Thuốc đối kháng thụ thể Endothelin trong bảo vệ thận cho bệnh thận tiểu đường và hơn thế nữa?

trừu tượngGánh nặngbệnh thận mãn tínhđang gia tăng trên toàn thế giới, phần lớn là do sự gia tăng toàn cầusự phổ biến của bệnh tiểu đường bệnh đái tháo đườngVàtăng huyết áp. Trong khi các chất ức chế hệ thống renin-angiotensin và hai chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose là nền tảng quản lý để giảm các biến chứng về thận và tim mạch ở bệnh nhân mắc bệnh thận.bệnh tiểu đườngVàbệnh thận không đái tháo đường(DKD), chúng chỉ có hiệu quả một phần và cần có các phương pháp điều trị tiếp theo đểngăn chặn sự tiến triển đến suy thận. Sự đối kháng thụ thể endothelin là một lựa chọn điều trị bổ sung tiềm năng do tác dụng có lợi của nó đối với các quá trình sinh lý bệnh liên quan đến bệnh thận tiến triển bao gồm protein niệu, có liên quan độc lập với sự tiến triển của bệnh thận. Tổng quan này thảo luận về cơ chế sinh học của chất đối kháng thụ thể endthelin (ERA) trongbảo vệ thận, hiệu quả và độ an toàn của ERA trong các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên báo cáo vềkết quả thậnvà khả năng sử dụng trong tương lai của nó ở cả haibệnh tiểu đườngVàkhông phải DKD. 

TỪ KHÓA:bệnh thận mãn tính, nội mạc, giữ nước,suy thận, protein niệu

BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN THẢO DƯỢC MỚI CHO BỆNH THẬN

Tóm tắt sơ lược Bài đánh giá này sẽ cung cấp một đánh giá chi tiết về cơ chế sinh học của thuốc đối kháng thụ thể nội mô (ERA) trongbảo vệ thận, hiệu quả và độ an toàn của ERA trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng báo cáo về kết quả ở thận và vai trò điều trị tiềm năng của nó, đặc biệt là trongbệnh thận mãn tính không đái tháo đường.

1|GIỚI THIỆU

Bệnh thận mãn tính(CKD) là một vấn đề sức khỏe cộng đồng ngày càng gia tăng trên toàn cầu, với tỷ lệ lưu hành ước tính ở người trưởng thành là 10%–15%, chiếm 850 triệu ca mắc và 1,2 triệu ca tử vong hàng năm.1,2Tỷ lệ mắc bệnh CKDđã tăng 32% trong 10 năm qua và chủ yếu được thúc đẩy bởibệnh thận đái tháo đường(DKD) và tăng huyết áp.3 Các thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) là tiêu chuẩn chăm sóc được chấp nhận cho bệnh thận mạn. Mặc dù ức chế RAAS tối đa, nhưng sự tiến triển của CKD vẫn xảy ra ở 30%–45% số người tham gia được chọn ngẫu nhiên để ức chế RAAS trong các thử nghiệm lâm sàng lớn đối với cả DKD và CKD không đái tháo đường.4–6 Bằng chứng gần đây vềbảo vệ thận và timtừ chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) ở những người mắc bệnh thận mạn do đái tháo đường típ 2 (T2DM) và bệnh thận mạn không do đái tháo đường đã khiến Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt việc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 ở những người mắc bệnh này. Bệnh thận mạn có mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) Lớn hơn hoặc bằng 25 ml/phút/1,73 m2 đối với dapagliflozin ở bệnh DKD và bệnh thận mạn không đái tháo đường và Lớn hơn hoặc bằng 30 ml/phút/1,73 m2 đối với canagliflozin ở bệnh DKD.7 –9 Tuy nhiên, nguy cơ còn lại của các kết quả cuối cùng ở thận (tăng gấp đôi creatinine huyết thanh, giảm 50% eGFR, suy thận cần lọc máu/ghép hoặc tử vong) vẫn ở mức cao ở mức 9%–11% sau khoảng 2 năm mặc dù đã kết hợp thuốc ức chế SGLT2 và dung nạp tối đa. liều phong tỏa RAAS ở bệnh DKD và bệnh CKD không mắc bệnh tiểu đường.7,8 Gần đây hơn, chất đối kháng thụ thể khoáng chất-corticoid không steroid, mịn hơn enone cũng đã nhận được sự chấp thuận theo quy định sau khi chứng minh được khả năng bảo vệ thận và tim ở bệnh DKD.10. Việc sử dụng nó trong bệnh CKD không mắc bệnh tiểu đường là hiện đang được điều tra (NCT05047263).

Việc nghiên cứuBệnh thận tiểu đườngvới thử nghiệm Kết quả thận Atrasentan (SONAR) đã chứng minh việc bổ sung chất đối kháng thụ thể endthelin (ERA) vào ức chế RAAS làm giảm hơn nữa các chỉ tiêu về protein niệu và thận ở 3668 người mắc bệnh DKD.11 Tuy nhiên, việc kết thúc sớm nghiên cứu (do tiến độ nghiên cứu chậm hơn dự kiến). điểm cuối thận tích lũy) và mối lo ngại về các tác dụng phụ tiềm ẩn trong một thử nghiệm trước đó,12 đã dẫn đến ERA hiện không được FDA chấp thuận để sử dụng trong bệnh DKD, mặc dù có bằng chứng về bảo vệ thận lâu dài ở những bệnh nhân được chọn mắc bệnh DKD và nguy cơ suy tim thấp .11 Hướng dẫn cải thiện kết quả toàn cầu về bệnh thận năm 2020 trong quản lý bệnh tiểu đường ở bệnh thận mạn không đưa ra khuyến nghị cụ thể nào về việc sử dụng ERA.13 Có một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) quy mô lớn hiện đang được tiến hành để giải quyết tính an toàn và hiệu quả của ERA ở bệnh nhân không mắc bệnh thận. - Bệnh thận mạn do đái tháo đường. Đánh giá này nhằm mục đích kiểm tra tác dụng sinh học của ERA đối với bệnh thận, xem xét bằng chứng về hiệu quả và độ an toàn của ERA, tập trung vào các kết quả cuối cùng về thận thông qua dữ liệu tổng hợp từ RCT và thảo luận về khả năng sử dụng trong tương lai của chúng trong điều trị cả DKD. Vàbệnh thận mạn không đái tháo đường.

2|SINH LÝ CỦA ENDOTHELIN-1 TRONG SINH LÝ BỆNH THẬN VÀ BỆNH TIM

Endothelin-1 (ET-1), dạng đồng phân có liên quan về mặt sinh học nhất của endthelin, là một chất co mạch mạnh được sản xuất bởi các tế bào nội mô, tế bào cơ trơn mạch máu, tế bào biểu mô và ở thận bởi các tế bào biểu mô cầu thận, tế bào trung mô tế bào và các tế bào ống góp tủy.14 ET-1 hoạt động theo cách tự tiết hoặc cận tiết trên hai loại thụ thể nội mô, ETA khu trú trên các tiểu động mạch hướng tâm và ly tâm của cầu thận, tế bào chân, tế bào trung mô, mạch thẳng và các động mạch vòng cung và ETB chủ yếu ở hệ thống góp.14 Nói chung, kích hoạt thụ thể ETA gây co mạch tiểu động mạch hướng tâm và đi, tăng sinh tế bào và tích tụ ma trận, trong khi kích hoạt thụ thể ETB gây giãn mạch tiểu động mạch đi và có tác dụng chống tăng sinh và chống xơ hóa.15

Cả hai chất trung gian và hậu quả của hầu hết mọi dạng CKD đều làm tăng sản xuất ET{0}} nội sinh ở thận, điều này càng góp phần vào sự tiến triển của CKD chủ yếu thông qua các tác động qua trung gian thụ thể ETA trên vi môi trường thận (Hình 1).15,16 Theo đó , nồng độ ET-1 trong huyết tương đã được phát hiện có mối tương quan với tình trạng chức năng thận và albumin niệu xấu đi ở bệnh DKD và sự gia tăng nhuộm ET-1 trong sinh thiết thận ở những người mắc bệnh thận globulin miễn dịch A (IgAN) kèm protein niệu.17

Kích hoạt ET-1 thông qua thụ thể ETA dẫn đến sự hạn chế đổi mới và sản xuất angiotensin II, từ đó kích thích sản xuất nhiều ET-1 hơn ở thận.18,19 Vòng phản hồi tích cực này làm tình trạng tăng huyết áp và nội mô trở nên trầm trọng hơn tổn thương càng trở nên trầm trọng hơn do sự sản xuất ET-1 của các tế bào có chân gây ra stress oxy hóa ty thể qua trung gian thụ thể ETA trong các tế bào nội mô cầu thận và mất glycocalyx nội mô.20 Kích hoạt trực tiếp thụ thể ETA trên các tế bào có chân gây ra sự phá vỡ khung tế bào F-actin và mất protein nephrin ở màng ngăn, khiến các tế bào có chân dễ bị bong ra. Cả hai cơ chế đều dẫn đến protein niệu bất kể nguyên nhân của bệnh CKD.21–23 Ngoài ra, việc kích hoạt thụ thể ETA gây ra sự tích tụ ma trận gian mô và protein hóa học đơn nhân{10}}gây ra thâm nhiễm viêm cầu thận và thúc đẩy xơ cứng trong các mô hình bệnh tiểu đường, viêm cầu thận, và tăng huyết áp.24–27

ET-1 cũng liên quan đến bệnh tim mạch do ảnh hưởng của nó lên bệnh cao huyết áp, rối loạn chức năng nội mô, viêm và xơ vữa động mạch. ET-1 điều hòa rối loạn chức năng nội mô thông qua nhiều cơ chế phân tử bao gồm ức chế sự giãn mạch do tổng hợp oxit nitric nội mô gây ra và stress oxy hóa thông qua kích thích NADPH oxidase.28 Mức độ biểu hiện ET-1 cũng tương quan với mức độ xơ vữa động mạch và bệnh mãn tính viêm ở bệnh nhân xơ vữa động mạch.29,30

Điều quan trọng là phải hiểu tác dụng lợi tiểu và bài niệu natri của ET-1 vì nó là nguyên nhân gây ra tác dụng phụ ứ nước thường liên quan đến ERA. ET{1}}tăng bài niệu natri chủ yếu qua trung gian thụ thể ETB, thụ thể này ức chế kênh natri biểu mô ống góp thông qua con đường oxit nitric (Hình 2).32 Trong khi điều này cho thấy sự ức chế thụ thể ETA chọn lọc sẽ làm giảm nguy cơ giữ nước so với ức chế thụ thể ETA/ETB không chọn lọc, dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy ức chế thụ thể ETA chọn lọc vẫn có thể gây giữ nước thông qua kích thích quá mức thụ thể ETB, gây ra tính thấm thành mạch, điều hòa tăng cường aldosterone qua trung gian giãn mạch và tái hấp thu nước qua trung gian vasopressin.33 Do đó, nó Điều quan trọng là phải xem xét các bằng chứng lâm sàng hiện có về tình trạng giữ nước trong cả hai thử nghiệm về thuốc ức chế thụ thể ETA/ETB không chọn lọc và thuốc ức chế thụ thể ETA chọn lọc.

HÌNH 1 Vai trò của endthelin-1 (ET-1) trong sinh lý bệnh của bệnh thận mãn tính. ET-1 được biểu hiện cao ở nhiều cơ quan bao gồm các tế bào thận như tế bào có chân, tế bào trung mô, tế bào nội mô và tế bào viêm. ET-1 có thể được kích hoạt bởi các yếu tố trung gian thông thường của bệnh thận mãn tính cũng như các biến chứng của nó. Sự kích thích mãn tính của ET-1 dẫn đến môi trường tiền viêm và tiền xơ hóa không được kiểm soát, thúc đẩy bệnh thận mạn tiến triển. thụ thể ETA, thụ thể endthelin A; IL-1, interleukin-1; TNF- , yếu tố hoại tử khối u- .

3|CƠ CHẾ TIỀM NĂNG BẢO VỆ THẬN TỪ ĐỐI THỦ ENDOTHELIN TRONG MÔ HÌNH BỆNH THẬN MÃN TÍNH

3.1|Tác dụng của ERA đối với mạch máu và nội mô

Dữ liệu trên động vật cho thấy sự ức chế chọn lọc thụ thể ETA gây giãn mạch tiểu động mạch hướng tâm và ly tâm,34 làm giảm tổng thể tăng huyết áp cầu thận và albumin niệu. Điều này được điều hòa bởi các tác động khác biệt của thụ thể endthelin lên huyết động học cầu thận, nhờ đó thụ thể ETA gây co mạch ở cả tiểu động mạch hướng tâm và tiểu động mạch đi trong khi thụ thể ETB gây co mạch của tiểu động mạch hướng tâm và giãn mạch của tiểu động mạch đi.35 Do đó, ức chế thụ thể ETA chọn lọc ưu tiên gây giãn tiểu động mạch đi và làm giảm áp lực lọc cầu thận. Theo đó, ức chế thụ thể ETA chọn lọc ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn làm giảm tỷ lệ lọc hiệu quả và giảm protein niệu tới 46%.36 Dữ liệu trên người và động vật cũng chứng minh rằng ức chế thụ thể ETA chọn lọc có thể cải thiện tác dụng của co mạch thượng tâm mạc liên quan đến ET-1-, tăng tốc độ co mạch chủ xơ vữa động mạch và cứng động mạch ngoại biên.37–39 Tuy nhiên, tác dụng của ERA đối với nội mô thận chưa được nghiên cứu cụ thể.

3.2|Tác dụng của ERA đối với tế bào podocytes

Sự phục hồi hình thái tế bào nang bằng cách ức chế thụ thể ETA chọn lọc đã được chứng minh trên các mô hình động vật bị tăng huyết áp, tiểu đường và xơ cứng cầu thận phụ thuộc vào tuổi.40–42 Sự ức chế thụ thể ETA chọn lọc đã ngăn ngừa sự mất nephrin và synaptopodin do ET-1 gây ra, và giảm protein niệu.21–23 Cả ức chế thụ thể ETA chọn lọc và ức chế thụ thể ETA/ETB không chọn lọc đều làm giảm biểu hiện ở cầu thận của fibronectin và collagen IV, có liên quan đến xơ cứng và xơ hóa cầu thận.43,44

3.3|Tác dụng của ERA trên tế bào trung mô

Sự ức chế thụ thể ETA/ETB không chọn lọc đã được chứng minh là làm giảm sự tăng sinh tế bào trung mô và sự mở rộng ma trận trung mô trong các mô hình động vật bị viêm cầu thận tăng sinh gian mô và bệnh DKD, tương ứng.45,46 Sự tổng hợp fibronectin do Angiotensin II gây ra và sự tăng sinh tế bào trung mô cũng đã bị suy giảm khi sử dụng. ức chế thụ thể ETA chọn lọc.47

Dịch vụ hỗ trợ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Cửa hàng:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop