và DLGR2 trong ruột Drosophila duy trì sự không hoạt động của tế bào gốc ruột [52]. Bursicon được coi là một bộ điều khiển cục bộ để duy trì cân bằng nội môi tế bào gốc ruột.

3.4 HGFA

HGF, một glycoprotein liên kết với heparin có nguồn gốc từ trung mô, liên kết với thụ thể c-Met và sự tương tác đó điều chỉnh sự tăng sinh tế bào, sự sống của tế bào, khả năng vận động của tế bào và tái tạo mô thông qua con đường tyrosine kinase [53, 54]. Nhiều nghiên cứu trước đây cho thấy HGF đã kích hoạt sự xâm nhập của các tế bào vệ tinh không hoạt động vào chu kỳ tế bào. Trong 2014, Tiến sĩ Thomas Rando và nhóm của ông đã báo cáo rằng các tế bào vệ tinh và ma trận ngoại bào của các cơ bị tổn thương tiết ra HGF, chất này thúc đẩy sự xâm nhập của các tế bào vệ tinh không hoạt động từ trạng thái G0 sang giai đoạn GAlert thông qua mTORC1 xuôi dòng đường tín hiệu. Các tế bào GAlert được chuẩn bị sẵn để tăng sinh và kích hoạt. Sự bài tiết HGF ở mức độ thấp do chấn thương sẽ kích thích các tế bào vệ tinh không hoạt động bước vào giai đoạn GAlert, trong khi các tín hiệu HGF do chấn thương kéo dài nhanh chóng thúc đẩy sự tăng sinh và kích hoạt để sửa chữa [55]. Vào năm 2017, nhóm Rondo đã chỉ ra rằng việc tiêm HGFA có hệ thống sẽ tạo ra quá trình phân giải protein để kích hoạt HGF và kích thích trạng thái GAlert trong các tế bào gốc của cơ xương. Việc sử dụng HGFA đủ để kích hoạt tế bào gốc và sửa chữa mô; do đó, HGFA được đề xuất như một ứng cử viên tiềm năng cho các ứng dụng điều trị trong y học tái tạo [15].

3,5 CCL11

Vào năm 2011, Tony Wyss-Coray và nhóm của ông đã báo cáo rằng nồng độ CCL11 trong huyết tương đã tăng lên ở chuột già và người. CCL11 ức chế sự hình thành thần kinh và làm suy yếu khả năng học tập và trí nhớ, vì vậy nó được đề xuất như một yếu tố thúc đẩy quá trình lão hóa tuần hoàn bằng cách sử dụng các thí nghiệm parabiosis dị thể [7]. Cùng một nhóm đã đấu tranh để xác định các yếu tố hệ thống liên quan đến lão hóa và thoái hóa mô bằng cách sử dụng phương pháp proteomic. Sáu mươi sáu cytokine, chemokine và protein tín hiệu được tiết ra đã được đo trong huyết tương của những con chuột già bình thường bằng cách sử dụng các xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme ghép kênh tiêu chuẩn hóa (ELISAs; Luminex). Trong số 66 protein đó, CCL2, CCL11, CCL12, CCL19, haptoglobin và b2-microglobulin (B2M) tăng lên ở chuột già và chuột non mắc bệnh parabiosis dị hợp tử. CCL11 là một chemokine liên quan đến các phản ứng dị ứng chưa được báo cáo là yếu tố gây lão hóa. Tuy nhiên, mức độ cao của CCL11 được phát hiện ở những người sử dụng cần sa và những người bị tâm thần phân liệt do cần sa gây ra [56]. Mặc dù CCL11 dường như là một phân tử hệ thống liên quan đến lão hóa, nhưng chính xác cách nó thúc đẩy quá trình lão hóa cần được nghiên cứu thêm.

3.6 B2M

Nhóm Wyss-Coray và Saul A Villeda cũng báo cáo B2M là một yếu tố gây lão hóa toàn thân làm suy yếu chức năng nhận thức và sự hình thành thần kinh ở chuột [57]. B2M là một thành phần của các phân tử phức hợp tương hợp mô chính loại I (MHC I), được tăng cao trong máu và hồi hải mã của người già và chuột. Việc tiêm B2M ngoại sinh một cách có hệ thống hoặc cục bộ vào vùng hồi hải mã làm suy yếu chức năng nhận thức phụ thuộc vào vùng hồi hải mã và sự hình thành thần kinh ở chuột non, và việc không có B2M nội sinh ở chuột B2m-/- giúp loại bỏ rối loạn chức năng nhận thức liên quan đến tuổi tác và tăng cường sự hình thành tế bào thần kinh ở chuột già [57]. Hơn nữa, mức độ B2M hòa tan trong hệ thống tăng lên đã được phát hiện trong dịch não tủy của bệnh nhân mắc chứng mất trí nhớ do HIV [58, 59] hoặc bệnh Alzheimer [60]. Mối liên hệ chặt chẽ giữa mức độ B2M toàn thân và sự suy giảm chức năng nhận thức cho thấy B2M là một yếu tố hệ thống thúc đẩy quá trình lão hóa tiềm năng mạnh mẽ. Mặc dù nhóm Wyss-Coray và Villeda chưa phân lập được bất kỳ yếu tố chống lão hóa nào từ huyết tương trẻ, nhưng họ đã phát hiện ra rằng máu trẻ đảo ngược sự suy giảm liên quan đến tuổi tác trong chức năng nhận thức và độ dẻo của khớp thần kinh ở chuột già [61]. Ngoài ra, họ đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng ở người sử dụng một loạt truyền huyết tương từ những người hiến tặng trẻ tuổi (30) cho bệnh nhân Alzheimer lớn tuổi [62]. Có một hứa hẹn trị liệu cho các yếu tố trẻ hóa có thể quay ngược thời gian đối với người già, nhưng những yếu tố đó chỉ là điểm khởi đầu để hiểu về lão hóa.

4 Ngách tế bào gốc như một bộ điều chỉnh tích cực hoặc tiêu cực

Trong tủy xương, HSC, BMSC và EPC tồn tại trong một môi trường vi mô được kiểm soát chặt chẽ, một hốc, góp phần kiểm soát sự im lặng, tăng sinh, tự đổi mới và biệt hóa. Hốc tế bào gốc này bao gồm một quần thể tế bào chuyên biệt bao gồm các yếu tố hòa tan như cytokine, chemokine và các yếu tố tăng trưởng và tạo ra các tín hiệu hóa học, vật lý và cơ học cho sự căng thẳng của oxy, ma trận ngoại bào, lực cắt, nhiệt độ, độ pH xung quanh và các ion đơn nguyên tử, tất cả đều điều chỉnh hành vi của tế bào gốc. Phần này xem xét có bao nhiêu thay đổi liên quan đến tuổi tác trong các thành phần môi trường vi mô hoặc tế bào này của hốc ảnh hưởng đến chức năng của tế bào gốc hoặc chính hốc tế bào gốc.

4.1 Hốc HSC trong tủy xương trẻ và già

Hốc tế bào gốc cho HSC, chứa nhiều thành phần tế bào và chất tiết của chúng, điều chỉnh cân bằng nội môi và buôn bán HSC bằng các cơ chế riêng biệt. BMSC, tế bào nội mô của tiểu động mạch/mao mạch/xoang, nguyên bào xương, hệ thần kinh giao cảm, tế bào T và đại thực bào đều được công nhận là chất điều hòa dương tính, trong khi tế bào mỡ và tế bào hủy xương thường được biết đến là chất điều hòa âm tính (Hình 4). Nestinmid PDGFa? CD51? các tế bào quanh mạch máu cư trú gần HSC và dây thần kinh adrenergic và duy trì trạng thái hoạt động của HSC bằng cách tiết ra cytokine chemokine (mô-đun C–X–C) phối tử 12 (CXCL12) và yếu tố tế bào gốc (SCF) [63]. CXCL12-các ô dạng lưới (CAR) phong phú, đó là Nestin? Mx-1? Lepr?Prx-1? Các tế bào giống như MSC gần nội mạc, điều chỉnh quá trình tự đổi mới, tăng sinh và huy động HSC [64]. Các tế bào nội mô trên tiểu động mạch và xoang hỗ trợ HSC bằng cách tiết ra FGF, EGF, DLL1, IGFBP2, ANGPT1, DHH, pleiotrophin và Jagged-2 [12, 65, 66].

Hốc tế bào gốc nội mô chứa một vị trí đặc quyền miễn dịch thiếu oxy chuyên biệt để bảo vệ HSC khỏi sự xúc phạm viêm nhiễm. Khoảng 80 phần trăm của Lin-Sca1?- KIT? CD41-CD150?CD48- HSC được tìm thấy gần hốc nội mô trên bề mặt xương và chỉ 20 phần trăm HSC nằm gần tĩnh mạch trung tâm của trung tâm xương [12]. Trong hốc nội xương, các tế bào nguyên bào xương chuyên biệt (tế bào SNO) cung cấp tín hiệu tĩnh để duy trì HSC. Các tế bào SNO và HSC tạo thành một điểm nối tế bào-tế bào với N-cadherin và tạo ra sự kích hoạt PTEN qua trung gian b-catenin để ngăn chặn mục nhập chu kỳ tế bào do PI3K/Akt/mTOR gây ra. Cả tế bào SNO và HSC đều tạo thành một điểm nối kết dính giữa VCAM và VLA4 và giữa fibronectin và VLA5. Các tế bào SNO ức chế quá trình kích hoạt, biệt hóa và quá trình tự hủy của HSC bằng cách cung cấp BMP, Jagged và Ang-1 [67]. Các tế bào Treg, tích tụ trên bề mặt nội mô, cung cấp các đặc quyền ức chế miễn dịch cho HSC bằng cách tiết ra cytokine kháng viêm IL-10. HSC dường như nằm trong phạm vi 20 lm của CD4.CD25?FoxP3? treg [68]. Các hệ thống thần kinh giao cảm trong tủy xương cũng bảo vệ các HSC bằng cách tiết ra chất kích hoạt TGF-b từ các tế bào Schwann không myelin hóa, chất này tương tác với thụ thể TGF-b trên bề mặt HSC để kích hoạt quá trình phosphoryl hóa tín hiệu SMAD2/3 và gây ra sự duy trì và ngừng hoạt động. của HSC [69]. Thần kinh adrenergic và Nestin? Các BMSC biểu hiện cao các gen duy trì HSC, bao gồm CXCL12, ANGPT1, Kit ligand và VCAM-1, trong khi việc kích hoạt thụ thể adrenergic điều hòa giảm biểu hiện gen đó [70].

Gần đây, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các đại thực bào đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì LT-HSC, mà sự suy giảm của chúng do yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (GCSF) kích hoạt một dây thần kinh giao cảm để tiết ra norepinephrine, khiến HSC đi vào máu [71]. CD82/KAI1, được biểu hiện cao trên bề mặt của LT-HSC, thúc đẩy sự không hoạt động của LT-HSC bằng cách tương tác với DARC (CD234) trên các đại thực bào theo con đường truyền tín hiệu TGF-b1/Smad3 [72]. Biểu hiện CD82 thấp có liên quan đến sự tiến triển của khối u. DARC nội mô được biết là gây ra sự lão hóa của CD82. tế bào khối u [72]. a-SMA?COX-2? bạch cầu đơn nhân và đại thực bào duy trì các tế bào gốc tạo máu (HSPC) thông qua việc sản xuất prostaglandin E2, ức chế sản xuất ROS trong HSPC bằng cách hạn chế biểu hiện tế bào đệm của chemokine CXCL12 [73]. CD169? đại thực bào trong tủy xương khác với các phân nhóm đại thực bào M1/M2 và thể hiện CD206, VCAM- 1 và CCL22 [74]. CD169 (Sialo-adhesion) là một phân tử kết dính tế bào hiện diện trên bề mặt của đại thực bào. CD169? đại thực bào chiếm khoảng 2,6% tổng số tế bào tủy xương, hỗ trợ hốc HSC và thúc đẩy khả năng lưu giữ HSC với Nestin. BMSC và tế bào thần kinh b-adrenergic trong tủy xương [75].

Những cơ quan quản lý tiêu cực nào ảnh hưởng đến thị trường ngách của HSC? Sau khi chiếu xạ và trong quá trình lão hóa cao, BMSC có xu hướng biệt hóa thành tế bào mỡ và lấp đầy không gian tủy, được hiểu là ức chế chức năng HSC. Ức chế quá trình tạo mỡ giúp tăng cường phục hồi tủy xương [76]. Ngoài ra, vào năm 2017, Ambrosi et al. [77] đã sử dụng một thử nghiệm tái tạo quần thể cạnh tranh sau khi chiếu xạ gây chết người và báo cáo rằng sự tích tụ tế bào mỡ trong tủy xương trong quá trình béo phì và lão hóa làm suy yếu quá trình tạo máu và tái tạo xương dựa trên tế bào gốc. Là một phần của cơ chế đó, họ đề xuất rằng dòng tế bào mỡ cư trú trong xương đã tạo ra một lượng quá nhiều dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), một mục tiêu cho các liệu pháp điều trị bệnh tiểu đường có thể làm suy giảm hốc HSC. Một loại tế bào không thể thiếu khác cho một hốc HSC khỏe mạnh là hủy cốt bào thoái hóa xương. Ở chuột mô hình osteoprotegerin-defi- client, hủy cốt bào làm suy giảm hốc nội xương và gây ra sự huy động HSC [78, 79]. Ở những cơ thể lão hóa, sự cạn kiệt của các tế bào hỗ trợ thích hợp và sự điều hòa lại lượng mỡ trong tủy xương có thể xảy ra cùng một lúc, điều này làm suy giảm cân bằng nội môi bình thường của HSC.

4.2 Phân khúc BMSC/EPC

Trong nhiều thập kỷ, nghiên cứu BMSC đã nhấn mạnh vai trò then chốt của BMSC trong việc chữa lành vết thương và tái tạo mô. Tuy nhiên, sự hiểu biết hiện tại về các tế bào và tín hiệu cấu thành BMSC thích hợp là rất hạn chế. BMSC nói chung là hỗn hợp của các tế bào tiền thân trong tủy xương. CD31? EPC được biết là có quan hệ gần gũi với BMSC và tăng cường khả năng tự đổi mới của BMSC in vivo và in vitro [80]. Cụ thể, fibronectin trong EPC, một thành phần của ma trận ngoại bào cho hốc HSC, được biết là kích hoạt integrin trong BMSC và thúc đẩy quá trình tự đổi mới [81, 82]. EPC là một thành phần sinh học chính của BMSC thích hợp và ảnh hưởng đến các quá trình sinh học của BMSC. IGF-1/IGF-2 liên kết với IGF-1R/IGF-2R trên BMSC và tăng khả năng tăng sinh và tự đổi mới [83]. CXCL12 tăng cường khả năng hình thành khuẩn lạc BMSC, được thúc đẩy bằng cách kích hoạt tế bào thần kinh b3-adrenergic và tiếp theo là thúc đẩy khả năng hình thành khuẩn lạc EPC [84].

5 Những thay đổi biểu sinh trong tế bào gốc trong quá trình lão hóa

Trong thập kỷ qua, bằng chứng tích lũy đã hỗ trợ những thay đổi về thông tin biểu sinh trong quá trình lão hóa ở cả tế bào gốc và tế bào soma. Di truyền biểu sinh đề cập đến tất cả những thay đổi di truyền trong biểu hiện gen không phụ thuộc vào trình tự DNA. Các sửa đổi biểu sinh trong bộ gen và các protein liên quan đến DNA là cần thiết để duy trì các trạng thái sinh học như nhận dạng tế bào, với ý nghĩa đặc biệt sâu rộng đối với tế bào gốc. Các loại thay đổi biểu sinh khác nhau được mã hóa trong hệ gen biểu sinh, bao gồm các histone lõi giảm, sửa đổi hậu dịch mã histone, các biến thể cấu trúc và chức năng của histone, methyl hóa DNA, tái tạo chất nhiễm sắc và thay đổi biểu hiện RNA không mã hóa trong cả quá trình lão hóa và lão hóa. Những thay đổi biểu sinh đó gây ra biểu hiện gen bất thường, rút ​​ngắn telomere và mất ổn định bộ gen [85]. Các sửa đổi histone như methyl hóa, phosphoryl hóa, phổ biến và acetyl hóa có thể hoạt động riêng lẻ hoặc hiệp đồng để điều chỉnh biểu hiện gen thông qua những thay đổi trong cấu trúc chất nhiễm sắc. Quá trình methyl hóa histone là một sự kiện biểu sinh phức tạp dẫn đến các đầu ra phiên mã khác nhau tùy thuộc vào dư lượng lysine (K), chẳng hạn như K4, K9, K20, K27, K36 và K79. Ví dụ, histone H3 bị methyl hóa trên K4 hoặc K36 thường liên quan đến gen hoạt động, trong khi quá trình methyl hóa ở K9 và K27 chủ yếu liên quan đến ức chế gen.

Quá trình methyl hóa DNA là một sửa đổi biểu sinh tương đối ổn định bị hạn chế đối với dư lượng cytosine trong CpG dinucleotide bởi các enzyme DNA methyl transferase (DNMT). Tái cấu trúc chất nhiễm sắc là một sự kiện qua trung gian protein dẫn đến sự sắp xếp lại chất nhiễm sắc và giúp tiếp cận DNA của nhiễm sắc thể bằng cách sử dụng các protein không lên men SWItch/sucrose (SWI/SNF), nhóm polycomb (PcG) và nhóm Trithorax (TrxG). RNA không mã hóa, bao gồm microRNA (miRNA, * 20 nucleotide) và RNA không mã hóa dài (lncRNA, * 200 nucleotide), không được dịch mã thành protein, tham gia vào quá trình điều hòa biểu hiện gen sau phiên mã.

5.1 Nghiên cứu biểu sinh ở các loài đa dạng và mô hình lão hóa

Động vật không xương sống là mô hình phổ biến cho các nghiên cứu về lão hóa vì chúng có tuổi thọ ngắn và dễ dàng thao tác với môi trường và di truyền. Ngoài ra, các mô hình động vật có xương sống như chuột nhắt, chuột cống và cá ngựa vằn thường được sử dụng. Trong nấm men, việc loại bỏ chất tái tạo chất nhiễm sắc SWI/SNF (ISW2) đã chứng minh khả năng kéo dài tuổi thọ sao chép và bắt chước các hạn chế về lượng calo thông qua những thay đổi trong định vị nhiễm sắc thể quan trọng để điều chỉnh biểu hiện gen [86]. Trong 10 năm qua, các chất điều chỉnh quá trình methyl hóa histone như H3K4me3, H3K27me3 và H3K36me3 đã được phát hiện có liên quan đến việc điều chỉnh tuổi thọ của C. elegans [87–89]. Ngoài ra, mức độ tăng của các chất chuyển hóa chính, chẳng hạn như acetyl CoA và tăng acetyl hóa toàn bộ histone, bao gồm lysine 12 đã acetyl hóa trên histone H4 (H4K12ac), đã được xác nhận trong quá trình lão hóa. Đột biến H4K12ac đã kéo dài tuổi thọ của Drosophila [90]. Chủ yếu trong quá trình trao đổi chất và lão hóa, họ protein sirtuin của động vật có vú (SIRT1–SIRT7) điều chỉnh chức năng của ty thể và tăng cường khả năng sống sót của tế bào gốc. Sirtuins deacetylate histones và một số bộ điều chỉnh phiên mã trong nhân trong các ngăn tế bào [91]. Ở chuột, các nghiên cứu về nguyên nhân lão hóa đã được tiến hành bằng cách kiểm tra tình trạng lão hóa sớm (progeria), chẳng hạn như hội chứng Werner và hội chứng Hutchinson–Gilford progeria (HGPS), các rối loạn di truyền dẫn đến tuổi thọ bị rút ngắn và xảy ra do đột biến gen lặn của gen. Lamin A gen, dẫn đến sửa đổi chất nhiễm sắc, khiếm khuyết trao đổi chất, cạn kiệt tế bào gốc, bãi bỏ quy định chu kỳ tế bào và viêm [92, 93].

5.2 Những thay đổi biểu sinh trong tế bào gốc già

Các sửa đổi đối với DNA/histone và các cơ chế qua trung gian RNA không mã hóa là các sự kiện biểu sinh đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các chức năng của tế bào gốc/tế bào tiền thân bằng cách thay đổi cấu trúc chất nhiễm sắc. Những thay đổi biểu sinh trong tế bào gốc trưởng thành là rất quan trọng trong quá trình lão hóa vì chúng làm thay đổi chức năng, thành phần dòng vô tính và số phận dòng của tế bào gốc đã được điều chỉnh bởi các biến đổi biểu sinh bên trong và bên ngoài. Dấu H3K4me3 kích hoạt và dấu H3K27me3 ức chế là các miền hóa trị hai được cho là ảnh hưởng đến biểu hiện gen phát triển. Các miền hóa trị hai này cũng cho phép kích hoạt và đàn áp kịp thời khi không có tín hiệu phân biệt [94]. Dấu hiệu H3K27me3 là cần thiết để duy trì dạng bị ức chế của các gen này, trong khi dấu hiệu H3K4me3/1 có thể dẫn đến sự kích hoạt khi tạo ra sự khác biệt thông qua các tín hiệu bên ngoài.

5.3 Những thay đổi biểu sinh của HSC trong hệ thống phân cấp tế bào gốc và lão hóa

Sự phụ thuộc lẫn nhau giữa sửa đổi histone và methyl hóa DNA có thể liên quan đến quá trình lão hóa HSC. Trong các tế bào gốc, dấu H3K27me3 ức chế ở các HSC trẻ và già, cùng với hai dấu nhiễm sắc liên quan đến phiên mã tích cực, H3K4me3 và H3K36me3, đã được ChIP-seq mô tả về mặt biểu sinh. Sự hiện diện của H3K4me3 trong quá trình lão hóa HSC có thể làm tăng khả năng tự đổi mới ở các HSC cũ [95]. Ngược lại, trong các tế bào gốc hoặc tế bào vệ tinh của cơ xương trưởng thành, sự hiện diện của các dấu hiệu H3K4me3 cho thấy rất ít hoặc không có sự khác biệt ở chuột già và chuột non [96]. Kết quả mâu thuẫn này có thể gợi ý rằng các dấu H3K4me3 ức chế là nguyên nhân của các cơ chế khác, chứ không phải ức chế phiên mã, giữa các tế bào gốc khác nhau. Ngoài ra, HSC có liên quan đến việc mất dấu kích hoạt H4K16ac trong quá trình lão hóa [27]. Hơn nữa, Kdm3a và Kdm5b đã được báo cáo là điều chỉnh quá trình lão hóa của tế bào gốc vì mức độ của chúng giảm trong quá trình lão hóa [97, 98]. Việc loại bỏ lysine demethylase Kdm5b (Jarid1b) đã tăng cường sự mở rộng trong ống nghiệm của HSC và khả năng biệt hóa lymphomyeloid in vivo của chúng [99]. Ngoài ra, quá trình methyl hóa histone của H3K27me3 là yếu tố điều chỉnh chính của quá trình tạo máu. Các nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng HSC trẻ cho thấy mức độ methyl hóa thấp trong vùng gen liên quan đến sản xuất tế bào máu, trong khi HSC già cho thấy quá trình methyl hóa DNA ở vùng gen liên quan đến dòng bạch huyết/hồng cầu [100].

Các bộ điều chỉnh biểu sinh, chẳng hạn như các enzyme chuyển vị mười mười một (Tet) điều chỉnh quá trình khử khoáng và các DNMT gây ra quá trình methyl hóa các họa tiết CpG, xuất hiện trong ngăn HSC trong quá trình lão hóa. Các mức biểu hiện khác nhau đã được tiết lộ cho cả Tet2 và DNMT ở HSC trẻ và già [95]. Một nghiên cứu trên chuột gần đây đã chứng minh rằng sự mất mát Tet2 gây ra sự biến đổi tủy và các khối u ác tính [101]. DNMT1 đóng một vai trò trong việc duy trì quá trình methyl hóa và sự thiếu hụt DNMT1 trong HSC đã chứng minh sự sai lệch của tủy và quá trình tự đổi mới bị lỗi [102, 103]. Hơn nữa, chức năng bị mất của DNMT3A và DNMT3B gây ra sự thiếu phân biệt HSC [104].

LT-HSC thể hiện một cụm miRNA được bảo tồn tiến hóa bao gồm miR-99b, let-7e và miR-125a. miR- 125a có liên quan đến việc tăng số lượng HSC trong cơ thể lên gấp tám lần và làm phong phú các HSC cân bằng bạch huyết [105, 106]. LncRNA Xist rất cần thiết cho sự sống còn của HSC; Các HSC thiếu Xist gây ra quá trình tạo máu bất thường và mất máu theo độ tuổi [107].

5.4 Những thay đổi biểu sinh của BMSC trong quá trình nhân rộng và biệt hóa tế bào ex vivo

Các cơ chế biểu sinh của BMSC được nghiên cứu tương đối kỹ vì các ứng dụng điều trị của chúng trong y học tái tạo. Những thay đổi biểu sinh giúp điều chỉnh sự biểu hiện của một số gen liên quan đến thân của BMSC và sự biệt hóa của các loại tế bào khác nhau có chứa tế bào xương, tế bào sụn hoặc tế bào mỡ.

Lý và cộng sự. [108] đã so sánh các sửa đổi biểu sinh của quá trình acetyl hóa histone H3 trong các BMSC giai đoạn đầu và giai đoạn cuối. Quá trình acetyl hóa Histone H3 là một sự kiện thiết yếu trong việc điều chỉnh quá trình lão hóa và biệt hóa BMSC. Ví dụ, mức độ acetyl hóa H3 trùng khớp với mức độ biểu hiện gen như quá trình acetyl hóa histone H3 K9 và K14 xảy ra ở nhiều gen khác nhau, bao gồm Oct4, Sox2, TERT, ALP và Runx2, ở đoạn cuối. Các chất ức chế histone deacetylase thúc đẩy quá trình chết theo chương trình và lão hóa ở BMSC của con người [109]. Mức độ methyl hóa DNA giảm trong quá trình lão hóa BMSC và sự ức chế DNMT1 và DNMT3b thúc đẩy quá trình lão hóa tế bào trong BMSC máu cuống rốn thông qua sự biểu hiện gia tăng của p16INK4A và p21CIP1/WAF1 [110].

Gần đây, nghiên cứu đã kiểm tra các cơ chế biểu sinh điều chỉnh sự khác biệt của BMSC. Trong quá trình tạo xương của BMSC, quá trình tăng acetyl hóa chất nhiễm sắc, quá trình methyl hóa histone của H3K4me3 tại vị trí khởi đầu của gen HOXA10 và quá trình khử methyl của H3K27me3 góp phần vào việc xác định BMSC tạo xương bằng cách kích hoạt yếu tố phiên mã tạo xương Runx2 [111, 112]. Quá trình methyl hóa histone của H3K4 và H3K36 tại AP-2một gen làm tăng khả năng tạo xương và tạo răng của BMSC [113]. Quá trình acetyl hóa H3 và H4 ở gen osteocalcin hoặc quá trình acetyl hóa H3K9 tạo ra sự khác biệt hóa xương của BMSC [114, 115]. Quá trình methyl hóa DNA tại chất kích thích của osteopontin giảm trong quá trình tạo ra sự khác biệt hóa xương trong BMSC [116]. Ngoài ra, miR-27a, miR-489, miR-204 và miR- 138 làm giảm sự khác biệt hóa xương bằng cách giảm biểu hiện của phosphatase kiềm, Runx2 hoặc osterix [117, 118] và miRNA-20A, miR-148b, miRNA-2861 và miR-335 tạo ra sự khác biệt về tạo xương bằng cách kích hoạt BMP/Runx2 [108, 119, 120].

Trong quá trình tạo sụn BMSC, có thể tham gia vào các sửa đổi histone và RNA không mã hóa, thay vì methyl hóa DNA. Các gen được điều hòa phiên mã trong quá trình tạo sụn được đánh dấu bằng H3K36me3 của thân gen, H3K4me3 và H3K9ac của 50 đầu gen và trình khởi động, và H3K4me1 và H3K27ac [121]. Biểu thức của miR-130b, miR152, miR28 và miR26b tăng lên trong quá trình tạo sụn [122] và biểu thức miR-145 giảm, điều này làm tăng biểu hiện của SOX9 [123]. Hơn nữa, miR-29 gây ra quá trình tạo sụn bằng cách điều chỉnh FOXO3A [124] và miR-574-3p ức chế quá trình tạo sụn [125].

Chỉ có một vài nghiên cứu đã được thực hiện về quá trình tạo mỡ BMSC. Quá trình methyl hóa histone của H3K4me2 xảy ra ở phần khởi động của các gen tạo mỡ như adiponectin, glut4 và leptin [126]. Ngoài ra, chất tăng cường methyltransferase của zest 2 (EZH2) tạo ra quá trình tạo mỡ bằng cách trimethyl hóa H3K27, nhưng demethylase KDM6A lại gây ra quá trình tạo xương bằng cách loại bỏ quá trình methyl hóa H3K27me3. Loại bỏ EZH2 làm tăng quá trình tạo xương, trong khi loại bỏ KDM6A làm tăng quá trình tạo mỡ [127].

5.5 Thay đổi biểu sinh của EPC trong quá trình tạo mạch và lão hóa

Mối quan tâm đến EPC đã tăng lên do tiềm năng của chúng trong các liệu pháp tế bào gốc đối với các tổn thương do thiếu máu cục bộ để tạo điều kiện tái thông mạch máu. Các bộ điều chỉnh biểu sinh làm tăng chức năng sửa chữa mạch máu của các tế bào tiền thân nội mô mang lại những bước đột phá tiềm năng cho các chiến lược ứng dụng lâm sàng. Việc sử dụng các loại thuốc biểu sinh để đảo ngược các dấu hiệu biểu sinh đó và tăng cường tái tạo mạch máu đang được nghiên cứu.

Trong quá trình sửa đổi histone của EPC, mức độ đầy đủ của các gen hóa trị hai giữa dấu H3K4me3 kích hoạt và dấu H3K27me3 bị kìm nén là không rõ ràng. Quá trình methyl hóa H3K4 là cần thiết cho sự hình thành mạch vì demethylase 1 (LSD1) đặc hiệu với lysine ngăn chặn sự di căn và sự hình thành mạch bằng cách tạo ra quá trình khử methyl H3K4 [128]. EZH2 là chất điều chỉnh tiêu cực sự biệt hóa tế bào nội mô được biểu hiện quá mức trong tế bào ung thư, ức chế các gen biệt hóa và duy trì tính thân thông qua sự lắng đọng của các dấu H3K27me3 ức chế [129]. H3K36me3 methyltransferase cần thiết cho sự phát triển mạch máu, biệt hóa tế bào nội mô và chức năng [130]. Những thay đổi biểu sinh trong EPC với việc tăng H3K4m3 và giảm H3K9me3 gây ra sự tiết ra các cytokine tiền viêm như MCP-1 và IL-6 và làm suy giảm kiểu hình mạch máu, dẫn đến tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch [131] .

Sự đóng góp của quá trình methyl hóa/khử methyl DNA vào quá trình điều hòa gen nội mô vẫn chưa được hiểu rõ. Các nghiên cứu gần đây đã báo cáo các dấu hiệu ức chế methyl hóa H3K27me3 và DNA trong các chất kích thích eNOS trong EPC sớm, có thể đảo ngược trong điều kiện thiếu oxy để tăng biểu hiện eNOS và do đó làm tăng sự tuyển dụng và biệt hóa nội mô [132]. Enzyme histone deacetylase HDAC1 cũng được công nhận là có vai trò thiết yếu trong việc ức chế sự tăng sinh và biệt hóa nội mô [133].

Nghiên cứu về RNA không mã hóa trong EPC đã tiến triển đều đặn. miR-21, miR-27a, miR-27b, miR-126 và miR-130a được thể hiện trong EPC nhưng bị giảm trong EPC lưu hành. Ở bệnh nhân tiểu đường, EPC thể hiện mức độ thấp của miR-126 và miR-130. Ức chế miR-126 làm giảm sự tăng sinh và di cư, đồng thời ức chế miR-130 ngăn chặn sự khác biệt của EPC [134, 135]. miR-10A* và miR-21 tiến triển quá trình lão hóa EPC và việc chặn các miRNA đó sẽ tạo ra quá trình chống lão hóa, tăng cường khả năng tạo mạch [136].

6 Viêm và lão hóa

Viêm là một quá trình sinh lý bệnh quan trọng giúp bảo vệ cơ thể khỏi bị nhiễm trùng và chữa lành vết thương. Khi mọi người già đi, họ trải qua nhiều bệnh nhiễm trùng và bệnh tật và tạo ra gánh nặng kháng nguyên, có thể gây ra các tình trạng viêm mất cân bằng. Trong quá trình lão hóa, mô mỡ tăng lên do chế độ ăn nhiều đường/chất béo, giảm hormone giới tính, hút thuốc và căng thẳng kết hợp với nhau gây ra tình trạng viêm toàn thân cấp độ thấp, mãn tính. Cái gọi là viêm [8, 9] làm phát sinh các bệnh liên quan đến tuổi tác như bệnh tim mạch, ung thư, tiểu đường và loãng xương [137]. Nhiều nghiên cứu về mối quan hệ giữa lão hóa, viêm nhiễm và bệnh tật đã được tiến hành. Mức độ của các cytokine và chemokine tiền viêm tăng lên ở người già. IL-6, TNF-a, IL-1b và protein phản ứng C (CRP), được giải phóng ở gan để đáp ứng với IL-6, tất cả đều tăng trong huyết thanh của người già [137]. Các dấu hiệu tiền viêm được coi là yếu tố dự báo các bệnh liên quan đến tuổi tác như bệnh tim mạch, ung thư, tiểu đường, loãng xương [137] và các rối loạn thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer [138]. Ngoài ra, bệnh nhân nhiễm HIV có thể bị lão hóa sớm do viêm mãn tính và suy giảm miễn dịch, gây ra rối loạn chức năng tế bào T và cạn kiệt tế bào tiền thân [139]. Tình trạng viêm mãn tính gây ra stress oxy hóa, rối loạn chức năng ty lạp thể, các bệnh liên quan đến tuổi tác, biệt hóa tủy, rút ​​ngắn telomere, sửa đổi biểu sinh, v.v. [140]. Vẫn còn là một bí ẩn liệu chứng viêm là nguyên nhân hay hậu quả của quá trình lão hóa.

6.1 Viêm và lão hóa tế bào gốc

Các tế bào gốc già cho thấy quá trình điều hòa của các đơn vị hình thành khuẩn lạc và giải phóng yếu tố tăng trưởng/cytokine/chemokine. Sự ngừng hoạt động và khả năng lưu giữ của HSC đều được hỗ trợ bởi yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), TGF-b1 và IL-10, tất cả đều có chức năng như tín hiệu chống viêm [12]. Tuy nhiên, ở tủy xương già, những yếu tố đó giảm đi và các tín hiệu viêm tăng lên, gây ra khả năng sinh miễn dịch. Các tín hiệu viêm hoạt động như các cuộc gọi khẩn cấp cho HSC. Trong vòng 1 giờ sau khi bị nhiễm trùng do tiêm LPS có nguồn gốc từ E. Coli, LPS đến tủy xương, tương tác với TLR4 trên HSC và gây ra sự tăng sinh [10, 141]. Các IFN như IFN-a và IFN-c tác động trực tiếp lên các HSC để chuyển các HSC không hoạt động sang giai đoạn tăng sinh và biệt hóa. Trong điều kiện căng thẳng, chẳng hạn như nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc vi rút, CD8 gây độc tế bào? Các tế bào T và HSC tiết ra IFN-c, gây ra biểu hiện của các yếu tố phiên mã myeloid C/EBPa và Runx1 trong HSC [142] và CD4. Các tế bào T tạo ra IFN-c thông qua con đường TLR/MyD88 [143]. Các BMSC và HSC được kích hoạt tạo ra IL-1, IL-6, TNF-a, G-CSF và yếu tố kích thích khuẩn lạc đại thực bào bạch cầu hạt (GM-CSF) [141], dẫn đến sai lệch dòng tủy biệt hóa, huy động và tăng sinh [141–144]. Những kết quả này cho thấy các liệu pháp chống viêm kiểm soát các tín hiệu viêm trong môi trường vi mô tủy xương có thể điều chỉnh số phận của tế bào gốc.

6.2 Chống viêm kiểm soát lão hóa tế bào gốc

Mười năm trước, Bente K Pedersen đã xuất bản một bài báo có tiêu đề ''Chống viêm nhiễm—chỉ là một từ khác của chống lão hóa?'' [145]. Ông báo cáo rằng, trong các bệnh viêm mãn tính và liên quan đến tuổi tác như xơ vữa động mạch, tiểu đường, bệnh tim mạch, bệnh Alzheimer và ung thư, việc sử dụng thuốc chống viêm không steroid ở nồng độ toàn thân sẽ làm giảm tỷ lệ xuất hiện và chống lại tình trạng viêm gây ra. ức chế tổng hợp protein ở người già [145]. Ví dụ, salsalate, một loại thuốc chống viêm ức chế NF-jB và giảm axit salicylic, làm giảm viêm toàn thân và ngăn ngừa bệnh tiểu đường loại 2 ở người lớn béo phì [146]. Tiến sĩ Thomas von Zglinicki và nhóm của ông đã nghiên cứu những con chuột nfkb1-/- bị viêm cấp độ thấp, chúng già đi sớm và giảm khả năng tái tạo ở gan và ruột [147]. Nguyên bào sợi kb-/- làm tăng NF-kB, COX-2 và ROS thông qua vòng phản hồi, gây ra tổn thương DNA như rối loạn chức năng telomere và lão hóa. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc chống viêm hoặc chống oxy hóa đã phục hồi quá trình tái tạo mô [147]. Ngoài ra, nhóm của ông đã đo số lượng tế bào máu, quá trình trao đổi chất, chức năng gan và thận, chiều dài telomere và mức độ viêm nhiễm của những người trăm tuổi Nhật Bản [148]. Họ báo cáo rằng những người trăm tuổi cho thấy chiều dài telomere dài hơn so với dân số nói chung và chứng viêm nhiễm là nguyên nhân quan trọng gây lão hóa ở những người rất già. Điều chỉnh miễn dịch và thuốc chống viêm an toàn hơn có tiềm năng hàng đầu và là liệu pháp ứng cử viên tốt để thúc đẩy tuổi thọ khỏe mạnh [148].

7 Tự đổi mới và buôn bán tế bào gốc: kỳ vọng sửa chữa mô và chống lão hóa

Các tế bào gốc có tiềm năng khác biệt, chẳng hạn như tế bào gốc trưởng thành, tế bào gốc phôi và tế bào gốc đa năng cảm ứng, dự kiến ​​sẽ được sử dụng để sửa chữa tổn thương và mất mô để phục hồi chức năng từ nhiều loại bệnh thoái hóa và chấn thương. Một số vấn đề quan trọng, chẳng hạn như kiểm soát tốt sự biệt hóa dòng dõi cụ thể, sản xuất hàng loạt tế bào gốc, chi phí nuôi cấy tế bào ex vivo cao, khả năng cấy ghép thấp tại vị trí cấy ghép và thời gian bán hủy ngắn của tế bào điều trị, phải được giải quyết cho lâm sàng. các ứng dụng để thăng tiến. Mặt khác, các tế bào gốc trưởng thành hoặc mô nội sinh dự trữ trong mô và các cơ quan của cơ thể có thể được sử dụng để sửa chữa mô mà không cần nuôi cấy tế bào ex vivo phức tạp nếu có thể xác định được các phân tử nhỏ hoặc các yếu tố tăng trưởng điều chỉnh quá trình tự đổi mới và buôn bán tế bào gốc .

【Để biết thêm thông tin:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】