Khám phá các mục tiêu phân tử trong bệnh thận tiểu đường

Bệnh thận đái tháo đườnglà nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh thận giai đoạn cuối và vẫn là một thách thức lớn. Nhiều yếu tố nhưtăng lọc cầu thận, căng thẳng oxy hóa,viêm, tình trạng thiếu oxy và biểu sinh, có liên quan đến sự tiến triển của bệnh thận tiểu đường; tuy nhiên, toàn bộ cơ chế vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Không có phương pháp điều trị cụ thể nào cho bệnh thận đái tháo đường được thiết lập, vì vậy các phương pháp mới đang được khám phá rộng rãi.Natri-glucoseThuốc ức chế cotransporter 2 đã cho thấy tác dụng bảo vệ thận trong một số thử nghiệm lâm sàng ở người. Chất chủ vận thụ thể peptide 1 giống Glucagon và chất đối kháng thụ thể khoángocorticoid đã được báo cáo là có hiệu quả trong bệnh thận tiểu đường và các ứng cử viên trị liệu mới cũng đang được kiểm tra. Trong thử nghiệm TSUBAKI, chất kích hoạt yếu tố 2 liên quan đến yếu tố hạt nhân erythroid 2-, bardoxolone methyl, đã cải thiện tốc độ lọc cầu thận củabệnh thận đái tháo đườngngười bệnh. Tương tự, các tác nhân mới hoạt động theo con đường gây viêm và stress oxy hóa đang được quan tâm nhiều, chẳng hạn như pentoxifylline, chất ức chế kinase điều hòa tín hiệu apoptosis-1, chất ức chế thụ thể CC chemokine 2 và Janus kinase-1/2 chất ức chế. Thụ thể Endothelin-1 Thuốc đối kháng A và chất kích thích guanylate cyclase hòa tan cũng được cho là sẽ ảnh hưởng đến huyết động học của thận. Một số nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy các chất ức chế prolyl hydroxylase gây thiếu oxy, ảnh hưởng đến nhiều tình trạng viêm và con đường căng thẳng oxy hóa, làm giảm albumin niệu trong bệnh thận tiểu đường. Các chất ức chế sản phẩm cuối glycation tiên tiến và các phương pháp điều trị liên quan đến biểu sinh cũng cho thấy nhiều hứa hẹn là phương pháp điều trị bệnh thận tiểu đường tiềm năng trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. Việc phát hiện ra các mục tiêu mới có thể cung cấp các lựa chọn điều trị mới để khắc phục bệnh thận do tiểu đường.

Từ khóa: Bardoxolone metyl,Bệnh thận do tiểu đường, Thuốc đối kháng thụ thể Endothelin A,Suy thận mãn tính, Pentoxifylin

CLICK VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CISTANCHE CHẤT LƯỢNG HÀNG ĐẦU CHO CHỨC NĂNG THẬN

Giới thiệu

Bệnh thận đái tháo đường(DKD) là một biến chứng chính của bệnh đái tháo đường có thể dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD), bệnh tim mạch và tỷ lệ tử vong cao [1]. Thông thường, bệnh thận mãn tính (CKD) do đái tháo đường được chẩn đoán là bệnh thận đái tháo đường. Biểu hiện lâm sàng điển hình bắt đầu bằng phì đại cầu thận và tăng lọc máu, sau đó là microalbu minuria tiến triển thành macroalbuminuria [2]. Sau đó, chức năng thận suy giảm dần dẫn đến ESKD. DKD được đặc trưng về mặt mô học bởi sự giãn nở của ma trận trung mô, sự dày lên của màng đáy cầu thận và sự hiện diện của các tổn thương dạng nốt [3]. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, rõ ràng là một số bệnh nhân đái tháo đường có mức lọc cầu thận (GFR) thấp mà không có albumin niệu [4]. Thuật ngữ được định nghĩa lại 'DKD' không chỉ bao gồm bệnh thận có protein niệu thông thường của bệnh đái tháo đường mà còn bao gồm cả bệnh thận không có albumin niệu rõ ràng. Trong bối cảnh này, người ta cho rằng dân số mắc bệnh tiểu đường đang già đi và tỷ lệ mắc các bệnh đi kèm như tăng huyết áp và rối loạn lipid máu, làm tăng chứng xơ cứng thận, đang gia tăng. Cho đến gần đây, kiểm soát đường huyết và huyết áp bằng thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (RAS) (như thuốc ức chế men chuyển angiotensin và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II [ARB]), kiểm soát lipid và kiểm soát cân nặng là chiến lược điều trị tiêu chuẩn cho bệnh DKD. . Tuy nhiên, ngay cả việc điều trị toàn diện cũng không thể ngăn chặn hoàn toàn sự tiến triển của DKD thành ESKD (nguy cơ tồn dư) và tỷ lệ mắc bệnh DKD ở bệnh nhân tiểu đường không thay đổi đáng kể trong thập kỷ qua [4].

Cách tiếp cận kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân DKD đã bắt đầu thay đổi. Thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 và chất chủ vận thụ thể peptide giống glucagon 1 (GLP-1), cả hai đều là thuốc liên quan đến incretin, xuất hiện dưới dạng thuốc hạ đường huyết mới vào những năm 2000 và theo sau là natri-glucose chất ức chế cotransporter 2 (SGLT2). Các thử nghiệm lâm sàng gần đây đã tiết lộ rằng một số thuốc này không chỉ làm giảm lượng đường trong máu mà còn bảo vệ chức năng thận.

25% Echinacoside Cistanche để cải thiện thận

Các tác nhân trị liệu mới bổ sung đã được phát triển và thử nghiệm trên mô hình động vật và thử nghiệm lâm sàng. Ở đây, chúng tôi xem xét sinh lý bệnh và tác dụng được tiết lộ gần đây của các loại thuốc hiện có và phác thảo các ứng cử viên điều trị tiềm năng cho bệnh DKD.

Sinh lý bệnh của bệnh thận đái tháo đường

Sinh lý bệnh của DKD rất đa yếu tố, phức tạp và chưa được hiểu đầy đủ. Nhiều tác nhân mới được sử dụng và phát triển tập trung vào các cơ chế cụ thể và các con đường phân tử có liên quan, như trong Hình 1. Trong phần này, chúng tôi xem xét sinh lý bệnh của bệnh DKD bằng cách chia nó thành nhiều yếu tố.

Tăng huyết áp cầu thận và tăng lọc

Ở giai đoạn đầu, tăng đường huyết gây tăng huyết áp cầu thận và tăng cường lọc thận. Tăng lọc cầu thận bị nghi ngờ là yếu tố nguy cơ gây albumin niệu và giảm GFR ước tính (eGFR) trong tương lai [5]. Áp lực mao mạch cầu thận tăng làm tăng áp lực kéo lên thành mao mạch, và do đó làm tăng dòng siêu lọc vào khoang Bowman làm tăng ứng suất cắt lên các quá trình chân của tế bào và bề mặt cơ thể. Những căng thẳng cơ học này gây ra sự gia tăng chiều dài màng đáy cầu thận, phì đại tế bào nang và cuối cùng là mất tế bào nang và xơ cứng từng đoạn. Tăng lọc và do đó tăng lưu lượng ống lượn gần làm tăng khả năng cung cấp và tái hấp thu các chất tan có trọng lượng phân tử nhỏ và lớn, dẫn đến viêm ống thận, thiếu oxy và xơ hóa [6].

Cơ chế siêu lọc có thể được giải thích theo ba cách. Đầu tiên, thận mắc bệnh DKD trở nên lớn do sự tăng kích thước của nephron gây ra bởi nhiều cytokine và các yếu tố tăng trưởng để đáp ứng với tình trạng tăng đường huyết. Do đó, kích thước thận và diện tích bề mặt lọc trên mỗi cầu thận tăng lên có liên quan đến tình trạng tăng lọc. Thứ hai, sự mất cân bằng của các yếu tố vận mạch kiểm soát sự co và giãn của tiểu động mạch đi và hướng tâm. Ví dụ, angiotensin II và endthelin-1 (ET{1}}) làm trung gian cho quá trình lọc cầu thận bằng cách tăng sức cản tiểu động mạch đi [5]. Thứ ba, tăng lọc cầu thận là do rối loạn điều hòa phản hồi ở ống thận. Trong điều kiện tăng đường huyết, lượng glucose dư thừa sẽ được lọc ở cầu thận và được tái hấp thu thông qua SGLT ở ống lượn gần. Natri cũng được tái hấp thu cùng với glucose ở SGLT, do đó lượng natri đến được điểm vàng ở ống lượn xa giảm. Để giữ lượng natri không đổi, một cơ chế phản hồi được thiết lập để các tiểu động mạch hướng tâm giãn nở trong khi các tiểu động mạch đi tương đối co lại, dẫn đến tăng huyết áp cầu thận và tăng lọc máu. Ba cơ chế này được cho là nguyên nhân chính gây ra hiện tượng siêu lọc.

Căng thẳng oxy hóa và viêm

Căng thẳng oxy hóa và viêm cũng đóng vai trò trung tâm trongsự tiến triển của DKD. Tăng đường huyết kích hoạt một số con đường trao đổi chất nội bào: con đường polyol, sự hình thành sản phẩm cuối cùng glycation (AGE), sự kích hoạt các dạng đồng phân protein kinase C (PKC) và con đường hexosamine, tất cả đều dẫn đến việc tạo ra các loại oxy phản ứng. (ROS) [7].

Con đường PKC cũng kích thích yếu tố hạt nhân kappa B (NF-κB) và giải phóng yếu tố hoại tử khối u- (TNF- ) và interleukin-6 (IL-6) [8]. Ngoài ra, hoạt hóa PKC còn gây ra nhiều hậu quả gây bệnh khác nhau do ảnh hưởng đến sự biểu hiện của nitric oxit synthetase (eNOS), ET-1 nội mô, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, yếu tố tăng trưởng biến đổi- (TGF-) và chất ức chế hoạt hóa plasminogen{{9 }} [7].

Tăng đường huyết mãn tính làm tăng sự biểu hiện và hoạt động của các dạng đồng phân nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxyase (NOX) khác nhau và tạo ra nồng độ ROS cao. Trong số các dạng đồng phân NOX, ROS có nguồn gốc từ NOX{0}} và NOX{1}} đã được đề xuất để điều hòa tổn thương cầu thận và bệnh lý tế bào chân, dẫn đến albumin niệu ở bệnh DKD [9]. Nồng độ angiotensin II tăng lên gây ra stress oxy hóa thông qua kích hoạt NOX [10]. PKC- và PKC- cũng đóng vai trò quan trọng trong bệnh lý thận đái tháo đường thông qua hoạt hóa NOX [9].

Rối loạn chức năng ty thể là một nguồn khác của ROS. Trong điều kiện tăng đường huyết, nhiều pyruvate có nguồn gốc từ glucose bị oxy hóa trong ty thể, đẩy nhiều chất cho điện tử hơn vào chuỗi vận chuyển điện tử và dẫn đến rò rỉ điện tử, dẫn đến sản xuất quá mức superoxide [11].

Sản xuất ROS quá mức dẫn đếnxơ thậnvà viêm, đồng thời gây tổn thương mô thông qua các cơ chế khác nhau, bao gồm peroxid hóa lipid, tổn thương DNA, biến đổi protein và rối loạn chức năng ty thể [12].

Tăng đường huyết gây ra AGEs, là sản phẩm cuối cùng của quá trình glycation không enzyme và tích tụ ở bệnh nhân CKD do độ thanh thải giảm [13]. AGE kích hoạt nhiều con đường khác nhau, chẳng hạn như con đường phosphatidylinositol 3-ki nase, Janus kinase (JAK) và protein kinase được kích hoạt bằng mitogen (MAPK), bằng cách kích hoạt thụ thể AGE (RAGE). Kích hoạt RAGE cũng làm tăng căng thẳng oxy hóa và kích hoạt NF-κB [14].

Nhiều con đường khác tương tác và có liên quan đến stress oxy hóa và viêm theo những cách ảnh hưởng đến sự tiến triển của DKD và các loại thuốc mới nhắm vào các cơ chế đó đã được phát triển (Bảng 1).

Thiếu oxy

Tình trạng thiếu oxy ở thận là một yếu tố quan trọng trong sự tiến triển của DKD và là con đường chung cuối cùng dẫn đến ESKD, bất kể nguyên nhân gây ra CKD. Tuy nhiên, tình trạng này trở nên trầm trọng hơn ở DKD do sự không phù hợp giữa nhu cầu và cung cấp oxy. Nhu cầu oxy tăng lên do tăng lọc cầu thận và tăng hoạt động của SGLT2 trong điều kiện tăng đường huyết. Căng thẳng oxy hóa cũng gây ra xơ hóa thận và góp phần gây ra tình trạng thiếu oxy ở thận bằng cách giảm lượng oxy cung cấp. Căng thẳng oxy hóa làm tăng mức tiêu thụ oxy nội bào, dẫn đến cung/cầu không phù hợp với oxy và tình trạng thiếu oxy tiến triển.

Biểu sinh

Di truyền biểu sinh là một cơ chế điều hòa để kiểm soát biểu hiện gen mà không làm thay đổi trình tự DNA. Cơ chế này bao gồm sửa đổi histone nhiễm sắc thể, methyl hóa DNA và RNA không mã hóa. Trí nhớ chuyển hóa là hiện tượng biểu hiện gen và kiểu hình liên quan đến DKD gây ra bởi tình trạng tăng đường huyết trước đó vẫn tiếp tục ngay cả sau khi lượng đường trong máu trở lại bình thường để đáp ứng với điều trị thích hợp. Cơ chế biểu sinh góp phần vào trí nhớ trao đổi chất bằng cách tạo ra sự biểu hiện dai dẳng của các gen gây bệnh, ngay cả sau khi đường huyết đã bình thường [15].

Tác dụng bảo vệ thận của chất ức chế natri-glucose cotransporter 2, chất chủ vận thụ thể peptide 1 giống glucagon và chất đối kháng thụ thể khoángocorticoid

Cho đến nay, thuốc ức chế RAS là trọng tâm trong điều trị DKD vì chúng làm giảm albumin niệu và làm chậm quá trình suy giảm eGFR. Thuốc ức chế RAS hoạt động chủ yếu bằng cách giảm áp lực nội cầu, tăng lọc và ức chế stress oxy hóa. Tác dụng của chúng ở bệnh nhân DKD đã được chứng minh trong một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, chẳng hạn như nghiên cứu cộng tác, RENAAL (Giảm điểm cuối trong NIDDM với thuốc đối kháng Angiotensin II Losartan) và IDNT (Thử nghiệm bệnh thận đái tháo đường Irbesartan) [16–18]. Tuy nhiên, thuốc ức chế RAS không thể ngăn chặn hoàn toàn sự tiến triển của bệnh DKD. Sự ức chế RAS chuyên sâu đã được kiểm tra kết hợp với thuốc ức chế ACE và ARB trong ONTARGET (Thử nghiệm kết thúc toàn cầu bằng Telmisartan đang thực hiện và kết hợp với Thử nghiệm điểm cuối toàn cầu Ramipril), nhưng liệu pháp kết hợp làm tăng đáng kể tình trạng xấu đi của chức năng thận và tỷ lệ tử vong liên quan đến DKD [19] . Trong thử nghiệm VA NEPHRON-D (Bệnh thận do cựu chiến binh mắc bệnh tiểu đường), một liệu pháp kết hợp khác giữa thuốc ức chế ACE và ARB cũng cho thấy các tác dụng phụ gia tăng, tăng kali máu và tổn thương thận cấp tính [20].

Các phương pháp điều trị mới đã được khám phá trong một thời gian dài và tác dụng bảo vệ tái tạo của các loại thuốc hiện có gần đây đã thu hút được sự chú ý. Hiệu quả của thuốc ức chế SGLT2 đã được chứng minh và thuốc ức chế SGLT2 đã được phê duyệt để điều trị bệnh thận mạn. Tác dụng của chất chủ vận thụ thể GLP-1 và chất đối kháng thụ thể khoángocorticoid (MRA) cũng đã được khám phá và chúng tôi sẽ xem xét những kết quả đó trong phần tiếp theo.

Chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2

SGLT2 là chất đồng vận chuyển vận chuyển natri và glucose bằng cách sử dụng gradient natri được thiết lập bởi bơm Na+ /K+ AT Pase. Thuốc ức chế SGLT2 là thuốc hạ đường huyết có tác dụng ức chế tái hấp thu glucose ở ống lượn gần và kích thích bài tiết glucose qua nước tiểu. Thuốc ức chế SGLT2 cũng ngăn chặn sự tái hấp thu natri cùng với glucose, giúp điều chỉnh rối loạn phản hồi ống thận do tăng đường huyết và cải thiện tình trạng tăng lọc cầu thận ở bệnh DKD. Chất ức chế SGLT2 làm giảm tổn thương ty thể, biểu hiện NOX4 và căng thẳng oxy hóa sau đó [21,22]. Ở thận của chuột mắc bệnh tiểu đường, chất ức chế SGLT2 giúp bình thường hóa quá trình chuyển hóa glucose bằng cách loại bỏ các chất trung gian tích lũy trong chu trình axit tricarboxylic, ngăn chặn sự gia tăng căng thẳng oxy hóa [23]. Các chất ức chế SGLT2 cũng có ở thận được cho là do Na+ /K+ ATPase, và các chất ức chế SGLT2 có thể ngăn chặn sự gia tăng hoạt động của Na+ /K+ ATPase do SGLT2 gây ra [24]. Chất ức chế SGLT2 làm tăng sản xuất thể ketone, thể này có thể tạo ra nhiều ATP hơn glucose hoặc axit béo với một lượng nhỏ oxy. Thuốc ức chế SGLT2 đã được báo cáo là cải thiện tình trạng thiếu máu [25] và thể ketone cũng có thể điều chỉnh sự tăng hoạt động của mục tiêu cơ học của phức hợp rapamycin 1 [26], tạo ra tác dụng bảo vệ tái tạo hơn nữa.

Tác dụng bảo vệ thận của thuốc ức chế SGLT2 ở bệnh DKD đã được chứng minh trong thử nghiệm CREDENCE (Canagliflozin và các biến cố thận ở bệnh tiểu đường với đánh giá lâm sàng bệnh thận đã xác định) của canagliflozin [27]. Gần đây, thử nghiệm DAPA-CKD (Dapagliflozin và Phòng ngừa các kết quả bất lợi trong bệnh thận mãn tính), thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của dapagliflozin, cho thấy ở những bệnh nhân CKD có hoặc không có đái tháo đường týp 2, dapagliflozin làm giảm đáng kể nguy cơ thận tổng hợp của bệnh thận. sự suy giảm kéo dài về eGFR ít nhất 50%, ESKD và tử vong do nguyên nhân thận hoặc tim mạch so với những người dùng giả dược [28]. Dựa trên những kết quả đó, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt dapagliflozin để điều trị bệnh thận mạn. Đây là thuốc ức chế SGLT2 đầu tiên được chấp thuận để điều trị bệnh thận mạn. Thử nghiệm EMPA-KIDNEY (Nghiên cứu về bảo vệ tim và thận với Empagliflozin), nghiên cứu giai đoạn 3 về empagliflozin, đang được tiến hành để nghiên cứu tác động của empagliflozin đối với sự tiến triển của bệnh thận và tử vong do tim mạch ở bệnh nhân CKD. Điều đáng khích lệ là SGLT2, ban đầu được phát triển như một thuốc hạ đường huyết, giờ đây cung cấp một lựa chọn bổ sung cho điều trị CKD.

Chất chủ vận thụ thể peptide 1 giống Glucagon

GLP-1 là một loại hormone incretin có tác dụng kích thích tiết insulin và ức chế tiết glucagon để đáp ứng với lượng thức ăn ăn vào. Chất chủ vận thụ thể GLP-1 đã được sử dụng làm thuốc hạ đường huyết và khả năng bảo vệ thận của chúng đang rất được quan tâm.

Chất chủ vận thụ thể GLP-1 ức chế chất trao đổi Na+ /H+ isoform 3 và làm giảm tái hấp thu natri ở đoạn gần [29]. Giống như các chất ức chế SGLT2, chất chủ vận thụ thể GLP-1 làm giảm tình trạng tăng lọc bằng cách điều chỉnh phản hồi bất thường của ống thận cầu thận. Chất chủ vận thụ thể GLP-1 cũng đã được báo cáo là có tác dụng chống oxy hóa và chống viêm trên mô hình động vật. Trong mô hình chuột mắc bệnh đái tháo đường týp 1 do streptozotocin gây ra, việc kích hoạt thụ thể GLP-1 giúp cải thiện albumin niệu exendin-4, tăng lọc cầu thận, phì đại cầu thận và mở rộng ma trận trung mô mà không làm thay đổi huyết áp hoặc trọng lượng cơ thể . Exendin-4 cũng ngăn chặn sự xâm nhập của đại thực bào và giảm mức protein của phân tử bám dính giữa các tế bào-1 (ICAM1) và collagen loại IV, cũng như giảm căng thẳng oxy hóa và kích hoạt NF-κB trong mô thận [30].

Trong các thử nghiệm LEADER (Tác dụng và hành động của Liraglutide trong bệnh tiểu đường: Đánh giá kết quả kết quả tim mạch) và SUSTAIN-6 (Thử nghiệm đánh giá kết quả tim mạch và các kết quả dài hạn khác với Semaglutide ở đối tượng mắc bệnh tiểu đường loại 2), liraglutide và semaglutide, tương ứng, được chứng minh là làm giảm tần suất biến cố tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có nguy cơ tim mạch cao [31,32]. Kết quả âm tính về thận giảm đáng kể đã được quan sát thấy trong cả hai thử nghiệm, nhưng chủ yếu là do giảm albumin niệu dai dẳng mới khởi phát; tác dụng của những tác nhân này lên các điểm cuối của thận vẫn khó nắm bắt [32,33]. Thử nghiệm AWARD-7 (Dulaglutide Versus Insulin Glargine ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và bệnh thận mạn ở mức độ trung bình hoặc nặng) cho thấy điều trị bằng dulaglutide mỗi tuần một lần trong 52 tuần làm giảm đáng kể sự suy giảm eGFR so với insulin glargine ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và bệnh thận mạn từ trung bình đến nặng [34]. Thử nghiệm AMPLITUDE-O (Kết quả tim mạch và thận với Efpeglenatide ở bệnh tiểu đường loại 2) đã chứng minh rằng tiêm dưới da hàng tuần efpeglenatide, một chất chủ vận thụ thể GLP-1 dựa trên exendin, làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 người có tiền sử bệnh tim mạch hoặc bệnh thận hiện tại cộng với ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch khác [35]. Ngoài ra, efpeglenatide dẫn đến giảm 32% nguy cơ mắc các kết cục thận tổng hợp (giảm chức năng thận hoặc tiểu albumin đại thể) so với giả dược trong thử nghiệm đó. Hiện tại, thử nghiệm FLOW (Tác dụng của Semaglutide so với giả dược đối với sự tiến triển của suy thận ở những đối tượng mắc bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh thận mãn tính) đang tiến hành kiểm tra việc sử dụng semaglutide trong 5-năm, điều này có thể làm rõ các kết quả về thận cứng của việc điều trị lâu dài.

Thuốc đối kháng thụ thể Mineralocorticoid

MRA, chẳng hạn như spironolactone và eplerenone, được sử dụng rộng rãi làm thuốc hạ huyết áp và hoạt động bằng cách ức chế hoạt động của aldosterone. Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy aldo sterone làm tăng hoạt động NOX và ROS phụ thuộc vào thụ thể khoángocorticoid, gây ra trạng thái tiền viêm, kích thích xơ hóa, điều hòa trương lực mạch máu và ảnh hưởng đến huyết động học thận [36]. Việc bổ sung spironolactone vào thuốc phong tỏa RAS đã được chứng minh là làm giảm albumin niệu ở bệnh DKD [37]. Tuy nhiên, do nguy cơ tăng kali máu nên việc sử dụng nó bị hạn chế ở bệnh nhân CKD.

Gần đây, MRA không steroid, esaxerenone, enone mịn hơn và paratenon đã được phát triển. Chúng có độ chọn lọc và ái lực cao hơn với các thụ thể khoángocorticoid so với MRA steroid như spironolactone và eplerenone, có thể làm giảm nguy cơ tăng kali máu.

Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 về esaxerenone, thử nghiệm ESAX-DN (Esaxerenone [CS-3150] ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và vi albumin niệu), đã chứng minh rằng việc bổ sung esaxerenone vào liệu pháp ức chế RAS hiện có ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và vi albumin niệu đã tăng lên khả năng albumin niệu sẽ trở lại mức bình thường và làm giảm sự tiến triển của albumin niệu lên mức cao hơn [38]. Một thử nghiệm giai đoạn 3 của Finerenone, thử nghiệm FIDELIO-DKD (Finerenone trong việc giảm suy thận và tiến triển bệnh ở bệnh thận tiểu đường), đã xác nhận rằng ở những bệnh nhân mắc bệnh CKD và tiểu đường tuýp 2, điều trị bằng enone mịn hơn sẽ làm giảm nguy cơ tiến triển bệnh CKD, bao gồm cả bệnh thận. thất bại, giảm liên tục eGFR lớn hơn hoặc bằng 40% so với mức cơ bản và tử vong do nguyên nhân thận so với giả dược [39]. Tăng kali máu được quan sát là một tác dụng phụ, nhưng tần suất của nó thấp hơn rõ rệt so với các thử nghiệm phong tỏa RAS kép. Chúng ta cần chú ý đến tình trạng tăng kali máu, nhưng MRA không steroid có thể là một lựa chọn bổ sung cho điều trị DKD.

Finerenone cũng làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch và giảm nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong và nhập viện vì suy tim đã được quan sát thấy ở nhiều bệnh nhân CKD mắc bệnh tiểu đường loại 2 (FIGARO-DKD [Finerenone trong thử nghiệm Giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật do tim mạch trong bệnh thận do tiểu đường]) [40]. Trong thử nghiệm FIGARO-DKD, không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm dùng Finerenone và nhóm dùng giả dược về tỷ lệ xảy ra kết cục thận tổng hợp thứ cấp đầu tiên là suy thận, mức giảm kéo dài ít nhất 40% so với mức ban đầu về eGFR hoặc tử vong do bệnh thận. nguyên nhân. eGFR trung bình của các bệnh nhân tham gia trong thử nghiệm FIGARO-DKD cao hơn so với thử nghiệm FIDELIO-DKD, do đó cần nhiều thời gian hơn để đạt được kết quả phụ trong thử nghiệm FIGARO-DKD, điều này có thể giải thích tại sao nó không thể xác nhận sự khác biệt đáng kể trong tỷ lệ xảy ra kết cục thận tổng hợp thứ phát đầu tiên. Tuy nhiên, tác dụng của việc điều trị bằng Finerenone đối với thận là tương tự trong các thử nghiệm FIGARO-DKD và FIDELIO-DKD.

Dịch vụ hỗ trợ của Wecistanche-Nhà xuất khẩu cistanche lớn nhất ở Trung Quốc:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Cửa hàng:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop