Thuốc đối kháng thụ thể Endothelin trong việc bảo vệ thận cho bệnh thận tiểu đường và hơn thế nữa? Ⅱ

4|DƯỢC LỰC CỦA THUỐC ĐỐI THỤ ENDOTHELIN

Bảng 1 liệt kê các ERA thụ thể ETA chọn lọc và ERA thụ thể ETA/ETB không chọn lọc hiện có sẵn để sử dụng trên lâm sàng.48–68 Cả hai loại ERA khác nhau về thời gian bán hủy và thời gian khởi phát mặc dù dữ liệu về sinh khả dụng đường uống của chúng còn hạn chế. Hầu hết được chuyển hóa bởi cytochrome P450 (CYP) 3A4 và/hoặc 2C9 ngoại trừ aprocitentan (ERA không chọn lọc) trải qua quá trình chuyển hóa độc lập với CYP. Nhìn chung, ngoài tính chọn lọc đối với thụ thể nội mô, hai nhóm ERA không khác biệt đáng kể về mặt dược động học hoặc tính an toàn của chúng. Dữ liệu tiền lâm sàng cũng cho thấy rằngbảo vệ thậntừ ERA chủ yếu qua trung gian thông qua ức chế thụ thể ETA và do đó, hầu hết các RCT báo cáo tác dụng của ERA đối với các điểm cuối ở thận được đánh giá là thuốc ức chế thụ thể ETA (Bảng 2).11,12,69,70

HÌNH 2 Điều hòa cân bằng nội môi natri và nước bằng tác động của ET-1 trên ống góp. Kích hoạt thụ thể ETB qua trung gian ET-1- gây ra tình trạng bài niệu natri bằng cách ức chế tái hấp thu natri ở ống góp vỏ não và ức chế tái hấp thu nước ở ống góp tủy. Ống góp vỏ não (hình trên): Kích hoạt thụ thể ETB qua trung gian ET- 1- dẫn đến: (1) ức chế hoạt động chức năng của kênh natri biểu mô (ENaC) (con đường phụ thuộc oxit nitric và MAPK), (2) thúc đẩy quá trình nhập bào ENaC. Ống góp tủy (hình dưới): Kích hoạt thụ thể ETB qua trung gian ET-1- dẫn đến: (1) ức chế hoạt động của vasopressin và (2) ức chế tái hấp thu nước qua trung gian aquaporin-2 (AQP2). Do đó, ERA không chọn lọc (đặc biệt là ức chế đối kháng ETB) có thể dẫn đến giữ natri và tái hấp thu nước.31 Được tạo ra bằng Biorender. com. AC, adenylyl cyclase; 1Pix, beta 1 Pix; DAG, diacylglycerol; ENaC, kênh natri biểu mô; IP3, inositol trisphosphate; MAPK, protein kinase được hoạt hóa bằng mitogen; PKA, protein kinase A; PKC, protein kinase C; PLC, phospholipase C.

NHẤP VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CISTANCHE ĐỂ ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN

5|CÁC RCTS HIỆN TẠI CỦA THUỐC ĐỐI THẾ ENDOTHELIN BÁO CÁO VỀ KẾT QUẢ THẬN

Chúng tôi đã xem xét tất cả các RCT có thời gian nghiên cứu ít nhất 12 tuần để báo cáo về tác động của ERA đối với các kết quả cuối cùng ở thận như tăng gấp đôi creatinine huyết thanh hoặcsuy thậnhoặc các điểm cuối thay thế chẳng hạn như những thay đổi trongchức năng thậnhoặc albumin niệu. Chúng tôi bao gồm bốn thử nghiệm về DKD, hai thử nghiệm về bệnh tim mạch và một thử nghiệm về tăng huyết áp kháng trị so sánh ERA với giả dược.11,12,69–73 Tổng cộng có 7606 người tham gia được thu nhận (73% với DKD). Độ tuổi trung bình là 61,8 tuổi và thời gian theo dõi trung bình là 16 tuần (khoảng tứ phân vị là 38). (Ban 2). Thử nghiệm Giảm albumin niệu tồn dư ở những đối tượng mắc bệnh tiểu đường và bệnh thận với Atrasentan (RADAR) là một thử nghiệm RCT mù đôi, đa trung tâm đánh giá tác dụng của thuốc ức chế thụ thể ETA chọn lọc atrasentan đối với albumin niệu trong 12 tuần ở 211 người tham gia mắc bệnh thận mạn do T2DM, một eGFR trong khoảng 30–75 ml/phút/1,73 m2 và tỷ lệ albumin-to-creatinine trong nước tiểu (UACR) là 300–3500 mg/g mặc dù đã phong tỏa RAAS.69 Avosentan đúng lúc để tăng gấp đôi creatinine huyết thanh, bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong ở Thử nghiệm trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh thận đái tháo đường (ASCEND) đã đánh giá chất ức chế thụ thể ETA chọn lọc avosentan dựa trên kết quả tổng hợp là tăng gấp đôi creatinine huyết thanh,suy thậnhoặc tử vong ở 1402 người tham gia mắc bệnh thận mạn do T2DM, creatinine huyết thanh 106–265 μmol/l và UACR Lớn hơn hoặc bằng 309 mg/g mặc dù đã phong tỏa RAAS.12 Trong thử nghiệm SONAR, sau 6-tuần làm giàu khoảng thời gian trong đó tất cả 5117 người tham gia mắc CKD do T2DM, eGFR trong khoảng 25–75 ml/phút/1,73 m2, UACR 300–5000 mg/g mặc dù đã phong tỏa RAAS đều nhận được atrasentan, 2648 người phản hồi (được xác định là giảm Lớn hơn hoặc bằng 30% trong UACR, không có hiện tượng ứ dịch đáng kể và tăng creatinine huyết thanh Nhỏ hơn hoặc bằng 44 μmol/l và Nhỏ hơn hoặc bằng 20% ​​so với ban đầu) và 1020 người không đáp ứng được chọn ngẫu nhiên vào nhóm atrasentan hoặc giả dược.11 Thuốc đối kháng Endothelin với Thử nghiệm Bosentan và Giảm sự kiện (ENABLE) đã đánh giá bosentan ức chế thụ thể ETA/ETB không chọn lọc ở 1613 người tham gia bị tiểu đường hoặc không mắc bệnh tiểu đường bị suy tim độ III và IV của Hiệp hội Tim mạch New York với phân suất tống máu giảm.70 Reriani et al.71 đánh giá tác dụng của atrasentan hoặc giả dược đối với lưu lượng máu động mạch vành ở 47 người tham gia mắc bệnh động mạch vành trong hơn 6 tháng. Weber và cộng sự72 đã nghiên cứu tác động của chất ức chế thụ thể ETA chọn lọc atrasentan lên huyết áp ở 379 người tham gia bị tăng huyết áp kháng trị trong 14 tuần. Cuối cùng, Wenzel và cộng sự73 đã báo cáo tác dụng của avosentan đối với albumin niệu trong hơn 12 tuần ở 286 người tham gia mắc bệnh thận đái tháo đường,chức năng thận được bảo tồnvà macroalbumin niệu mặc dù đã phong tỏa RAAS.

6|BẰNG CHỨNG VỀ BẢO VỆ THẬN CỦA THUỐC ĐỐI THỦ ENDOTHELIN

6.1|Tác dụng của ERA đối với albumin niệu

ERA chọn lọc sử dụng atrasentan hoặc avosentan trong RADAR, ASCEND, SONAR, Weber và cộng sự, và Wenzel và cộng sự. các nghiên cứu làm giảm đáng kể lượng albumin niệu từ 34%–58% so với giả dược trong khoảng thời gian từ 12 tuần đến 2,2 năm (Hình 3).11,12,69,72,73

6.2|Ảnh hưởng của ERA lên chức năng thận (eGFR hoặc độ thanh thải creatinine)

Trong RADAR, Weber và cộng sự. và Wenzel và cộng sự, các ERA chọn lọc (atrasentan, atrasentan và avosentan) cho thấy không có tác dụng cấp tính tổng thể lên eGFR hoặc độ thanh thải creatinine trong 12 đến 14 tuần so với giả dược.69,72,73 Trong ASCEND, eGFR giảm nhanh hơn đáng kể với avo sentan 50 mg mỗi ngày so với giả dược trong 6 tháng ( 4,1 so với 2,5 ml/phút/1,73 m2 ) mặc dù không có sự khác biệt giữa avosentan 25 mg mỗi ngày và giả dược.12 Khi so sánh, Reriani và cộng sự71 báo cáo không có sự khác biệt vềđộ thanh thải creatiningiữa atrasentan 10 mg mỗi ngày và giả dược trong 6 tháng.

Ngược lại, SONAR đã chứng minh lợi ích lâu dài trong việc làm chậm đáng kể tốc độ giảm eGFR so với giả dược trong 2,2 năm (2,4 so với 3,1 ml/phút/1,73 m2 mỗi năm).11 Nhóm bệnh nhân ở cả RADAR và SONAR đều giống nhau về chỉ số về độ tuổi, mức độ nghiêm trọng của albumin niệu, huyết áp và kiểm soát đường huyết mặc dù eGFR ban đầu thấp hơn trong SONAR so với RADAR (43,8 so với 49,3 ml/phút/1,73 m2). Ngược lại, những người tham gia ASCEND có eGFR ban đầu thấp hơn (33,1 ml/phút/1,73 m2) và albumin niệu cao hơn (trung bình 1425–1531 mg/g so với 671–878 mg/g), trong khi những người tham gia nghiên cứu của Reriani et al. , Weber và cộng sự, và Wenzel và cộng sự. có đường cơ sở cao hơnchức năng thận(eGFR 76–81 ml/phút/1,73 m2 và độ thanh thải creatinine 58–84 ml/phút).

6.3|Tác dụng của ERA đối với huyết áp

Trong RADAR, atrasentan làm giảm đáng kể cả huyết áp tâm thu lưu động 24-giờ ( 4,5 đến 5,4 mmHg so với mức cơ bản) và huyết áp tâm trương ( 4,2 đến 4,6 mmHg so với mức cơ bản) theo cách phụ thuộc vào liều trong 12 tuần.69 Trong SONAR , atrasentan đã chứng minh mức giảm huyết áp tâm thu lâu dài nhỏ hơn nhưng đáng kể so với giả dược (chênh lệch trung bình giữa các nhóm là 1,6 mmHg).11 Trong ASCEND, avosentan cũng làm giảm huyết áp tâm thu (4,3 đến 6,1 mmHg) và huyết áp tâm trương (3,6 đến 4,4 mmHg), mặc dù tác dụng không phụ thuộc vào liều.12 Tác dụng chống tăng huyết áp của atrasentan dường như lớn hơn, làm giảm 24- giờ huyết áp tâm thu lưu động ( 17 đến 18 mmHg so với mức cơ bản) và huyết áp tâm trương (10 đến 11 mmHg so với mức ban đầu) trong 14 tuần, mặc dù những khác biệt này có thể phản ánh huyết áp ban đầu cao hơn và tình trạng thiếu bệnh thận mạn trong đối tượng nghiên cứu của Weber và cộng sự.72 Trong ENABLE, bosentan làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương bằng 1–2 mmHg so với giả dược trong 78 tuần.70

6,4|Ảnh hưởng của ERA lên các điểm cuối của thận (được định nghĩa là sự kết hợp của việc tăng gấp đôi creatinine hoặc giảm 50% eGFR,suy thậncần phải chạy thận nhân tạo hoặc cấy ghép, hoặc tử vong do bệnh thận)

Có một tác dụng có lợi nhất quán của ERA đối với các điểm cuối tổng hợp của thận trong RCT. Các tiêu chí về thận đã được đánh giá trong các thử nghiệm SONAR, ASCEND và ENABLE. SONAR là nghiên cứu duy nhất được thực hiện để đánh giá tác dụng của ERA đối với các tiêu chí về thận ở cấp độ bệnh nhân. Mặc dù tỷ lệ biến cố lâm sàng thấp hơn mong đợi, SONAR đã chứng minh giảm 35% nguy cơ tổng hợp tăng gấp đôi creatinine huyết thanh hoặcbệnh thận giai đoạn cuốivới atrasentan so với giả dược trong 2,2 năm, không khác biệt so với người đáp ứng (tỷ lệ rủi ro [HR] 0.65, khoảng tin cậy 95% [CI] 0.49–0 .88) và nhóm không phản hồi (HR {{10}}.75, CI 95% 0,55–1,03).11 Trong ENABLE,suy thậnđược ghi nhận trong báo cáo về tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra ở 7% nhóm bosentan và 9% nhóm giả dược.70 Nhìn chung, ERA cho thấy sự giảm nhất quán của sự kết hợp của việc tăng gấp đôi creatinine huyết thanh hoặcsuy thậntăng 24% (Hình 4) với hiệu quả điều trị tương tự trong ba nghiên cứu. Tuy nhiên, chất lượng của bằng chứng này bị hạn chế bởi số lượng nghiên cứu ít ỏi và tính không đồng nhất trong các kết quả được báo cáo.

7|Thuốc đối kháng thụ thể nội tiết có an toàn không?

Thử nghiệm ASCEND đã bị chấm dứt sớm do có quá nhiều biến cố tim mạch khi dùng avosentan, chủ yếu là do suy tim gia tăng ở 4%–6% số người tham gia, với tỷ lệ bỏ nghiên cứu liên quan là 20% ở nhóm avosentan.12 thời gian, loại trừ những người tham gia bị suy tim và sử dụng rộng rãi thuốc lợi tiểu trong thử nghiệm SONAR, atrasentan so với giả dược vẫn có liên quan đến việc tăng nguy cơ ứ nước (38% so với 33%), thiếu máu (18% so với 11%). ) và xu hướng gia tăng suy tim nhưng không có ý nghĩa thống kê (6% so với 4%). Cơ chế thiếu máu chưa rõ ràng nhưng được cho là do loãng máu thứ phát do ứ dịch.74 Ở nhóm atrasentan, 10% số người đáp ứng và 14% số người không đáp ứng đã ngừng sử dụng do tác dụng phụ mặc dù điều này không khác biệt so với nhóm giả dược. 11 Tương tự, phù ngoại biên mới hoặc trầm trọng hơn đã được báo cáo ở 42% bệnh nhân dùng atrasentan liều cao trong RADAR mặc dù điều này không khác biệt so với giả dược.69

Điều thú vị là, ENABLE chỉ bao gồm những người tham gia bị suy tim độ III hoặc IV theo NYHA với phân suất tống máu giảm và không tìm thấy sự khác biệt giữa bosentan và giả dược khi nhập viện vì suy tim (38% so với 39%) mặc dù có nguy cơ phù ngoại biên tăng lên (10). % so với 8%) và thiếu máu (10% so với 5%).70 Cả SONAR và ENABLE đều không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt nào giữa ERA và giả dược về kết quả tổng hợp gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong hoặc đột quỵ không gây tử vong, nhập viện vì suy tim hoặc tử vong do mọi nguyên nhân.

Rất khó để so sánh độ an toàn tương đối của ERA chọn lọc (atrasentan, atrasentan và avosentan) và ERA không chọn lọc (bosentan) trong bệnh thận mạn do sự khác biệt trong quần thể nghiên cứu của ENABLE so với các thử nghiệm khác báo cáo tác dụng của ERA chọn lọc trên thận. điểm cuối (Bảng 2). Về tính đặc hiệu tương đối của thuốc ức chế thụ thể ETA chọn lọc, avosentan có liên quan đến nguy cơ nhập viện vì suy tim cao hơn trong ASCEND so với atrasentan (một chất ức chế thụ thể ETA chọn lọc hơn avosentan) trong SONAR (HR 2,76, 95% CI 1.{{ 6}}.54 so với HR 1.33, 95% CI 0.85- 2.07).11,81 Sự khác biệt về nguy cơ suy tim có thể là do tính chọn lọc ETA khác nhau của hai thuốc ( avosentan ít chọn lọc hơn atrasentan), liều avosentan cao được sử dụng trong thử nghiệm ASCEND so với liều atrasentan thấp hơn nhiều và các biện pháp phòng ngừa có trong thiết kế thử nghiệm SONAR bao gồm cả việc lựa chọn bệnh nhân cẩn thận. Bài học từ các thử nghiệm ASCEND và SONAR là nguy cơ ứ nước và suy tim có thể được giảm thiểu đáng kể, mặc dù cần có nghiên cứu bổ sung để xác định những bệnh nhân có nhiều khả năng hưởng lợi nhất trong khi giảm thiểu tác hại.

