Thuốc ức chế Farnesyltransferase LNK-754 làm giảm chứng loạn dưỡng sợi trục và giảm bệnh lý amyloid ở chuột Phần 3

Kết quả

Giảm gánh nặng mảng bám amyloid và hiện tượng tăng phospho tau trong não của chuột 5XFAD được điều trị mãn tính bằng LNK-754

LNK-754 và lonafarnib là các FTI phân tử nhỏ trước đây đã được thử nghiệm ở người trong các thử nghiệm lâm sàng về ung thư và được biết là có khả năng vượt qua hàng rào máu não [8, 9, 41, 42]. -synuclein [8] và tau [9] lần lượt bị khử bởi LNK-754 và lonafarnib, nhưng chúng vẫn chưa được đánh giá dựa trên kiểu hình amyloid của AD. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã nghiên cứu tác động của chúng đối với bệnh lý amyloid trên mô hình chuột 5XFAD. Chuột 5XFAD phát triển chất lắng đọng A bắt đầu lúc 2 tháng tuổi [36, 37] và các tế bào thần kinh loạn dưỡng được quan sát thấy ở giai đoạn sớm nhất của quá trình lắng đọng amyloid [39, 43].

Hàng rào máu não và khả năng miễn dịch là hai bộ phận rất quan trọng của cơ thể con người và chúng có mối liên hệ chặt chẽ với nhau. Hàng rào máu não là hàng rào bảo vệ giữa não và máu, giúp bảo vệ não khỏi các chất có hại từ bên ngoài. Miễn dịch là cơ chế quan trọng để cơ thể con người chống lại bệnh tật. Vậy mối quan hệ cụ thể giữa hàng rào máu não và khả năng miễn dịch là gì?

Đầu tiên, hàng rào máu não có thể ngăn chặn một số vi khuẩn và virus có hại xâm nhập vào não, từ đó bảo vệ não khỏi bị tổn thương. Ngoài ra, hàng rào máu não còn có thể kiểm soát tính thấm của một số chất, chỉ cho phép chúng xâm nhập vào não ở một mức độ hạn chế. Điều này rất quan trọng để bảo vệ sức khỏe của hệ thần kinh, vì quá nhiều chất bên trong xâm nhập vào não có thể gây tổn thương tế bào thần kinh.

Đồng thời, khả năng miễn dịch cũng có thể đóng vai trò bảo vệ não. Hệ thống miễn dịch của cơ thể con người có thể nhận biết mầm bệnh và các chất có hại, sau đó tạo ra các kháng thể tương ứng để chống lại sự xâm nhập của chúng, từ đó bảo vệ cơ thể khỏi bệnh tật. Tuy nhiên, khi một số mầm bệnh hoặc chất nào đó vượt qua hàng rào máu não và xâm nhập vào não, hệ thống miễn dịch sẽ phản ứng nhanh chóng và tạo ra kháng thể để tấn công và loại bỏ chúng.

Vì vậy, hàng rào máu não và khả năng miễn dịch đóng vai trò rất quan trọng trong việc duy trì sức khỏe của con người. Hàng rào máu não ngăn chặn các chất có hại xâm nhập vào não, đồng thời khả năng miễn dịch loại bỏ mầm bệnh và các chất có hại khác vượt qua hàng rào máu não và xâm nhập vào não. Cả hai làm việc cùng nhau để đảm bảo hoạt động lành mạnh của não.

Tóm lại, hàng rào máu não và khả năng miễn dịch phối hợp thông qua các cơ chế tương ứng để đóng một vai trò quan trọng đối với sức khỏe con người. Chúng ta nên tập trung vào việc bảo vệ sức khỏe của họ để đảm bảo sức khỏe tổng thể của cơ thể. Có thể thấy rằng chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ của mình. Cistanche Deserticola có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche Deserticola là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc với nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của thịt băm đến từ nhiều hoạt chất có trong nó, bao gồm axit, polysaccharides, flavonoid, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ theo nhiều cách khác nhau.

Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ

Do đó, để trùng hợp với sự phát triển của bệnh lý amyloid ở chuột 5XFAD, chúng tôi đã điều trị chuột thường xuyên trong 3 tháng bằng phương tiện, LNK{2}} và lonafarnib, bắt đầu từ 2 tháng tuổi. LNK-754 và lonafarnib đã được hòa tan trong môi trường chứa 0,5% natri carboxymethylcellulose và ip được tiêm hàng ngày với liều 1mg/kg [8, 44].

Trước tiên, chúng tôi tìm cách xác định tác động của việc điều trị LNK-754 và lonafarnib mãn tính đối với gánh nặng mảng bám ở chuột 5XFAD bằng kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang cho A 42 phát hiện cả amyloid khuếch tán và tổng hợp và Tiazine Red (TR), chỉ phát hiện mảng bám sợi nhỏ lõi (Hình 1A; Hình S1). Chúng tôi nhận thấy diện tích được che phủ ở các vùng não vỏ não của chuột được điều trị bằng LNK{5}}đã giảm đáng kể so với các đối chứng được điều trị bằng phương tiện (Hình 1 B). Ở vùng hải mã, vùng được che phủ đã giảm đáng kể ở chuột được điều trị bằng LNK-754-so với chuột được điều trị bằng lonafarnib và có xu hướng giảm ở chuột được điều trị bằng LNK-754 so với điều trị bằng phương tiện (Hình . 1C).

Vùng được bao phủ 42 ở chuột được điều trị bằng lonafarnib không khác biệt đáng kể so với chuột được điều trị bằng phương tiện ở vỏ não hoặc vùng hải mã (Hình 1A, B). Kích thước mảng bám đã giảm ở vùng vỏ não và vùng đồi thị nhờ điều trị bằng LNK-754 so với điều trị bằng phương tiện; sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê ở vùng hải mã (Hình 1 D, E; Hình S2A, B). Sự khác biệt đáng kể về kích thước mảng bám giữa phương pháp điều trị bằng lonafarnib và LNK{7}} cũng được quan sát thấy ở vùng hải mã (Hình 1 D, E; Hình S2A, B).

Kích thước mảng bám không thay đổi ở chuột được điều trị bằng lonafarnib so với chuột được điều trị bằng phương tiện ở vùng não vỏ não hoặc vùng đồi thị (Hình 1 D, E; Hình S2A, B). Việc gieo hạt mảng bám được định lượng bằng cách phân tích số lượng mảng bám bằng phương pháp nhuộm TR. Số lượng mảng bám giảm đáng kể ở vỏ não, nhưng không giảm ở vùng hải mã của LNK-754 so với chuột được điều trị bằng phương tiện (Hình S2C, D). Giảm gánh nặng mảng bám đã được xác nhận bằng cách đo A 42 bằng ELISA trong PBS và các chất đồng nhất hemibrain hòa tan trong guanidine (Hình 1F, G). Tương tự như kết quả kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang của chúng tôi, có xu hướng giảm A 42 trong phân số guanidine và PBS ở chuột được điều trị bằng lonafarnib, trong khi đó mức A 42 trong phân số guanidine thấp hơn đáng kể đã đạt được khi điều trị bằng LNK{13}} (Hình 2). 1. F, G).

Do các tác động dựa trên giới tính trong mô hình chuột 5XFAD đã được báo cáo về mức APP ở trạng thái ổn định và gánh nặng mảng bám [45, 46], chúng tôi đã thực hiện các khối miễn dịch của chuột đực và chuột cái được điều trị bằng phương tiện, LNK-754 hoặc lonafarnib riêng biệt cho biểu hiện APP chuyển gen (Hình S3A). Mức APP chuyển gen được đo bằng immunoblot bằng kháng thể APP 6E10, chỉ nhận ra APP của con người và không thay đổi ở chuột đực hoặc chuột cái được điều trị bằng LNK-754, lonafarnib hoặc phương tiện (Hình S3B-D). Đặc điểm xác định thứ hai của AD là sự hiện diện của các thể vùi tau tăng phosphoryl hóa trong não và cùng với sự lắng đọng mảng bám, tau chuột nội sinh bị tăng phosphoryl hóa ở chuột 5XFAD [47, 48].

Để xác định xem liệu quá trình tăng phospho tau có bị ảnh hưởng bởi phương pháp điều trị FTI trong mô hình chuột amyloid hay không, phân tích immunoblot đã được thực hiện đối với phospho-tau ở serine 404 (Hình 1H; Hình S3E), một epitope được biết là bị tăng phospho trong não AD và chuột 5XFAD [ 47, 49]. Ở đây, chúng tôi nhận thấy mức độ phospho-tau ser404 giảm trong não của chuột được điều trị bằng lonafarnib và LNK-754 (Hình 1I), trong khi tổng mức tau không thay đổi (Hình 1J; Hình S3F). Nhìn chung, kết quả của chúng tôi cho thấy rằng lượng mảng bám amyloid và quá trình phosphoryl hóa tau gây bệnh đã giảm trong mô hình chuột 5XFAD bằng cách điều trị bằng thuốc bằng FTI, mặc dù phương pháp điều trị bằng LNK{14}} mạnh hơn đáng kể so với lonafarnib.

Điều trị mãn tính bằng LNK-754 ức chế quá trình chuyển hóa protein trong não của chuột 5XFAD

Để xác nhận rằng việc nhắm mục tiêu FTase bằng LNK{0}} và lonafarnib bằng cách tiêm ip đã ức chế quá trình tạo protein trong não của chuột 5XFAD, chúng tôi đã đánh giá các chất nền FTase khác nhau và các dấu hiệu ức chế FTase ở hạ lưu ở các chất đồng nhất hemibrain của chuột 5XFAD được điều trị lâu dài bằng phương tiện, LNK -754 hoặc lonafarnib bằng phân tích immunoblot. Đầu tiên chúng tôi phân tích prelamin A, chất này tích tụ khi FTase bị ức chế [50]. Sự gia tăng prelamin A đã được quan sát thấy trong não của những con chuột được điều trị bằng LNK-754 so với phương tiện, trong khi không có thay đổi nào xảy ra ở những con chuột được điều trị bằng lonafarnib (Hình S4A, D). Tiếp theo, chúng tôi xem xét HDJ-2, một loại protein đi kèm trải qua quá trình thay đổi khả năng di chuyển đi lên sau khi điều trị bằng FTI và được sử dụng rộng rãi như một dấu hiệu cho thấy sự ức chế FTase [50]. Phù hợp với prelamin A, dạng HDJ{10}} di chuyển chậm hơn đã xuất hiện ở chuột được điều trị bằng LNK-754-nhưng không có ở chuột được điều trị bằng lonafarnib (Hình S4B, E). Sự gia tăng đáng kể về loài HDJ{14}} di cư chậm hơn đã được tìm thấy ở chuột LNK754 so với chuột được điều trị bằng phương tiện hoặc lonafarnib (Hình S4E).

Ngoài ra, quá trình farnesylation kích hoạt Ras, vì vậy chúng tôi cũng đo mức độ phosphoryl hóa của phân tử tác động hạ lưu ERK1 (P44 / P42) (Hình S4C). Trong khi HDJ-2 và prelamin A không thay đổi khi điều trị bằng lonafarnib, xu hướng giảm pERK1 đã được quan sát (Hình S4F). pERK1 cũng giảm ở những con chuột được điều trị bằng LNK-754 (Hình S4F). Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng 1mg/ kg LNK{11}} đã ức chế FTase trong não, tuy nhiên, lonafarnib kém hiệu quả hơn. Điều này có thể là do hiệu lực và IC50 của lonafarnib thấp hơn như đã trình bày trước đây [41, 51] hoặc có thể do não giảm tiếp xúc.

Giảm tích lũy LAMP1 trong các tế bào thần kinh loạn dưỡng ở chuột 5XFAD được điều trị mãn tính bằng LNK-754

Ở các tế bào thần kinh khỏe mạnh, các thành phần lysosomal được chuyển đến các nội nhũ và các bào quan tự thực ở các tế bào thần kinh ở xa, chúng bị axit hóa và trưởng thành trong quá trình di chuyển ngược về phía tế bào thần kinh [52, 53]. Các mảng amyloid làm gián đoạn quá trình này, dẫn đến các tế bào thần kinh loạn dưỡng làm mắc kẹt các bào quan tự thực và nội bào bị rối loạn chức năng.

Các tế bào thần kinh loạn dưỡng ngăn chặn sự vận chuyển sợi trục của BACE1, dẫn đến thế hệ A trong các tế bào thần kinh loạn dưỡng và lắng đọng mảng bám ngoại bào [16–18]. FTI được biết là có tác dụng tăng cường chức năng lysosomal và độ ổn định của vi ống, do đó, để nghiên cứu sâu hơn về cách FTI giảm gánh nặng mảng bám, chúng tôi đặc biệt tập trung vào các tế bào thần kinh loạn dưỡng ở chuột 5XFAD.

Để định lượng sự tích tụ của các tế bào thần kinh loạn dưỡng xung quanh các mảng bám, chúng tôi đã đánh giá protein màng liên kết với lysosomal 1 (LAMP1), một dấu hiệu của các bào quan nội bào và tự thực không đồng nhất. Các mô não vùng đồi thị và vỏ não từ chuột 5XFAD được điều trị bằng phương tiện, LNK-754 và lonafarnib được nhuộm đồng thời cho LAMP1 và A 42, đồng thời thực hiện kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang đồng tiêu (Hình 2A, B).
Một ngưỡng đã được đặt ra để loại bỏ tín hiệu huỳnh quang LAMP1 khỏi các túi trong các tế bào thần kinh và tế bào thần kinh khỏe mạnh để phân tích cụ thể các tế bào thần kinh loạn dưỡng. Vùng bao phủ LAMP1 đã giảm đáng kể ở vùng não vỏ não và vùng đồi thị của chuột được điều trị bằng LNK-754 (Hình 2C, D), trong khi không thấy sự khác biệt nào ở chuột được điều trị bằng lonafarnib so với điều trị bằng phương tiện (Hình 2C, D) . Sự lắng đọng của các mảng amyloid bắt đầu sự phát triển của chứng loạn dưỡng ở các tế bào thần kinh gần đó, chủ yếu là sợi trục và đầu tận cùng trước khớp thần kinh.

Tương ứng, tác dụng của LNK-754 và lonafarnib đối với các tế bào thần kinh loạn dưỡng cũng phù hợp với tác động của chúng đối với gánh nặng mảng bám (Hình 1). Phân tích bổ sung về tác dụng của điều trị FTI đối với các tế bào thần kinh loạn dưỡng được thực hiện bằng cách định lượng tỷ lệ giữa vùng được bao phủ LAMP1 với vùng A 42 để xác định xem FTI có hạn chế kích thước loạn dưỡng xung quanh các mảng hay không. Tỷ lệ LAMP1 giảm: Quan sát thấy 42 đối với chuột được điều trị bằng LNK-754 so với chuột phương tiện, và phương pháp điều trị bằng LNK-754 và lonafarnib khác nhau đáng kể (Hình 2E, F), cho thấy rằng LNK -754 chuột có ít tế bào thần kinh loạn dưỡng hơn.
Mức độ LAMP1 tăng cao đã được tìm thấy trong các chất đồng nhất hemibrain của chuột được điều trị bằng LNK-754 hoặc lonafarnib (Hình. S5A, B), phù hợp với các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng lonafarnib và LNK-754 làm tăng số lượng autolysosome và mức độ protein màng lysosomal và hydrolase [8, 9]. Đồng ý với kết quả phân tích immunoblot đối với LAMP1 (Hình. S5A, B), cường độ huỳnh quang trung bình của tổng khả năng miễn dịch LAMP1 đã tăng đáng kể trong não của LNK-754 và chuột được điều trị bằng lonafarnib so với chuột được điều trị bằng phương tiện (Hình .S5C,D).

Ngược lại với tổng mức huỳnh quang LAMP1, cường độ huỳnh quang LAMP1 trung bình ở các tế bào thần kinh loạn dưỡng không thay đổi giữa phương tiện, LNK -754 và chuột được điều trị bằng lonafarnib (Hình. S5E, F). Trong vỏ của chuột được điều trị bằng LNK-754, cường độ huỳnh quang LAMP1 ở bệnh loạn dưỡng và gánh nặng mảng bám có mối tương quan cao, trong khi không tìm thấy mối tương quan giữa cường độ LAMP1 ở bệnh loạn dưỡng và gánh nặng mảng bám ở chuột lonafarnib hoặc chuột được điều trị bằng phương tiện (Hình 2G, H), cho thấy mối liên hệ giữa sự tích tụ LAMP1 của tế bào thần kinh loạn dưỡng và gánh nặng mảng bám ở chuột LNK{11}}. Xu hướng hướng tới mối tương quan giữa cường độ LAMP1 trong chứng loạn dưỡng và gánh nặng mảng bám đã được quan sát thấy ở vùng hải mã. Cùng với nhau, kết quả của chúng tôi chứng minh rằng việc điều trị LNK{13}} làm tăng tổng mức LAMP1 nhưng làm giảm sự tích lũy bệnh lý của LAMP1 trong các tế bào thần kinh loạn dưỡng thường xuất hiện ở chuột 5XFAD.

Giảm tích lũy BACE1 trong các tế bào thần kinh loạn dưỡng ở chuột 5XFAD được điều trị mãn tính bằng LNK-754

LAMP1 được tìm thấy trên màng của các bào quan nội bào nhắm mục tiêu BACE1 sợi trục đến các lysosome trưởng thành để thoái hóa. Do đó, FTI có thể ức chế sự lắng đọng mảng bám thế hệ A và ngoại bào bằng cách giảm sự hình thành chứng loạn dưỡng sợi trục và sự tích tụ BACE1 xung quanh các mảng bám. Để ủng hộ giả thuyết này, mức độ LAMP1 của tế bào thần kinh loạn dưỡng và gánh nặng mảng bám có mối tương quan cao ở các vùng vỏ não ở chuột LNK{4}}.

Phân tích của chúng tôi về khả năng duy trì miễn dịch LAMP1 cho thấy rằng, so với phương pháp điều trị bằng phương tiện hoặc lonafarnib, các mảng bám ở chuột 5XFAD được điều trị bằng LNK-754 có liên quan đến ít tế bào thần kinh loạn dưỡng hơn (Hình 2). Để xác định xem mức độ BACE1 trong các tế bào thần kinh loạn dưỡng có giảm tương tự trên mỗi mảng bám hay không, chúng tôi đã thực hiện kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang đồng tiêu của các mô não vỏ não và vùng đồi thị của phương tiện, chuột được điều trị bằng LNK-754 và lonafarnib cho BACE1, ngoài LAMP1 và A 42 (Hình 3A, B).

Ở đây, diện tích bao phủ BACE1 đã giảm đáng kể ở các vùng vỏ não của chuột được điều trị bằng LNK-754 và xu hướng này đã được quan sát thấy ở những con chuột được điều trị bằng lonafarnib (Hình 3). Phân tích vùng bao phủ BACE1 trong các tế bào thần kinh loạn dưỡng ở vùng hải mã bị cản trở bởi mức độ biểu hiện cao của BACE1 ở các đầu cuối tiền synap của con đường sợi rêu vùng đồi thị CA3 [17]. Ngoài ra, chúng tôi đã phân tích xem liệu BACE1 có ít được định vị thành nội nhũ trong các tế bào thần kinh loạn dưỡng hay không bằng cách đo hệ số tương quan của Pearson đối với BACE1 và LAMP1 trong bệnh loạn dưỡng. Người ta nhận thấy sự giảm đáng kể về mức độ đồng địa hóa BACE1 và LAMP1 trên mỗi mảng bám ở các vùng vỏ não ở chuột được điều trị bằng LNK{14}}so với điều trị bằng phương tiện (Hình 3D).

Ở vùng hải mã, người ta nhận thấy sự đồng địa hóa BACE1 và LAMP1 trên mỗi mảng bám giảm đáng kể đối với LNK-754 so với lonafarnib và xu hướng giảm đối với điều trị LNK-754 so với phương tiện (Hình . 3E). Những kết quả này phù hợp với những phát hiện của chúng tôi về gánh nặng mảng bám và diện tích được bao phủ của LAMP1, đồng thời củng cố thêm ý tưởng rằng việc điều trị bằng LNK-754 làm suy yếu sự hình thành các tế bào thần kinh loạn dưỡng, làm giảm sự tích tụ của các bào quan nội bào bị suy yếu nhắm vào BACE1 để thoái hóa.

Điều trị cấp tính bằng LNK-754 làm giảm sự tích lũy nội bào và lysosome muộn trong các tế bào thần kinh loạn dưỡng ở các lát não sống của chuột 5XFAD

Tiếp theo, chúng tôi đã thử nghiệm tác dụng cấp tính của LNK-754 và lonafarnib đối với các tế bào thần kinh loạn dưỡng bằng cách thực hiện chụp ảnh đồng tâm các mô não sống. Trong thử nghiệm này, 5-chuột 5XFAD tháng tuổi được tiêm phương tiện, LNK-754 hoặc lonafarnib hàng ngày trong 3 tuần. Chúng tôi nhuộm các mô bằng LysoTracker-Green (LT), một đầu dò thường được sử dụng để theo dõi và xác định có chọn lọc các nội bào và lysosome muộn bị axit hóa trong tế bào sống [53]. Kiểu nhuộm màu đỏ LT và thiazine phù hợp với kết quả tạo miễn dịch của chúng tôi đối với các dấu hiệu thần kinh loạn dưỡng ở chuột 5XFAD (Hình 2A, B; Hình 3A, B); Các nội nhũ và lysosome muộn dương tính với LT tập trung nhiều ở các tế bào thần kinh loạn dưỡng có liên quan chặt chẽ với các mảng amyloid trong các mô não sống (Hình 4A).

Việc điều trị cấp tính trong 3-tuần đối với chuột 5XFAD 5-tháng tuổi bằng LNK-754 hoặc lonafarnib là không đủ để giảm kích thước mảng bám (Hình 4B), mặc dù việc điều trị bằng LNK-754 đã gây ra tỷ lệ LT: TR trên mỗi mảng và kích thước tế bào thần kinh loạn dưỡng giảm đáng kể (Hình 4, D). Điều thú vị là, trái ngược với những phát hiện của chúng tôi về LAMP1 hoặc BACE1, điều trị bằng lonafarnib cấp tính cũng làm giảm kích thước chứng loạn dưỡng và tỷ lệ LT: TR trên mỗi mảng bám (Hình 4C, D). Kích thước tế bào thần kinh loạn dưỡng và kích thước mảng bám có mối tương quan cao ở chuột 5XFAD được điều trị bằng LNK-754 (Hình 4F), và mối tương quan đáng kể cũng được quan sát thấy ở chuột được điều trị bằng lonafarnib (Hình 4G). Không có mối tương quan nào tồn tại ở những con chuột được điều trị bằng phương tiện (Hình 4E). Kết quả của chúng tôi xác nhận rằng LNK{18}} làm giảm chứng loạn dưỡng sợi trục và gợi ý rằng FTI có thể làm giảm sự tích tụ nội nhũ và lysosome muộn xung quanh các mảng bám, ngay cả sau khi lắng đọng mảng bám trên diện rộng và thoái hóa sợi trục.

Cải thiện tình trạng suy giảm khả năng học tập và trí nhớ ở chuột hAPP/PS1 sau khi điều trị ngắn hạn bằng LNK-754

LNK-754 đã ngăn chặn sự tích tụ LAMP1, BACE1 và LT trong các tế bào thần kinh loạn dưỡng ở chuột 5XFAD, cho thấy rằng phương pháp điều trị LNK-754 bảo vệ chống lại rối loạn chức năng khớp thần kinh liên quan đến A. Để đánh giá liệu điều trị LNK-754 có tác dụng có lợi đối với chức năng nhận thức hay không, chúng tôi đã đánh giá hiệu quả ngắn hạn của điều trị LNK-754 bằng đường uống đối với khả năng học tập và trí nhớ không gian trong mô hình chuột hAPP/PS1 AD [40] . Trí nhớ không gian của chuột hAPP/PS1 đã được cải thiện sau 12 ngày điều trị bằng đường uống bằng LNK{13}}, theo đánh giá của Morris Water Maze (MWM).

Trong các buổi đào tạo về nền tảng ẩn, chuột hAPP/PS1 được xử lý bằng LNK{0}} đã học cách xác định vị trí nền tảng nhanh hơn chuột hAPP/PS1 được xử lý bằng phương tiện, dẫn đến đường cong học tập khác biệt đáng kể so với đường cong học tập được xử lý bằng phương tiện /Chuột điều khiển PS1 (Hình 5A). Chuột hAPP/PS1 được xử lý bằng phương tiện mất nhiều thời gian hơn đáng kể để xác định vị trí nền tảng so với các biện pháp kiểm soát kiểu hoang dã được xử lý bằng phương tiện vào ngày thứ 4 và 7 của các thử nghiệm huấn luyện, trong khi không tìm thấy sự khác biệt đáng kể nào giữa hAPP/ được xử lý bằng LNK{13}} Chuột PS1 và chuột hoang dã được xử lý bằng phương tiện (Hình 5A-C).

Trong quá trình thử nghiệm thăm dò, động vật hAPP/PS1 được xử lý bằng LNK{0}} cho thấy thời gian dành cho góc phần tư mục tiêu tăng lên (Hình 5D) và tần suất băng qua nền tảng tăng lên (Hình 5E), có thể so sánh với động vật hoang dã được xử lý bằng phương tiện . 42 mức độ được đo bằng ELISA và không thay đổi trong các chất đồng nhất não hòa tan và không hòa tan từ chuột hAPP/PS1 được xử lý bằng phương tiện hoặc LNK{8}} (Hình 5F, G), cho thấy rằng trí nhớ được cải thiện và khả năng học tập không gian không phải là một kết quả của việc giảm gánh nặng amyloid ở chuột hAPP/PS1 được xử lý bằng LNK-754.

For more information:1950477648nn@gmail.com