Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG): Quan điểm trị liệu mới để bảo vệ thần kinh, lão hóa và viêm thần kinh cho thời đại hiện đại Phần 3

3.2. Microglia và Tàu

Sự lão hóa của microglia biểu hiện dưới dạng thay đổi hình thái, biểu hiện cytokine, thực bào, kích thích và mật độ [67]. Cuộc điều tra đang tiến hành cho thấy rằng microglia có thể chịu trách nhiệm cho sự lưu thông ở khớp thần kinh và không ở khớp thần kinh của tau bệnh lý.

Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều nghiên cứu khoa học xác nhận mối quan hệ chặt chẽ giữa biểu hiện cytokine và trí nhớ. Cytokine là các phân tử truyền tín hiệu có thể kích thích hoặc ức chế phản ứng của hệ thống miễn dịch của cơ thể. Chúng cũng có thể ảnh hưởng đến việc truyền thông tin giữa các tế bào thần kinh trong não. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng mức độ biểu hiện của một số cytokine nhất định có liên quan chặt chẽ đến việc cải thiện trí nhớ.

Ví dụ, một nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature cho thấy một loại protein trong não có tên BDNF có thể thúc đẩy sự kết nối giữa các tế bào thần kinh và tăng cường trí nhớ. Mức BDNF bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm tập thể dục, chế độ ăn uống, giấc ngủ và các hoạt động xã hội. Nghiên cứu cho thấy những người tham gia các hoạt động này có nhiều khả năng duy trì mức BDNF cao hơn, giúp duy trì trí nhớ tốt dễ dàng hơn.

Ngoài ra, phản ứng viêm cũng có thể ảnh hưởng đến trí nhớ. Một nghiên cứu được công bố trên tạp chí Cell cho thấy phản ứng viêm trong não có thể khiến kết nối giữa các tế bào thần kinh trở nên không ổn định, ảnh hưởng đến trí nhớ. Vì vậy, duy trì lối sống lành mạnh và kiểm soát phản ứng viêm của cơ thể cũng là những cách quan trọng để duy trì trí nhớ tốt.

Tóm lại, có một mối quan hệ chặt chẽ và quan trọng giữa biểu hiện cytokine và trí nhớ. Chúng ta nên tích cực tham gia các hoạt động như tập thể dục, ăn kiêng, ngủ nghỉ và giao tiếp xã hội đồng thời chú ý kiểm soát phản ứng viêm của cơ thể để duy trì nồng độ cytokine cao và nhờ đó có trí nhớ tốt hơn. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche Deserticola có thể cải thiện đáng kể trí nhớ, bởi vì Cistanche Deserticola cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng. Những chất này rất quan trọng cho trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche Deserticola cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo não nhận đủ chất dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ

Microglia bao bọc cả trạng thái hòa tan và không hòa tan của tau. Sự bao bọc của tau cho phép thoái biến hoặc giải phóng tau trong các vi túi ngoại bào được gọi là exosome với mức độ cao nằm trong dịch não tủy và máu của bệnh nhân AD [68]. Thêm một giả thuyết nữa là tau bị khử phospho góp phần gây nhiễm độc thần kinh vi mô [69].
4. Chất trung gian gây viêm thần kinh

Sự gián đoạn nhận thức do mối liên hệ do cytokine/chemokine điều chỉnh giữa các cơ quan thần kinh của hệ thần kinh trung ương đã được nghiên cứu kỹ lưỡng [70]. Bệnh lý AD dẫn đến sự biểu hiện quá mức của các chất trung gian này dẫn đến tăng cường hình thành mảng bám và suy giảm tế bào thần kinh [70].

Các chất điều hòa viêm liên quan đến AD như sau: (1) yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-), (2) interleukin (IL)-6, (3) interferon-gamma (IFN)-, (4)protein cảm ứng -10 (CXCL10), (5) protein hấp dẫn hóa học đơn nhân 1 (MCP-1) và (6)phối tử mô típ CXC (CXCL{17}}). Interleukin 6 (IL{19}}) điều chỉnh nhiều phản ứng miễn dịch ảnh hưởng đến sự phát triển tế bào CNS và sự đa dạng của tế bào bằng cách hợp tác với các thụ thể hòa tan hoặc gắn màng chính xác [30].

IL-6 đã được chứng minh là có vô số đặc tính điều hòa viêm [71], nhưng nó cũng có thể kích thích các protein giai đoạn cấp tính dẫn đến tăng cường tính thấm của mạch máu, kích thích tế bào lympho và tạo ra kháng thể. IL-6 kích hoạt bởi yếu tố hạt nhân kappa B (NF-κB) điều chỉnh tình trạng viêm mạch máu [72]. TNF- là một cytokine tiền viêm khác có liên quan đến nhiều chứng rối loạn thần kinh.

Các nghiên cứu ở chuột cho thấy tình trạng mất tế bào thần kinh tăng lên sau khi bị tổn thương do thiếu thụ thể TNF so với những con chuột có đủ thụ thể TNF bình thường. Các nghiên cứu bổ sung đã chỉ ra rằng TNF- kích thích sự hiện diện của các phân tử bảo vệ, chẳng hạn như mangan superoxidedismutase (MnSOD) [73–75]. Các nghiên cứu mới đã cho thấy TGF- làm tăng biểu hiện APP trong tế bào hình sao và microglia nuôi cấy cũng như sự hình thành apolipoprotein-E (ApoE) trong nuôi cấy lát não [30].

Các chemokine thuộc phân họ CXC hoặc alpha ( ) bao gồm các gốc cystein được bảo tồn theo vị trí ở đầu amino được chia cho một axit amin duy nhất cho phép vận hành hóa trị của bạch cầu trung tính và tế bào nội mô (IL-8). Các chemokine điều khiển các phản ứng sinh học thông qua các thụ thể bề mặt tế bào kết hợp với protein G-protein xuyên màng (GPCR). CXC Motif phối tử12 tham gia vào quá trình hình thành thần kinh và huy động các cơ quan thần kinh đến các vị trí tổn thương trong hệ thần kinh trung ương [76].

Yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào (MIF) là một cytokine tiền viêm đa hướng giúp tăng cường tạo ra các cytokine gây viêm khác và được định vị trong microglia. Nghiên cứu đã chứng minh rằng MIF gắn vào A ở những khu vực bị AD tổn hại [76].

Biểu hiện protein viêm đại thực bào 1 (MIP-1 ) xuất hiện ở nhiều khu vực thần kinh và miễn dịch như tế bào hình sao, tế bào microglia và tế bào T. Nghiên cứu đã chứng minh rằng đường dẫn tín hiệu của thụ thể chemokine MIP-1 /CC loại 5 (CCR5) chịu trách nhiệm kích thích sự kết tụ tế bào thần kinh đệm, phản ứng viêm và rối loạn điều hòa khớp thần kinh/nhận thức [76].

Viêm mạch máu được cho là nguyên nhân gây ra AD ở dạng viêm khớp dạng thấp (RH), xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch (CVD). Viêm mạch có thể là công cụ nâng cao vô số chất trung gian gây viêm hoạt động thông qua các vi mạch não như TNF- và IL-6 [77].

4.1. Căng thẳng oxy hóa

Căng thẳng oxy hóa là một tình trạng tăng cao trong não khi lão hóa, được tạo ra bởi sự mất cân bằng ở trạng thái oxy hóa khử, liên quan đến việc tạo ra ROS dư thừa hoặc rối loạn chức năng của hệ thống chống oxy hóa. Do tốc độ trao đổi chất quá mức của não và khả năng tái tạo tế bào giảm nên não rất dễ bị ROS [78].

Não cũng chứa nhiều phospholipid, rất giàu axit béo không bão hòa đa (PUFA), chẳng hạn như axit docosahexaenoic (DHA) và axit arachidonic (AA). Nghiên cứu đã chỉ ra rằng khi sản xuất gốc tự do tăng lên, hàm lượng PUFA trong não giảm dần [79]. Lipidhydroperoxide không ổn định một phần và có thể tự động phân hủy thành nhiều sản phẩm khác nhau, chẳng hạn như malondialdehyd (MDA), 4-Hydroxynonenal (4-HNE), xeton, epoxit và hydrocacbon khi có mặt sắt. Trong não AD, hàm lượng proteincarbonyl tăng cao.

Phản ứng của nhiều loại ROS và các loại nitơ phản ứng (RNS) với tyrosine dẫn đến sản xuất 3-nitrotyrosine và tyrosine [79]. Quá trình oxy hóa DNA có thể dẫn đến việc tạo ra 8-Oxo-20-deoxyguanosine (8-OHdG), chất này được biểu hiện cao trong DNA ty thể của bệnh nhân AD [79].

Trong tất cả các biến thể của quá trình tạo ROS, oxy phân tử phải được kích hoạt và hệ thống tế bào đã phát triển nhiều enzyme kim loại tạo điều kiện thuận lợi cho việc tạo ra ROS dựa trên sự tương tác của kim loại oxi hóa khử với O2 bằng cách sử dụng các con đường xúc tác khác nhau [80].

Chuỗi vận chuyển điện tử của ty thể tiêu thụ gần 98% lượng oxy phân tử cho phức hợp cytochrome oxidase, và lượng oxy còn lại bị khử thành các gốc hydroperoxide và superoxide. Trong quá trình trao đổi chất bình thường, các chức năng khác nhau của anion superoxide gốc oxy −(O2−−) hydro peroxide oxy hóa không gốc (H2O2) và axit hypochlorous (HOCl hoặc HClO) được tạo ra.

Khi việc sản xuất (O2−) và (H2O2) không bị hạn chế, chúng có thể dẫn đến tổn thương mô thường liên quan đến việc tạo ra gốc hydroxyl phản ứng cao (OH·) và các phân tử oxy hóa khác khi có mặt xúc tác của các ion sắt hoặc đồng [81]. Não có nhiều tế bào lipid nhạy cảm với peroxid hóa và là cơ quan có khả năng hấp thụ oxy cao.

Hơn nữa, dịch não tủy không thể liên kết với các ion sắt bị trục xuất. Do đó, stress oxy hóa trong mô thần kinh có thể gây tổn hại nghiêm trọng cho não thông qua một số cơ chế liên kết với nhau, chẳng hạn như tăng Ca2+ tự do nội bào, giải phóng các axit amin kích thích và nhiễm độc thần kinh [82].

Các nguyên nhân gây ra stress oxy hóa khác là RNS, NO và peroxynitrite (ONOO−), có thể phản ứng mạnh với protein, lipid, axit nucleic và các phân tử khác dẫn đến thay đổi cấu trúc và chức năng và có tác động bất lợi lên não.

Các tế bào có sự tích tụ các sản phẩm bị oxy hóa, ví dụ như aldehyd, protein cacbonyl và các chất cộng bazơ từ quá trình oxy hóa DNA, có thể bị biến đổi nghiêm trọng. Sự hình thành ROS lớn được nâng cao bởi hệ thống vận chuyển điện tử trong ty thể trong các tình huống căng thẳng và lão hóa sẽ tạo ra nguy cơ phát triển AD [81].

NO không chỉ góp phần gây ra stress oxy hóa mà còn có chức năng gây viêm [83].NO là chất trung gian gây viêm trong các bệnh về khớp, ruột và phổi khác nhau, tức là viêm khớp dạng thấp [84].

KHÔNG có mối liên hệ nào với hệ thống miễn dịch và các tế bào thần kinh đệm đã thu hút được sự quan tâm của các bệnh thoái hóa thần kinh ngay lập tức, chẳng hạn như AD và PD. Nghiên cứu gần đây đã cho thấy vai trò của NO trong bệnh sa sút trí tuệ do mạch máu [85], trong đó các cơ chế phân tử gây viêm tương tự có thể được sử dụng để kiểm tra bệnh lý AD.

4.2. Oxit nitric

NO là một phân tử trung gian đa diện được biểu hiện nhiều trong các tế bào thần kinh [{{0}},87]. Enzym nitric oxit synthase (NOS) được phân lập vào năm 1990 trong não chuột (neuronalnNOS hoặc NOS{{3 }}), cũng như trong các đại thực bào (iNOS hoặc NOS cảm ứng-2) và tế bào nội mô (eNOS hoặc N0S-3) [88].

Các phản ứng enzym của iNOS được điều hòa phiên mã bởi các cytokine, trong khi các sửa đổi sau dịch mã thông qua Ca{1}}/calmodulin kiểm soát hoạt động của eNOS hoặc nNOS [88]. Thông thường NO được thải ra ngoài đều đặn với số lượng nhỏ và có tác dụng giãn mạch. Nhiều tế bào của hệ thống miễn dịch khác nhau (bạch cầu, tế bào mast, tiểu cầu và đại thực bào) sản xuất và phản ứng với NO [83,86].

KHÔNG có tiểu cầu tạm dừng và bạch cầu liên kết với nội mô, làm giảm quá trình gây viêm [86]. Lão hóa và viêm làm tăng việc tạo ra anion superoxide ROS/RNS (O2−$) có thể phản ứng với NO để tạo thành peroxynitrite (ONOO-), gây cản trở hô hấp của ty thể và gây ra rối loạn cân bằng nội môi NO dẫn đến rối loạn chức năng ty thể và chết tế bào thần kinh [88,89] .

Người ta đã chứng minh rằng lão hóa làm giảm sản xuất NO do NOS tạo ra, dẫn đến tăng nguy cơ tim mạch, có thể liên quan đến việc giảm hoạt động chống oxy hóa, sản xuất quá mức superoxide và điều chỉnh hoạt động biểu hiện/enzym NOS.

AD có thể tương quan với thoái hóa mạch máu ở hệ thần kinh trung ương hoạt động thông qua rối loạn điều hòa tín hiệu NO. Bằng chứng cho thấy độc tính thần kinh qua trung gian NO trong AD là do sự kích thích tế bào vi mô, thúc đẩy sự phóng thích NO do INOS điều chỉnh [89]. Hơn nữa, pro-viêmcytokine TNF- gây ra sự lắp ráp NO. Các thành phần miễn dịch như đại thực bào có thể tạo ra superoxide thông qua NADPH oxyase [87].

Microglia, glia và tế bào thần kinh giải phóng lượng lớn glutamate [89]. NO có thể ngừng hô hấp và gây ra sự giải phóng glutamate từ synaptosome và tế bào thần kinh, cản trở hô hấp của ty thể và đảo ngược sự hấp thu glutamate hoặc bắt đầu quá trình xuất bào mạch máu [89].NO đã được chứng minh là gây chết tế bào thần kinh thông qua hoại tử do suy giảm năng lượng, phosphoryl hóa oxy hóa hoặc nhiễm độc kích thích [83].

Các cơ chế được cho là có liên quan, theo bài báo của Brown và Bal Price [87], như sau: (1) kích thích polyADP ribose polymerase (PARP) sau đó là nicotinamide adenosine diphosphate (NAD+) và giảm ATP, (2) thúc đẩy quá trình apoptosis bằng các phản ứng chưa được hiểu rõ, (3) giải phóng glutamate và (4) ngừng hô hấp của ty thể.

Rnghiên cứu đã chỉ ra rằng lưu lượng máu não giảm đi khi lão hóa, thúc đẩy rối loạn chức năng tế bào nội mô liên quan đến việc giảm thải NO [87]. NF-κB được cho là có liên quan do đặc tính điều hòa viêm của nó; eNOS ngăn chặn sự kích hoạt của nó thông qua các cytokine tiền viêm [87].

Bệnh vi mạch có thể phát sinh do giảm giải phóng NO và kích thích NF-κB [87].NO ở nồng độ giảm sẽ ức chế cytochrome oxidase khi tranh chấp với oxy và có thể đóng vai trò là chất trung gian chuyển hóa năng lượng tế bào [88].

4.3. bệnh tự thực

Autophagy là một cơ chế được bảo tồn tiến hóa để duy trì cân bằng nội môi tế bào thần kinh trong quá trình phát triển và trưởng thành của tế bào. Nó được duy trì nhờ hoạt động lysosomal, kiểm soát quá trình tái chế chất dinh dưỡng khi đói, giải phóng chất dẫn truyền thần kinh, tái cấu trúc khớp thần kinh và cắt tỉa trong quá trình phát triển của sợi trục và đuôi gai [90].

Cho đến nay, có ba loại autophagy chính ở động vật có vú: (1) Macroautophagy, đề cập đến sự phân lập các vật liệu tế bào chất thành các túi đôi hoặc nhiều màng gọi là autophagosome.

Quá trình này bao gồm quá trình vận chuyển autophagosomal được phát triển bằng cách sử dụng microtubulesin mà các sản phẩm phụ của tế bào được chuyển đến các khoang thoái hóa; trong khi đó, trong quá trình hoạt động này, lysosome tạo ra autolysosome. (2) Quá trình thực bào vi mô liên quan đến sự nhấn chìm đặc biệt của chất tế bào bằng cách xâm lấn màng lysosomal. (3) Quá trình tự thực qua trung gian Chaperone (CMA), bao gồm các protein có kiểu pentapeptide (trình tự giống KFERQ) được xác định bởi chaperone tế bào Protein nhận thức sốc nhiệt 70 kDa (hsc70) và các co-chaperone của nó phân phối chúng đến bề mặt tế bào của lysosome [91].

Autophagy đóng một vai trò then chốt trong sự sống sót của tế bào bằng cách bảo vệ các tình huống căng thẳng, tức là ER và căng thẳng trao đổi chất. Quá trình tự thực có chọn lọc cho phép điều chỉnh các cơ quan tốt hơn, hạn chế khoang rối loạn chức năng và xử lý mầm bệnh bằng cách hợp nhất hệ thống ubiquitin-proteasome (UPS) và bộ máy tự thực. Vì quá trình này có hiệu quả nhưng các điều kiện gây ra bởi sự dư thừa và mất ổn định có thể dẫn đến chết tế bào [92–94].

Lão hóa và viêm đóng vai trò là tiền thân của rối loạn điều hòa tự thực và thúc đẩy sự chết tế bào bằng cách làm trầm trọng thêm gánh nặng tế bào của các tế bào lắng đọng không được gấp nếp và bị hư hỏng, đồng thời làm giảm khả năng thoái hóa tế bào và các biến đổi khác của hệ thống phân giải protein nội bào [95]. Người ta đã chứng minh rằng quá trình tự thực bào điều chỉnh các yếu tố quan trọng của hệ thống miễn dịch, cụ thể là đại thực bào, tế bào lympho và bạch cầu trung tính [96].

Các protein tự thực (Beclin1 hoặc ATG16L1) có thể làm trung gian sản xuất cytokine tiền viêm trong đại thực bào và các chất điều hòa viêm khác. Ngược lại, nó cũng có thể kiểm soát việc tự sản xuất cytokine, hoạt động thông qua Il-1 . Vô số nghiên cứu ở các loài động vật có vú khác nhau (loài gặm nhấm và con người) đã chỉ ra rằng lão hóa góp phần gây ra stress oxy hóa, tổn thương DNA và rút ngắn telomere dẫn đến suy giảm quá trình tự thực bào và thúc đẩy quá trình ADgenesis [97,98].

Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng trong AD, rối loạn điều hòa ty thể (một dạng tự thực chọn lọc liên quan đến ty thể) dẫn đến sự kết tụ của ty thể và sự mất ổn định của tính toàn vẹn của ty thể dẫn đến chết tế bào [93,97].

Quá trình được nghiên cứu kỹ lưỡng về con đường tương đồng phosphatase và tensin (PTEN) do kinase 1 (PINK1)-Parkin tạo ra mô tả sự suy giảm tiềm năng màng ty thể, làm tăng PINK1 trên màng ngoài của ty thể (OMM) để tham gia và bật Parkin, một ubiquitin ligase, thông qua quá trình phosphoryl hóa ubiquitin.

Parkin phổ biến nhiều protein OMM, kích thích UPS làm thoái hóa các protein OMM đã được phổ biến này, dẫn đến việc huy động bộ máy tự thực để kích thích sự nhấn chìm ty thể bị suy yếu bởi thực bào hoặc màng tách biệt và do đó tạo ra các ty thể dành riêng để loại bỏ thông qua hệ thống lysosomal [99].

Bằng chứng về tình trạng căng thẳng oxy hóa trong não AD bao gồm (1) quá trình peroxid hóa lipid, trong đó các sản phẩm phụ lipid, tức là 4-hydroxy-2,3-nonenal (HNE); (2) quá trình oxy hóa protein ở dạng3-nitrotyrosine và protein carbonyl đã được quan sát thấy ở vùng hải mã của bệnh nhân AD; và 3) tổn thương DNA/RNA dẫn đến cơ chế sửa chữa DNA bị gián đoạn và các đột biến DNA tăng cao biểu hiện ở vùng hải mã và vỏ não [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com