8|THUỐC ĐỐI THỦ ENDOTHELIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN MẠN TÍNH KHÔNG ĐÁI ĐÁO ĐÁO?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >Giảm 40% protein niệu so với ban đầu) với spartan so với irbesartan trong 8 tuần (28% so với 9%).75 Điều này hiện đang được đánh giá thêm trong nghiên cứu DUPLEX giai đoạn 3 (NCT03493685) sẽ đánh giá tác dụng của spartan so với irbesartan trên độ dốc eGFR ở tuần 108 ở những người tham gia mắc FSGS nguyên phát. Một thông cáo báo chí gần đây cho biết nghiên cứu DUPLEX đã đáp ứng phân tích tạm thời theo quy định của nó cho thấy FPRE của Spartan cao hơn đáng kể về mặt thống kê so với đối chứng tích cực ở tuần thứ 36 (42% so với 26%, p=0,0094). 76 Trong một thử nghiệm song song đang diễn ra ở giai đoạn 3, nghiên cứu PROTECT (NCT03762850) sẽ kiểm tra tính an toàn và hiệu quả của 400 mg spartan, so với 300 mg irbesartan, ở 404 người trưởng thành mắc bệnh thận IgA đã được chứng minh bằng sinh thiết với protein niệu dai dẳng mặc dù đã 3 tháng ức chế RAAS. Một phân tích tạm thời theo phác đồ cụ thể trên 280 người tham gia PROTECT đã chứng minh lượng protein niệu giảm ba lần so với mức ban đầu sau 36 tuần điều trị, so với irbesartan (p < 0,0001).77 Cả hai nghiên cứu đều báo cáo rằng Spartan nhìn chung được dung nạp tốt và phù hợp với kết quả quan sát được. hồ sơ an toàn cho đến nay. Cả hai thử nghiệm DUPLEX và PROTECT đều đã hoàn tất tuyển dụng và đang diễn ra, với kết quả nghiên cứu cuối cùng dự kiến ​​vào năm 2023. FDA đã chấp nhận và cấp phép nhanh chóng phê duyệt Spartan để điều trị Bệnh thận IgA.78

Một nghiên cứu giai đoạn 3 khác Atrasentan ở bệnh nhân mắc bệnh thận IgA (ALIGN) (NCT04573478) đang được tiến hành đánh giá tác dụng của atrasentan so với giả dược ở những người đang dùng thuốc ức chế RAAS được dung nạp tối đa đối với sự thay đổi UP/C và eGFR ở bệnh nhân. bệnh nhân mắc bệnh thận IgA với lượng protein niệu dai dẳng Lớn hơn hoặc bằng 1 g/ngày. Các chỉ định mở rộng của ERA đã được kiểm tra trong một nghiên cứu giỏ, nhãn mở, giai đoạn 2 khác sử dụng Atrasentan ở bệnh nhân mắc bệnh cầu thận tăng protein (AFFINITY) (NCT04573920). Có bốn nhóm bệnh nhân trong mỗi nhóm (n=20 trong mỗi nhóm), cụ thể là (1) Bệnh thận IgA với tỷ lệ UP/C trong khoảng 0,5 đến 1,0 g/g, (2) FSGS, (3) Hội chứng Alport và (4) DKD bên cạnh việc chăm sóc nền bằng chất ức chế RAAS và chất ức chế SGLT2. Một phân tích tạm thời được xác định trước theo giao thức đối với đoàn hệ IgAN của thử nghiệm AFFINITY đã báo cáo đặc điểm cơ bản của đoàn hệ này tại cuộc họp của Hiệp hội Thận Châu Âu vào năm 2022. Sau 12 và 24-tuần điều trị bằng atrasentan, có một mức trung bình là 24-giờ giảm protein trong nước tiểu so với mức cơ bản lần lượt là 50% và 59% mà không tăng cân đáng kể hoặc thay đổi cấp tính về eGFR.79 Cuối cùng, aprocitentan, một ERA không chọn lọc, hoạt động bằng đường uống, dùng hàng ngày, có một giai đoạn đang diễn ra Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên thứ 3 (PRECISION) đánh giá hiệu quả và độ an toàn của thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị đang dùng nhiều loại thuốc hạ huyết áp (NCT03541174). Một thông cáo báo chí gần đây đã báo cáo rằng nghiên cứu PRECISION đã đạt được tiêu chí chính về giảm huyết áp tâm thu sau 4 tuần ở cả hai nhóm aprocitentan 12,5 mg (p < 0,005) và 25 mg (p < 0,005) so với giả dược, và kết quả rất tốt. dung nạp.80

9|CUỘC THẢO LUẬN

Việc kích hoạt hệ thống nội mô thông qua các thụ thể ETA và ETB của nó có liên quan đến cơ chế bệnh sinh và sự tiến triển của bệnh thận mạn, bất kể nguyên nhân chính của nó là gì. ERA, đặc biệt là thuốc đối kháng ETA chọn lọc, có sẵn bằng đường uống, là tác nhân điều trị đầy hứa hẹn đã được nghiên cứu ở cả bệnh thận mạn do đái tháo đường và không đái tháo đường. Phân tích tổng hợp trong đánh giá này từ các RCT được công bố của ERA báo cáo vềkết quả thậnđã cho thấy sự giảm nhất quán về các chỉ tiêu tổng hợp của thận (tăng gấp đôi creatinine hoặc giảm 50% eGFR,suy thậncần phải chạy thận nhân tạo hoặc cấy ghép, hoặc tử vong dobệnh thận), với tác dụng nhất quán trong việc giảm albumin niệu. Một số thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn đang diễn ra sẽ xác định tính hiệu quả và an toàn lâu dài của ERA trong bệnh thận FSGS và IgA.

Bất chấp những điều nàytác dụng bảo vệ thận, việc sử dụng ERA trên lâm sàng trong tương lai sẽ phụ thuộc vào độ an toàn của chúng, đặc biệt là nguy cơ ứ nước và suy tim. Thử nghiệm SONAR đã chứng minh rằng việc xác định cẩn thận bệnh nhân sử dụng thiết kế làm giàu có thể giảm thiểu nhưng không loại bỏ hoàn toàn nguy cơ ứ dịch. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh suy tim không có ý nghĩa thống kê nhưng ở nhóm dùng atrasentan lại cao hơn về mặt số lượng so với nhóm dùng giả dược (5,5% so với 3,9%).

Các chiến lược hiện tại để ngăn ngừa tình trạng ứ nước bao gồm sử dụng hợp lý thuốc lợi tiểu, làm giảm trọng lượng cơ thể ở những người tham gia dùng avosentan trong thử nghiệm ASCEND,81 và lựa chọn cẩn thận những bệnh nhân có nguy cơ suy tim thấp. Trong thử nghiệm SONAR, những người tham gia có nguy cơ suy tim tương đối thấp đã được chọn,11 và các thử nghiệm ERA tiếp theo đã tập trung vào các nhóm bệnh nhân CKD không mắc bệnh tiểu đường như bệnh thận FSGS và IgA, những người có xu hướng trẻ hơn, ít bệnh đi kèm hơn và do đó có nguy cơ mắc bệnh thấp hơn. suy tim.76–78 Một chiến lược khác là bổ sung chất ức chế SGLT2, được biết là có tác dụng lợi tiểu nhẹ. Các phân tích hậu kiểm từ SONAR cho thấy rằng những người tham gia sử dụng kết hợp atrasentan và chất ức chế SGLT2 có mức tăng cân thấp hơn và tỷ lệ giảm albumin niệu cao hơn so với chỉ dùng atrasentan trong giai đoạn tăng cường 6-tuần cho thấy vai trò tiềm năng của liệu pháp kết hợp này .82 Chúng tôi háo hức chờ đợi kết quả của thử nghiệm Zibotentan và Dapagliflozin trong điều trị CKD (ZENITH-CKD) giai đoạn 2 (NCT04724837) đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp kết hợp thuốc ức chế ERA và SGLT2 trong điều trị CKD không mắc bệnh tiểu đường.

Mặt khác, thưa thớt (thử nghiệm PROTECT và DUPLEX) và atrasentan (AFFINITY) được cho là dung nạp tốt ở những bệnh nhân mắc bệnh thận FSGS và IgA. Không giống như nhóm bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường, những người mắc IgAN và FSGS thường trẻ hơn với nguy cơ mắc bệnh tim mạch thấp hơn. Mặc dù vậy, dữ liệu chi tiết hơn về tình trạng giữ nước và tăng cân vẫn được dự đoán sau khi những nghiên cứu này được hoàn thành và công bố trong tương lai gần. Trong một nghiên cứu về tăng huyết áp ở những người tham gia có huyết áp bình thường hoặc gần bình thườngchức năng thận, tỷ lệ phù ngoại biên dường như thấp hơn khi dùng aprocitentan đối kháng ETA/ETB không chọn lọc (1,2%).63,83 Do đó, việc theo dõi chặt chẽ và sử dụng thuốc lợi tiểu thận trọng có thể hữu ích ở một số quần thể chọn lọc được điều trị bằng ERA.32 Có thể có là tác dụng hiệp đồng tiềm tàng của việc kết hợp ERA với thuốc lợi tiểu giữ kali, đặc biệt ở các thuốc đối kháng ETA/ETB không chọn lọc vì thuốc lợi tiểu giữ kali như amiloride ức chế kênh natri biểu mô trong ống góp, kênh này chịu trách nhiệm giữ nước được kích hoạt bởi chất đối kháng ETB. Tuy nhiên, điều này đòi hỏi phải thử nghiệm mạnh mẽ hơn nữa trong RCT được cấp nguồn đầy đủ.

Chúng ta nên thừa nhận những hạn chế của dữ liệu vềbảo vệ thận, điều này chúng tôi diễn giải một cách thận trọng vì hầu hết các thử nghiệm đều là thử nghiệm ngắn hạn với thời gian trung bình là 16 tuần. Mặc dù tác dụng lên albumin niệu là nhất quán trong tất cả các thử nghiệm, nhưng tác dụng lên eGFR không nhất quán trong cả bảy thử nghiệm. Chỉ các thử nghiệm SONAR và ENABLE mới cung cấp dữ liệu dài hạn về các tiêu chí liên quan đến thận và dữ liệu về suy thận trong thử nghiệm ENABLE được lấy từ báo cáo các tác dụng phụ nghiêm trọng. Các thử nghiệm DUPLEX, PROTECT và ALIGN sẽ cung cấp dữ liệu dài hạn quan trọng về việc giảm protein niệu và giảm eGFR để xác định rõ hơn nguy cơtác dụng bảo vệ thận của ERA

Nhìn chung, đây là giai đoạn thú vị cho việc khám phá các chiến lược điều trị mới trong việc trì hoãn bệnh thận mạn tiến triển. Có dữ liệu lâm sàng mạnh mẽ chứng minh tác dụng chống albuminuric và đầy hứa hẹnbảo vệ thận lâu dàitác dụng của ERA, đặc biệt là ERA chọn lọc khi được bổ sung vào phương pháp chăm sóc tiêu chuẩn, khiến nó trở thành phương pháp điều trị hấp dẫn cho cả haibệnh thận mạn do đái tháo đường và không đái tháo đường.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. Ortiz A, Cozzolino M, Duivenvoorden R, và cộng sự. Bệnh thận mãn tính là yếu tố nguy cơ chính gây ra bệnh COVID nghiêm trọng-19: lời kêu gọi hành động của ERA EDTA.Cấy ghép quay số Nephrol. 2021;36(1):87-94. 

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, và cộng sự. Gánh nặng toàn cầu, khu vực và quốc gia về bệnh thận mãn tính, 1990-2017: phân tích có hệ thống về gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2017.Lancet. 2020;395(10225):709-733. 

3. Wang H, Naghavi M, Allen C, và cộng sự. Tuổi thọ toàn cầu, khu vực và quốc gia, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tỷ lệ tử vong do nguyên nhân cụ thể đối với 249 nguyên nhân gây tử vong, 1980–2015: phân tích có hệ thống về gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2015.Lancet. 2016;388(10053):1459-1544. 

4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, và những người khác. Tác dụng bảo vệ thận của thuốc đối kháng thụ thể angiotensin irbesartan ở bệnh nhân mắc bệnh thận do tiểu đường tuýp 2.N Tiếng Anh J Med. 2001;345(12):851-860. 

5. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, và cộng sự. Tác dụng của losartan đối với kết quả thận và tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 và bệnh thận.N Tiếng Anh J Med. 2001;345(12):861-869. 

6. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, và những người khác. Tác dụng của nhóm thuốc hạ huyết áp và hạ huyết áp đối với sự tiến triển của bệnh thận tăng huyết áp: kết quả từ thử nghiệm AASK.JAMA. 2002;288(19): 2421-2431. 

7. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, và cộng sự. Canagliflozin và kết quả thận ở bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh thận.N Tiếng Anh J Med. 2019; 380(24):2295-2306. 

8. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, và cộng sự. Dapagliflozin ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính.N Tiếng Anh J Med. 2020;383(15): 1436-1446.

Dịch vụ hỗ trợ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Cửa hàng:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop