Tìm kiếm Ponce De Leon's Pill: Những thách thức trong việc sàng lọc các phân tử chống lão hóa

trừu tượng

Sự lão hóađược đặc trưng bởi sự tích lũy dần dần của những thay đổi thoái hóa, lên đến đỉnh điểm là suy giảm chức năng và tăng khả năng tử vong. Đây là yếu tố rủi ro chính đối với nhiều bệnh lý ở người - bao gồm ung thư, tiểu đường loại 2, tim mạch vàbệnh thoái hóa thần kinh- và do đó gây ra một thiệt hại to lớn về kinh tế và xã hội. Cácmục tiêu chính của nghiên cứu lão hóalà phát triển các biện pháp can thiệp có thểtrì hoãn sự khởi phát của nhiều bệnh liên quan đến tuổi tácVàkéo dài tuổi thọ khỏe mạnh(sức khỏe). Quan sát cho thấy tuổi thọ và sức khỏe được nâng cao có thể đạt được ở các sinh vật mô hình bằng cáchhạn chế ăn kiênghoặc đơn giảnthao tác di truyềnđã thúc đẩy việc săn lùng các hợp chất hóa học có thểtăng tuổi thọ.Hầu hết các con đường điều chỉnh tốc độ lão hóa ở động vật có vú đều có cấu trúc tương đồng ở nấm men, ruồi và giun, gợi ý rằng việc sàng lọc ban đầu để xác định những con đường đócan thiệp dược lýcó thể sử dụng các mô hình động vật không xương sống. Trong những năm gần đây, một số hợp chất đã được xác định có thể kéo dài tuổi thọ ở động vật không xương sống và thậm chí ở loài gặm nhấm. Ở đây, chúng tôi tóm tắt các chiến lược được sử dụng và tiến độ đạt được trong việc xác định các hợp chất có khả năng kéo dài tuổi thọ ở các sinh vật từ động vật không xương sống đến chuột và thảo luận về những thách thức ghê gớm trong việc chuyển công việc này sang các liệu pháp điều trị cho con người.

Nhấp để biết các biện pháp can thiệp dược lý tốt nhất và các loại thảo mộc Cistanche để chống lão hóa

từ khóasự lão hóa, thuốc chống lão hóa,các bệnh liên quan đến tuổi tác

Giới thiệu

Lão hóa được đặc trưng bởi những thay đổi về phân tử, tế bào và cơ thể mà đỉnh điểm là cơ thể không có khả năng duy trì tính toàn vẹn sinh lý.1. Ở người, lão hóa có liên quan đến khuynh hướng gia tăng nhiều loại bệnh, bao gồm ung thư, tiểu đường loại 2 (T2D), thoái hóa thần kinh và bệnh tim mạch, dẫn đến tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong1,2. Mục tiêu dài hạn của nghiên cứu lão hóa là phát triển các biện pháp can thiệp có thể trì hoãn sự khởi phát của các bệnh liên quan đến tuổi tác và thúc đẩy tuổi thọ. Với mục tiêu này, nghiên cứu về lão hóa sinh học tập trung vào việc làm sáng tỏ các cơ chế cơ bản của quá trình lão hóa. Bằng chứng hiện tại cho thấy nhiều cơ chế trong số này được bảo tồn ở các sinh vật nhân chuẩn, từ nấm men đến động vật có vú.

Trong những thập kỷ gần đây, nghiên cứu về các sinh vật đa dạng đã xác định được các đường truyền tín hiệu tế bào điều chỉnh tốc độ lão hóa.3,4 . Nhiều con đường trong số này thường hoạt động để cảm nhận tình trạng dinh dưỡng của sinh vật (Hình 1) và bắt đầu các tầng tín hiệu điều chỉnh các con đường liên tế bào và nội bào cụ thể và thay đổi sinh lý tế bào đích tương ứng2. Các con đường cảm nhận chất dinh dưỡng này, bao gồm tín hiệu insulin và yếu tố tăng trưởng giống như insulin (IGF) (IIS)5 , mục tiêu của tín hiệu rapamycin (mTOR)6, tín hiệu protein kinase (AMPK) được kích hoạt bởi adenosine monophosphate (AMP)7, và sirtuins8, phối hợp các quá trình liên quan đến tăng trưởng và trao đổi chất của tế bào và tích hợp chúng với mức độ dinh dưỡng, năng lượng, các yếu tố tăng trưởng và căng thẳng. Khi mức độ dinh dưỡng và tín hiệu tăng trưởng bị giảm đi, tín hiệu truyền qua những con đường này bị thay đổi. Di truyền hoặc, trong một số trường hợp, thao tác dược lý của các con đường này có thể dẫn đến kéo dài tuổi thọ, trong khi rối loạn điều hòa liên quan đến tuổi tác của chúng có thể góp phần vào sự lão hóa của sinh vật.

Hạn chế chế độ ăn uống (DR), một chế độ ăn kiêng liên quan đến việc giảm tổng lượng calo hấp thụ mà không bị suy dinh dưỡng hoặc giảm lượng các thành phần cụ thể trong chế độ ăn uống như axit amin, là biện pháp can thiệp đặc trưng nhất giúp làm chậm quá trình lão hóa và trì hoãn bệnh tật ở nhiều loài.9,10. Các tác nhân phân tử có liên quan đến việc làm trung gian cho các tác động đáng chú ý của DR bao gồm các con đường cảm nhận chất dinh dưỡng9. Bằng chứng ban đầu cho thấy rằng một số trong những con đường tương tự này cũng có thể ảnh hưởng đến quá trình lão hóa và bệnh tật ở người. Ví dụ, các biến thể di truyền trongFOXO3Agen, mã hóa một yếu tố phiên mã ở hạ nguồn của IIS, có liên quan đến tuổi thọ của con người11–16. Những người mắc bệnh lùn Laron đã giảm đáng kể nồng độ IGF1 trong huyết thanh và được bảo vệ sâu sắc khỏi T2D và ung thư17. Các can thiệp dược lý bắt chước một phần DR bằng cách điều chỉnh các hoạt động của các con đường cảm nhận chất dinh dưỡng này có khả năng cải thiện sức khỏe và kéo dài tuổi thọ. Ví dụ, rapamycin, một chất ức chế cụ thể của mTOR, đã được đề xuất để gây ra một số tác dụng có lợi của DR trong điều kiện dinh dưỡng và cho ăn tiêu chuẩn18. Tương tự như vậy, một số phân tử khác như metformin và resveratrol đã được chứng minh là điều chỉnh tín hiệu dinh dưỡng và thúc đẩy tuổi thọ ở nhiều sinh vật mẫu và sẽ được thảo luận chi tiết sau đó.

Ngoài việc rối loạn điều hòa các con đường cảm nhận chất dinh dưỡng, các cơ chế được bảo tồn khác liên quan đến các biểu hiện lão hóa có hại bao gồm (Hình 1) i)rối loạn chức năng ty lạp thể, dẫn đến suy giảm chuyển hóa hô hấp, tăng tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS), cũng như các di chứng tiềm ẩn khác,ii)tăng tích lũy thiệt hại DNA, gây ra bởi sự xúc phạm ngoại sinh và các nguy cơ nội sinh bao gồm lỗi sao chép DNA và ROS,iii)giảm cân bằng protein liên quan đến tăng tổng hợp và sai lệch protein,iv)lão hóa tế bào, góp phần gây rối loạn chức năng mô,v)tăng viêm vô trùng,vi)tiêu hao tế bào gốc, vàVII)thay đổi biểu sinh1,19. Để có một cuộc thảo luận đầy đủ hơn về các cơ chế lão hóa được bảo tồn, người đọc được giới thiệu ở nơi khác1. Các tác nhân dược lý nhắm vào một số thay đổi này đại diện cho các loại thuốc chống lão hóa ứng cử viên. Trong bài đánh giá này, chúng tôi sẽ cung cấp một cái nhìn tổng quan về các biện pháp can thiệp dược lý với khả năng đã biết hoặc tiềm năng để trì hoãn quá trình lão hóa và tăng cường sức khỏe ở giai đoạn cuối đời. Đầu tiên, chúng tôi tóm tắt những đóng góp chính mà các nghiên cứu trong các hệ thống mô hình động vật không xương sống đã thực hiện đối với các nỗ lực sàng lọc để xác định các loại thuốc chống lão hóa phân tử nhỏ. Sau đó, chúng tôi tập trung chuyên sâu vào các phân tử hiện đang được nghiên cứu về khả năng kéo dài tuổi thọ và trì hoãn bệnh tật của chúng. Cuối cùng, những thách thức trong việc sàng lọc các loại thuốc chống lão hóa mới và dịch công việc này sang con người sẽ được thảo luận.

Động vật không xương sống như các hệ thống mô hình để sàng lọc các phân tử nhỏ có tuổi thọ cao

Do nhiều yếu tố - đặc biệt là bao gồm khả năng thao tác di truyền dễ dàng và sinh lý học tương tự như con người - chuột đã trở thành sinh vật mô hình động vật có vú ưu việt trong sinh học lão hóa20. Tuy nhiên, do chi phí nhà ở cao và tuổi thọ tương đối dài của chuột, việc sàng lọc không thiên vị trên quy mô lớn để xác định các loại thuốc chống lão hóa là không khả thi đối với sinh vật này. Với nhận thức rằng nhiều con đường liên quan đến lão hóa được bảo tồn về mặt tiến hóa, ngay cả giữa các loài khác nhau rộng rãi, thay vào đó, các mô hình động vật không xương sống có thời gian sống ngắn đã được sử dụng để sàng lọc như vậy. Tuyến trùng Caenorhabditis elegans – với tuổi thọ ngắn khoảng 3 tuần, dễ nuôi cấy và thao tác di truyền, và sinh học lão hóa đặc trưng tốt – đại diện cho một hệ thống mô hình rất hấp dẫn để sàng lọc hóa học nhằm xác định các hợp chất điều chỉnh tuổi thọ và các kiểu hình liên quan đến tuổi tác. Thật vậy, một số nghiên cứu đã xác định được một số hợp chất chống lão hóa ứng cử viên sử dụng C. elegans làm sinh vật mẫu. Cho đến nay, màn hình tuổi thọ phân tử nhỏ toàn diện nhất sử dụng C. elegans được thực hiện bởi Petrascheck và cộng sự. Họ đã đánh giá 88,000 hóa chất về khả năng nâng cao tuổi thọ21. Họ đã xác định được 115 hợp chất làm tăng đáng kể tuổi thọ của giun. Thật thú vị, một trong số này cho thấy sự tương đồng về cấu trúc với thuốc chống trầm cảm của con người ảnh hưởng đến tín hiệu của chất dẫn truyền thần kinh serotonin. Sau đó, họ phát hiện ra rằng mianserin, một chất đối kháng thụ thể serotonin được sử dụng làm thuốc chống trầm cảm ở người, kéo dài tuổi thọ của C. Elegans khi được sử dụng ở mức 50 μM, có khả năng thông qua các cơ chế liên kết với DR21. Khi đánh giá 19 hợp chất có tác dụng đã biết đối với sinh lý con người, Evason et al. báo cáo rằng thuốc chống co giật ethosuximide (liều 2 và 4 mg/mL), trimethadione (4 mg/mL) và 3,3-diethyl-2-pyrrolidinone (2 mg/mL) làm chậm các thay đổi liên quan đến tuổi tác và tăng tuổi thọ của C. Elegans22.

Sử dụng phương pháp tin sinh học để xác định mô phỏng DR, Calvert et al. các loại thuốc được phân tích gây ra những thay đổi biểu hiện gen tương tự như những loại thuốc liên quan đến DR và ​​đã xác định được 11 phân tử nhỏ có đặc tính này23. Thật thú vị, trong số năm loại thuốc được thử nghiệm, bốn loại – rapamycin (dùng ở mức 10 μM), allantoin (250 μM), trichostatin A (100 μM) và LY-294002 (100 μM) – giúp tăng tuổi thọ và sức khỏe trong tự nhiên- loại (WT) C. Elegans. Ngược lại, không có tác dụng kéo dài tuổi thọ nào được quan sát thấy trong nền đột biến eat-2, một mô hình DR di truyền, cho thấy rằng tác dụng kéo dài tuổi thọ của những loại thuốc này thực sự có thể xảy ra thông qua các cơ chế liên quan đến DR23.

Một nghiên cứu của Alavez et al. báo cáo rằng các hợp chất liên kết với amyloid duy trì cân bằng nội môi protein và kéo dài tuổi thọ ở C. Elegans24. Sự tiếp xúc của giun WT với thuốc nhuộm liên kết amyloid Thioflavin T (ThT) ở nồng độ 50 hoặc 100 μM trong suốt thời kỳ trưởng thành đã làm tăng tuổi thọ trung bình lên 60% và tuổi thọ tối đa là 43–78% 24. Điều trị bằng ThT làm giảm sự tổng hợp A và bảo tồn tính toàn vẹn của cơ ở mô hình bệnh Alzheimer (AD) của C. elegans, dẫn đến giảm tỷ lệ giun bị liệt. Quản lý ThT cũng ngăn chặn độc tính liên quan đến các protein siêu bền ở giun đột biến24. Ức chế tổng hợp protein và kéo dài tuổi thọ qua trung gian ThT phụ thuộc vào các chaperon phân tử, quá trình tự thực, chức năng proteasomal, yếu tố sốc nhiệt 1 của bộ điều hòa cân bằng protein (HSF-1) và khả năng chống stress và yếu tố phiên mã kéo dài tuổi thọ SKN-124 . Các hợp chất có cấu trúc tương tự như ThT cũng kéo dài tuổi thọ của giun lên tới 40% , nhưng ở nồng độ thấp hơn đáng kể so với ThT. Ngoài ra, việc tiếp xúc với các hợp chất liên kết tổng hợp protein khác như curcumin (100 μM) và rifampicin (10–100 μM) đã kéo dài tuổi thọ của giun lên tới 45% 24. Những kết quả này nhấn mạnh tầm quan trọng của quá trình cân bằng protein đối với sức khỏe và tuổi thọ của giun và cung cấp thêm động lực cho sự phát triển của các biện pháp can thiệp có khả năng duy trì sự cân bằng protein để ngăn chặn quá trình lão hóa và các bệnh liên quan đến tuổi tác.

Viện Lão hóa Quốc gia gần đây đã tài trợ cho một chương trình can thiệp dược lý sử dụng Caenorhabditis như một hệ thống mô hình, tương tự như những nỗ lực đang diễn ra tương tự ở chuột. Chương trình Thử nghiệm Can thiệp Caenorhabditis (CITP) là một nỗ lực của nhiều tổ chức nhằm xác định các hợp chất có khả năng kéo dài tuổi thọ và tăng cường sức khỏe, sử dụng nhiều loài Caenorhabditis và nhiều chủng C. elegans. Việc xác định các hợp chất có hiệu quả trong các quần thể giun đa dạng về mặt di truyền có thể đẩy nhanh việc phát hiện ra các biện pháp can thiệp có thể kéo dài tuổi thọ/sức khỏe ở các loài khác, có khả năng bao gồm cả con người.

Ruồi giấm Drosophila melanogaster đại diện cho một mô hình khác thích hợp cho việc sàng lọc các hợp chất chống lão hóa25. Có rất nhiều chủng di truyền của D. melanogaster, với tuổi thọ trung bình khác nhau, hữu ích cho việc xác nhận hiệu quả của hợp chất trên nhiều nền tảng di truyền. Tương tự như C. elegans, Drosophila có tuổi thọ ngắn và nhiều công cụ di truyền có sẵn trong sinh vật này tạo điều kiện thuận lợi cho nghiên cứu cơ học về các hợp chất chì25. Nghiên cứu đầu tiên báo cáo về việc kéo dài tuổi thọ ở Drosophila bằng cách sử dụng một loại thuốc được thực hiện bởi Kang và cộng sự. Họ đã chỉ ra rằng việc cho Drosophila ăn 4-phenylbutyrate ở mức 5–10 mM – một loại thuốc có nhiều hoạt động, bao gồm ức chế histone deacetylase – đáng kể tăng cả tuổi thọ trung bình và tuổi thọ tối đa mà không có tác động tiêu cực đến khả năng vận động, khả năng chống chịu căng thẳng hoặc khả năng sinh sản26. Một nghiên cứu gần đây hơn đã mô tả việc sàng lọc các chất ức chế protein kinase để tìm tác dụng đối với tuổi thọ của Drosophila27. Trong số 80 chất ức chế được thử nghiệm trong nghiên cứu này, 17 chất ức chế tăng đáng kể tuổi thọ của Drosophila mà không ảnh hưởng đến lượng thức ăn hoặc mức tiêu thụ, cho thấy tác dụng của các chất ức chế này đối với tuổi thọ của Drosophila không liên quan đến DR27. Về vấn đề này, một nghiên cứu gần đây của Slack et al. đã báo cáo rằng sự suy giảm tín hiệu RAS-Erk-ETS dẫn đến giảm IIS và kích thích kéo dài tuổi thọ ở Drosophila28. Trametinib (1,56–15,6 μM), một chất ức chế MEK đặc hiệu cao làm suy giảm tín hiệu ở hạ lưu RAS, có thể kéo dài tuổi thọ trung bình của Drosophila cái lên đến 12 phần trăm (p=1.92 × 10-10), và ở liều cao hơn (156 μM), cải thiện khả năng sống sót ở giai đoạn cuối đời28. Sử dụng Trametinib có hiệu quả trong việc kéo dài tuổi thọ của ruồi ngay cả khi sử dụng cho động vật trung niên. Những phát hiện này và tương tự với các loại thuốc khác – cf. kéo dài tuổi thọ của chuột bằng cách điều trị bằng rapamycin bắt đầu ở tuổi trung niên, xem bên dưới – nâng cao khả năng rằng các loại thuốc chống lão hóa ở người có thể có hiệu quả ngay cả khi dùng cho người lớn tuổi, do đó tránh được các tác dụng phụ phát triển tiềm ẩn của những loại thuốc này.

Các hợp chất điều chỉnh các kiểu hình lão hóa và liên quan đến tuổi ở động vật có vú

Chất ức chế mTOR rapamycin

mTOR là một serine/threonine kinase được bảo tồn, cảm nhận và phản ứng với sự sẵn có của chất dinh dưỡng, các yếu tố tăng trưởng và áp lực môi trường và đóng vai trò chính trong việc kích hoạt tăng trưởng6,29. Ở sinh vật nhân chuẩn đa bào, mTOR tồn tại trong hai phức hợp đa protein riêng biệt, mTORC1 và mTORC2, được phân biệt bởi sự liên kết của chúng với protein liên quan đến điều hòa của mTOR (RAPTOR) và đồng hành không nhạy cảm với rapamycin của mTOR (RICTOR), tương ứng30,31. Rapamycin tạo thành một phức hợp với protein FKBP12, protein này liên kết với mTORC1 và ức chế hoạt động của nó 32. Điều quan trọng là điều trị mãn tính bằng rapamycin cũng ức chế mTORC233. Hoạt động của mTORC1 được điều chỉnh bởi các chất dinh dưỡng (glucose và axit amin), cytokine, hormone (insulin hoặc IGF1), năng lượng (mức ATP) và stress oxy hóa thông qua tín hiệu PI3K, AKT và AMPK6. Các chất trung gian chính ở hạ nguồn của tín hiệu mTORC1 là các con đường kiểm soát sự phát triển, tăng sinh, phản ứng căng thẳng và autophagy của tế bào29,34. Do đó, mTORC1 tích hợp chặt chẽ sự phát triển và duy trì tế bào với sự sẵn có của chất dinh dưỡng, tín hiệu nội tiết tố và các kích thích môi trường khác.

Một số nghiên cứu đã thiết lập mối liên hệ giữa các con đường truyền tín hiệu mTOR và tuổi thọ ở các sinh vật từ nấm men đến động vật có vú. Ức chế tín hiệu mTOR bằng phương tiện di truyền hoặc dược lý giúp kéo dài tuổi thọ ở nấm men35–37, tuyến trùng38,39, ruồi giấm40 và chuột33,41–47. Tương tự như vậy, việc xóa di truyền ở chuột của tác nhân mTORC1 hạ lưu, S6 kinase 1, làm tăng chuyển hóa oxy hóa, bảo vệ chống béo phì do tuổi tác và chế độ ăn kiêng, đồng thời tăng tuổi thọ của con cái47,48. Một cách nhất quán, hoạt động tăng cường của mục tiêu mTORC1 4E-BP1 trong cơ xương dẫn đến tăng chuyển hóa oxy hóa và bảo vệ chuột khỏi rối loạn chức năng chuyển hóa do ăn kiêng và tuổi tác49. Trong một nghiên cứu mang tính bước ngoặt, Chương trình Thử nghiệm Can thiệp (ITP) của NIA đã chỉ ra rằng việc điều trị đàn chuột không đồng nhất về mặt di truyền bằng chất ức chế mTOR rapamycin (được sử dụng ở mức 14 mg/kg thức ăn; 2,24 mg/kg thể trọng/ngày) bắt đầu từ 9 tháng tuổi trở lên 20 tháng tuổi kéo dài tuổi thọ ở cả hai giới43,50. Một nghiên cứu tiếp theo đã chứng minh rằng sự gia tăng tuổi thọ của chuột do rapamycin gây ra phụ thuộc vào liều lượng và giới tính. Ở nồng độ chow của rapamycin nhất định, chuột cái cho thấy tuổi thọ tăng cao hơn so với chuột đực, tương quan với nồng độ rapamycin trong máu cao hơn đạt được ở chuột cái so với chuột đực51. Điều trị bằng Rapamycin gây ra những thay đổi biểu hiện gen hoàn toàn khác biệt ở nam và nữ, ngụ ý sự tồn tại của các phản ứng đặc trưng cho giới tính đối với sự ức chế mTOR51. Hơn nữa, kiểu biểu hiện của các enzym chuyển hóa xenobiotic trong gan của chuột được điều trị bằng rapamycin (14 mg/kg thức ăn) khác biệt rõ rệt so với ở động vật tiếp xúc với DR lúc 12 tháng tuổi51. Thật vậy, DR ít hiệu quả hơn trong việc kéo dài tuổi thọ khi được bắt đầu muộn52–54, trong khi điều trị bằng rapamycin giúp kéo dài tuổi thọ của chuột, ngay cả khi bắt đầu ở tuổi trung niên43,55. Điều quan trọng là sự kéo dài tuổi thọ do rapamycin gây ra ở chuột cũng đã được quan sát thấy trong các nền tảng di truyền khác nhau41,42,44,56.

Trong một nghiên cứu mang tính bước ngoặt, Chương trình Thử nghiệm Can thiệp (ITP) của NIA đã chỉ ra rằng việc điều trị đàn chuột không đồng nhất về mặt di truyền bằng chất ức chế mTOR rapamycin (được sử dụng ở mức 14 mg/kg thức ăn; 2,24 mg/kg thể trọng/ngày) bắt đầu từ 9 tháng tuổi trở lên 20 tháng tuổi kéo dài tuổi thọ ở cả hai giới43,50. Một nghiên cứu tiếp theo đã chứng minh rằng sự gia tăng tuổi thọ của chuột do rapamycin gây ra phụ thuộc vào liều lượng và giới tính. Ở nồng độ chow của rapamycin nhất định, chuột cái cho thấy tuổi thọ tăng cao hơn so với chuột đực, tương quan với nồng độ rapamycin trong máu cao hơn đạt được ở chuột cái so với chuột đực51. Điều trị bằng Rapamycin gây ra những thay đổi biểu hiện gen hoàn toàn khác biệt ở nam và nữ, ngụ ý sự tồn tại của các phản ứng đặc trưng cho giới tính đối với sự ức chế mTOR51. Hơn nữa, kiểu biểu hiện của các enzym chuyển hóa xenobiotic trong gan của chuột được điều trị bằng rapamycin (14 mg/kg thức ăn) khác biệt rõ rệt so với ở động vật tiếp xúc với DR lúc 12 tháng tuổi51. Thật vậy, DR ít hiệu quả hơn trong việc kéo dài tuổi thọ khi được bắt đầu muộn52–54, trong khi điều trị bằng rapamycin giúp kéo dài tuổi thọ của chuột, ngay cả khi bắt đầu ở tuổi trung niên43,55. Điều quan trọng là sự kéo dài tuổi thọ do rapamycin gây ra ở chuột cũng đã được quan sát thấy trong các nền tảng di truyền khác nhau41,42,44,56.

Các cơ chế kéo dài tuổi thọ của rapamycin vẫn là một chủ đề được tranh luận sôi nổi trong sinh học lão hóa 56,57. Rapamycin có đặc tính chống ung thư58–60, và ung thư là nguyên nhân chính gây tử vong ở hầu hết các chủng chuột cho thấy kéo dài tuổi thọ qua trung gian rapamycin43,61. Trong bối cảnh này, một lời giải thích hợp lý cho việc kéo dài tuổi thọ của chuột bằng rapamycin là loại thuốc này ngăn chặn sự khởi phát và/hoặc sự xâm lấn của các bệnh ung thư gây chết người. Tuy nhiên, một số nhà điều tra đã báo cáo rằng rapamycin cũng ức chế các kiểu hình liên quan đến tuổi bên cạnh tân sinh62,63, điều này cho thấy mạnh mẽ rằng loại thuốc này có tác dụng chống lão hóa rộng hơn. Ngược lại, một nghiên cứu toàn diện gần đây của Neff et al. tuyên bố rằng tác dụng của rapamycin đối với các kiểu hình lão hóa thực chất là khá hạn chế56. Về vấn đề này, các quan sát mâu thuẫn đã được thực hiện liên quan đến tác động của việc điều trị bằng rapamycin trong các mô hình chuột của AD64. Điều trị dài hạn bằng rapamycin đã dẫn đến những cải thiện về hành vi trong các mô hình AD của chuột và gây ra sự sụt giảm qua trung gian autophagy ở A và mức độ tau tăng phosphoryl hóa65,66. Ngược lại, rapamycin đã được chứng minh là thúc đẩy sản xuất A67,68 và dẫn đến sự gia tăng chết tế bào do A gây ra69.

Rapamycin có tác dụng phụ đáng kể – đặc biệt là rối loạn chức năng trao đổi chất, đục thủy tinh thể và teo tinh hoàn – có thể hạn chế tác dụng lâu dài của nó như một phương pháp điều trị chống lão hóa ở người70,71. Quan trọng nhất, do tác dụng điều hòa miễn dịch của thuốc ức chế mTOR, việc điều trị cho bệnh nhân ở người bằng thuốc everolimus/RAD001 giống như rapamycin có liên quan đến tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn ở những người mắc các bệnh như ung thư72,73 và phức hợp xơ cứng củ (TSC)74 . Ngược lại, một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng việc sử dụng everolimus/RAD001 trong thời gian ngắn cho những người lớn tuổi khỏe mạnh đã tăng cường đáp ứng miễn dịch đối với việc tiêm vắc-xin cúm, với các tác dụng phụ nhẹ75. Giảm đáp ứng vắc-xin cúm là một thách thức lâm sàng lớn đối với những người lớn tuổi76. Những phát hiện này cho thấy rằng việc sử dụng rapamycin hoặc các chất ức chế mTOR khác không liên tục hoặc ngắn hạn có thể ngăn chặn một số tác động quan trọng về mặt chức năng của quá trình lão hóa, chẳng hạn như đáp ứng miễn dịch kém trong khi tránh các hậu quả tiêu cực liên quan đến việc sử dụng lâu dài các chất này. Một nghiên cứu gần đây trên chuột phù hợp với quan điểm này, xác định chế độ sử dụng rapamycin ngắt quãng ở chuột giúp giảm thiểu rối loạn chức năng chuyển hóa, đồng thời duy trì sự ức chế mTORC1 mãn tính ở mô mỡ, mặc dù không phải ở các mô khác77. Sẽ rất thú vị khi đánh giá tác động của các chế độ dùng thuốc không liên tục như vậy đối với một loạt các kiểu hình liên quan đến tuổi tác và tuổi thọ.

Metformin và các biguanide khác

Metformin, một chất chống đường huyết biguanide dạng uống, là loại thuốc được sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị hội chứng chuyển hóa và T2D. Cơ chế hoạt động của metformin chưa được hiểu rõ hoàn toàn và có thể là do nhiều yếu tố. Nó đã được báo cáo là làm giảm nồng độ glucose huyết thanh bằng cách ức chế Phức hợp chuỗi hô hấp I trong tế bào gan78, dẫn đến giảm sản xuất ATP, dẫn đến kích hoạt LKB1 và ​​AMPK kinase, ức chế quá trình tạo đường ở gan79,80. Metformin đã được báo cáo là kích hoạt AMPK ở nhiều mô khác, bao gồm mỡ, cơ xương, tim, tế bào tuyến tụy và vùng dưới đồi với tác dụng sinh lý có lợi ở bệnh nhân mắc T2D81,82. Tuy nhiên, metformin cũng phát huy tác dụng quan trọng độc lập với AMPK và LKB183, ví dụ bằng cách đối kháng tác dụng của glucagon84. Gần đây, một cơ chế khác không phụ thuộc vào AMPK đã được tiết lộ cho metformin. Một nghiên cứu của Madiraju et al. cho thấy metformin ức chế không cạnh tranh enzyme vận chuyển oxi hóa khử glycerophosphate dehydrogenase của ty thể, làm tăng trạng thái oxi hóa khử tế bào và giảm trạng thái oxi hóa khử của ty thể 85. Điều này ngăn chặn quá trình tân tạo đường ở gan bằng cách giảm chuyển đổi lactate và glycerol thành glucose 85. Mặc dù metformin hiện được chấp thuận cho điều trị T2D, một tài liệu lớn cho thấy hiệu quả của metformin chống lạicác điều kiện khác, đặc biệt là bệnh tim mạchvà ung thư78. Về vấn đề này, một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng metformin làm giảm sự hình thành khối u bằng cách ức chế Phức hợp ty thể I trong tế bào ung thư86.

Kích hoạt AMPK kéo dài tuổi thọ ở ruồi và giun 87,88. Một số nghiên cứu cho thấy rằng điều trị bằng metformin có thể tái hấp thu một số tác dụng của DR. Trong bối cảnh này, một số nghiên cứu đã xem xét tác động của metformin và các biguanide khác đối với tuổi thọ và báo cáo nhiều kết quả khác nhau. Metformin và các biguanide khác kéo dài tuổi thọ của C. elegan theo cách phụ thuộc vào liều lượng89–91. Sự gia tăng tuổi thọ của C. Elegans nhờ metformin được trung gian thông qua sự ức chế chuyển hóa folate và methionine của vi khuẩn, từ đó làm thay đổi quá trình chuyển hóa methionine ở giun, dẫn đến giảm S-adenosylmethionine và tăng nồng độ S-adenosylhomo cysteine89. Tuy nhiên, metformin dường như không kéo dài tuổi thọ ở D. melanogaster92,93. Thật vậy, mặc dù kích hoạt mạnh mẽ AMPK, metformin liều cao thực sự làm giảm tuổi thọ của cả ruồi đực và ruồi cái93, có lẽ là do phá vỡ cân bằng nội môi dịch ruột93. Tuy nhiên, điều trị bằng metformin đã ức chế các kiểu hình liên quan đến tuổi ở tế bào gốc ruột giữa94 và cũng phát huy tác dụng có lợi trong mô hình béo phì ở ruồi95. Một nghiên cứu gần đây cho thấy việc điều trị bằng metformin giúp kéo dài đáng kể tuổi thọ trung bình và tối đa ở cả hai giới của loài dế Acheta localus96. Một số nghiên cứu đã được thực hiện trên loài gặm nhấm để kiểm tra tác động của metformin và các biguanide khác đối với tuổi thọ; các kết quả khác nhau tùy theo kiểu gen, giới tính, liều lượng và thời gian điều trị97. Điều trị mãn tính bằng metformin (100 mg/kg trong nước uống) đã nâng cao tuổi thọ trung bình của chuột chuyển gen HER-2/neu dễ bị ung thư, SHR ngoại lai và chuột cái 129/Sv bẩm sinh lên 8% (p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. Metformin treatment also extended the maximum lifespan of HER-2/neu transgenic and outbred SHR female mice by 9% and 10.3%, respectively, while no effect was observed on maximal lifespan in inbred 129/Sv female mice98–100. Conversely, treatment of inbred 129/Sv male mice with a similar dose of metformin actually reduced mean lifespan by 13.4%100. However, metformin treatment (2 mg/mL in drinking water) in a transgenic mouse model of Huntington's disease (HD) prolonged male mean lifespan by 20.1% (p=0.017), but did not affect female survival101. It has been reported that metformin treatment (100 mg/kg in the drinking water) of female outbred SHR mice initiated at 3 months of age-induced a trend towards increased mean lifespan102. Metformin treatment also postponed the onset of detectable tumors when started at young or middle ages, but not at old age102. Neonatal metformin treatment of 129/Sv mice (100 mg/kg via subcutaneous injection) led to a 20% (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. However, in females, the mean and maximum lifespan in metformin-treated groups were decreased by 9.1% and 3.8%, respectively103. In a recent study by MartinMontalvo et al., male C57BL/6 mice supplemented with 0.1% metformin in the diet showed a 5.8% increase in mean lifespan (p=0.02, Gehan–Breslow survival test), whereas supplementation with 1% metformin was toxic and reduced mean lifespan by 14.4%104. However, supplementation of B6C3F1 male mice with 0.1% metformin resulted in the extension of mean lifespan only by 4.2% (p=0.064, Gehan–Breslow)104. Treatment with another biguanide, phenformin (2 mg/mouse in 0.2 mL of drinking water), significantly reduced spontaneous tumor development in female C3H/Sn mice and prolonged mean lifespan by 21% or more (p<0.05)105,106 and maximum lifespan by 26%105. Evaluation of the lifespan effects of metformin in mice by the ITP consortium is ongoing, and the results should be available soon.

Ở chuột, điều trị bằng buformin (5 mg/con chuột trong 1 mL nước uống) dẫn đến sự gia tăng không đáng kể 7,3% tuổi thọ trung bình của động vật LIO cái, trong khi phenformin (5 mg/con chuột trong 1 mL nước uống) không có tác dụng này. hiệu lực105. Tuy nhiên, việc sử dụng cả buformin và phenformin đã làm tăng tuổi thọ tối đa của chuột LIO cái lần lượt là 5,5% và 9,8%105. Điều trị bằng metformin (300 mg/kg/ngày) không làm tăng tuổi thọ trung bình hoặc tối đa của chuột đực F344107. Tuy nhiên, trong cùng một báo cáo, một nhóm chuột đực F344 song song tiếp xúc với DR cũng không thể hiện khả năng kéo dài tuổi thọ107, khiến kết quả metformin trong nghiên cứu này phần nào không thuyết phục. Về mặt cơ chế, điều trị bằng metformin đã được đề xuất để bắt chước một số tác dụng của DR, đặc biệt là bằng cách tăng hoạt động AMPK và cũng kích hoạt các phản ứng chống oxy hóa, dẫn đến giảm cả tích lũy tổn thương oxy hóa và viêm mãn tính104.

Mặc dù chưa có nghiên cứu nào phân tích chính thức tác động của việc điều trị metformin lâu dài đối với tuổi thọ ở người khỏe mạnh, nhưng các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về metformin cho thấy tác dụng có lợi đối với sức khỏe và sự sống còn ở bệnh nhân thừa cân/béo phì mắc bệnh T2D, thể hiện qua việc giảm tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và ung thư. và giảm tỷ lệ tử vong chung108–110. Tuy nhiên, khi kết hợp với sulfonylurea, metformin làm tăng nguy cơ tử vong do bệnh tiểu đường và tử vong do mọi nguyên nhân ở nhóm hỗn hợp gồm những người không thừa cân và thừa cân/béo phì mắc T2D78,108. Phù hợp với những quan sát này, một nghiên cứu gần đây của Bannister et al. báo cáo rằng những bệnh nhân mắc T2D được điều trị bằng metformin cho thấy khả năng sống sót được cải thiện so với những bệnh nhân đối chứng không mắc bệnh tiểu đường, trong khi những bệnh nhân được điều trị bằng sulfonylurea cho thấy khả năng sống sót giảm111.

Với dữ liệu về loài gặm nhấm tương đối hứa hẹn, gợi ý rằng metformin có thể ức chế ung thư và các tình trạng khác liên quan đến tuổi tác ở người và hồ sơ an toàn tương đối lành tính của metformin, hiện tại có mối quan tâm lớn trong việc thử nghiệm chính thức khả năng trì hoãn bệnh liên quan đến tuổi tác của loại thuốc này ở người112. Thật vậy, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) gần đây đã phê duyệt một nghiên cứu có tên là Nhắm mục tiêu lão hóa với Metformin (TAME) để đánh giá metformin như một loại thuốc chống lão hóa. Dự án TAME sẽ có sự tham gia của khoảng 3000 người tham gia trong độ tuổi từ 70 đến 80, những người đã mắc một, hai hoặc cả ba tình trạng: ung thư, bệnh tim hoặc suy giảm nhận thức hoặc có nguy cơ mắc các bệnh này. Thử nghiệm sẽ diễn ra tại khoảng 15 trung tâm trên khắp Hoa Kỳ trong vòng 5–7 năm, tiêu tốn khoảng 50 triệu USD113. Mục tiêu của nghiên cứu là xác định liệu metformin có thể ngăn ngừa sự khởi phát của bệnh liên quan đến tuổi tác hay không. Thử nghiệm mang tính bước ngoặt này sẽ đại diện cho thử nghiệm đầu tiên về hợp chất chống lão hóa ở người.

Resveratrol và các hợp chất kích hoạt sirtuin khác

Sirtuins là một họ của NAD cộng với deacetylase phụ thuộc/ADP ribosyltransferase/deacetylase liên quan đến việc điều chỉnh các phản ứng dinh dưỡng và nhiều khía cạnh khác của sinh học tế bào8. Sự biểu hiện quá mức của Sir2, thành viên sáng lập của họ sirtuin, kéo dài tuổi thọ nhân rộng trong nấm men Saccharomyces cerevisiae vừa chớm nở bằng cách ngăn chặn sự tích tụ của các plasmid rDNA ngoại nhiễm sắc thể, thúc đẩy sự phân chia của một hệ protein không bị hư hại cho tế bào con, thực thi sự im lặng của subtelomeric, và có lẽ các cơ chế khác114, 115. Một số, mặc dù không phải tất cả, các nhà điều tra đã phát hiện ra rằng sự biểu hiện quá mức của sirtuins ở giun và ruồi làm tăng tuổi thọ ở những sinh vật này một cách khiêm tốn116–123. Thật thú vị, Sir2 tương đồng Sir-2.1 có thể kéo dài tuổi thọ của C. elegan theo cách không phụ thuộc vào hoạt động deacetylase của nó116. Thật vậy, nicotinamide (NAM), một sản phẩm của hoạt động sirtuin và chất chuyển hóa của nó, 1-metyl nicotinamide (MNA), có khả năng kéo dài tuổi thọ của giun, có khả năng bằng cách tạo ra tín hiệu ROS thoáng qua116. Ở động vật có vú, SIRT1 là tương đồng gần nhất với Sir2; sự biểu hiện quá mức của protein này trong não (chứ không phải toàn bộ sinh vật) kéo dài tuổi thọ124, có thể bằng cách tăng cường chức năng vùng dưới đồi trong quá trình lão hóa125. Sự biểu hiện quá mức toàn cầu của một sirtuin khác, SIRT6, đặc biệt kéo dài tuổi thọ của chuột ở con đực, ít nhất một phần thông qua việc ức chế ung thư phổi, nguyên nhân chính gây tử vong ở con đực của đàn chuột được sử dụng126,127. Sự biểu hiện quá mức của SIRT2 giúp ổn định mức độ của protein điểm kiểm tra phân bào BubR1 ở chuột progeroid BubR1H/H và kéo dài cả tuổi thọ trung bình và tuổi thọ tối đa ở chuột đực của chủng này128. Không có thông tin nào liên quan đến tác động tiềm tàng của biểu hiện quá mức SIRT2 mãn tính ở động vật WT. Bằng chứng tích lũy cho thấy rằng nồng độ NAD plus có thể giảm trong quá trình lão hóa, làm suy yếu hoạt động của sirtuin và khả năng biểu hiện quá mức của sirtuin để tăng tuổi thọ phần nào chống lại tác động này bằng cách duy trì chức năng sirtuin khi đối mặt với nhóm NAD plus giảm dần ở các sinh vật già hơn129.

Resveratrol và một số polyphenol khác ban đầu được xác định là chất kích hoạt Sir2/SIRT1 giúp kéo dài tuổi thọ trung bình và tối đa của men130. Điều quan trọng cần lưu ý là resveratrol là một loại thuốc rất bừa bãi và có tác dụng quan trọng về mặt chức năng đối với nhiều mục tiêu tế bào131. Điều trị giun và ruồi bằng res veratrol (liều 100 μM ở giun và 10–100 μM ở ruồi) cũng đã được báo cáo là giúp kéo dài tuổi thọ, tùy thuộc vào sự hiện diện của Sir-2.1 và dSir2 chức năng, tương ứng132. Tuy nhiên, một nghiên cứu của Bass et al. tuyên bố rằng điều trị bằng resveratrol (1–1000 μM) không có tác dụng đáng kể đối với tuổi thọ của Drosophila133. Nghiên cứu tương tự cũng báo cáo rằng việc xử lý resveratrol ở 100 μM chỉ làm tăng nhẹ và không thường xuyên tuổi thọ của C. elegans ở cả động vật đột biến WT và sir-2.1, cho thấy rằng những sự gia tăng nhỏ này trong tuổi thọ của C. elegans là do resveratrol có thể là Sir-2.1 độc lập133. Resveratrol bảo vệ giun khỏi stress oxy hóa, tổn thương do bức xạ và độc tính amyloid134–136 và cũng gây ra sự bảo vệ khỏi tia phóng xạ ở ruồi137. Xử lý resveratrol làm tăng tuổi thọ trung bình và tối đa của ong mật138 và các loài cá có vòng đời ngắn Nothobranchius furzeri và Nothobranchius guentheri139–141.

Đã có báo cáo rằng resveratrol và các hợp chất kích hoạt sirtuin khác (STAC) kích hoạt Sir2/SIRT1 theo cách khác thường130. Tuy nhiên, các nhóm khác đã phát hiện ra rằng các hợp chất này không thể tăng cường hoạt động của SIRT1 đối với các peptide tự nhiên trong ống nghiệm142,143. Trong bối cảnh này, có ý kiến ​​cho rằng hoạt động SIRT1 tăng lên do resveratrol gây ra phụ thuộc vào sự hiện diện của một fluorophore không tự nhiên được kết hợp với trình tự peptide ban đầu được sử dụng để sàng lọc các chất kích hoạt SIRT1142,143. Tuy nhiên, các báo cáo gần đây đã chỉ ra rằng resveratrol và các STAC khác liên kết trực tiếp với SIRT1 và tăng cường hoạt tính deacetylase của nó đối với các chất nền peptide không được gắn thẻ144,145. Resveratrol cũng đã được báo cáo là ức chế hoạt động xúc tác của tyrosyl transfer-RNA (tRNA) synthetase (TyrRS) của con người, dẫn đến sự chuyển vị hạt nhân của nó và kích thích NAD cộng với sự kích hoạt phụ thuộc của poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1)146 . PARP1 đóng vai trò quan trọng trong cả quá trình sửa chữa và phiên mã DNA147.

Ở chuột, resveratrol bảo vệ chống lại một số tác hại của chế độ ăn nhiều chất béo/nhiều calo148–151, làm giảm đáng kể sự tăng trưởng và phát triển của nhiều loại ung thư152–154, đồng thời trì hoãn hoặc ngăn chặn sự khởi phát của AD155,156. Hơn nữa, ở loài gặm nhấm và con người, resveratrol bảo vệ chống lại cả bệnh tiểu đường loại 1 và T2D157,158 và bệnh tim159, đồng thời sở hữu các hoạt động chống viêm160 và chống vi-rút161. Việc bổ sung resveratrol (ở mức 0.016–0,1 phần trăm chế độ ăn hoặc 25 mg/kg/ngày) đã được báo cáo là giúp tăng tuổi thọ ở các mô hình chuột bị béo phì148, AD162, HD163 và bệnh xơ cứng teo cơ một bên164,165. Điều trị bằng resveratrol (2–8 mg/kg/ngày) làm tăng tuổi thọ của chuột được điều trị bằng LPS166 và làm giảm tỷ lệ tử vong do catecholamine gây ra ở chuột béo phì (20 mg/kg/ngày)167. Hơn nữa, resveratrol (10 mg/mL, tiêm trong màng bụng) giúp kéo dài thời gian sống sót trên mô hình chuột bị tổn thương thận cấp tính do nhiễm trùng huyết và phục hồi vi tuần hoàn thận168. Sử dụng resveratrol (18 mg/kg/ngày trong chế độ ăn) cũng cải thiện khả năng sống sót trong mô hình tăng huyết áp của chuột169. Tuy nhiên, điều quan trọng là việc xử lý resveratrol (100–1200 mg/kg thức ăn) không làm tăng tuổi thọ ở những con chuột được nuôi bằng thức ăn chow bình thường50,170,171. Bổ sung resveratrol gây ra những thay đổi biểu hiện gen ở một số mô giống với những mô liên quan đến hạn chế calo ở chuột171,172

Ở người, 30-bổ sung resveratrol hàng ngày (150 mg/ngày) ở nam giới béo phì gây ra những thay đổi về trao đổi chất, bao gồm giảm tỷ lệ trao đổi chất khi ngủ và nghỉ ngơi, hàm lượng lipid trong gan, mức glucose lưu thông, dấu hiệu viêm và huyết áp tâm thu173. Cơ xương từ các đối tượng được xử lý bằng resveratrol cho thấy hoạt động AMPK tăng lên, tăng mức protein SIRT1 và PGC-1, đồng thời cải thiện quá trình hô hấp của ty thể đối với các axit béo173. Ngược lại, việc bổ sung resveratrol trong 12 tuần (75 mg/ngày) ở phụ nữ sau mãn kinh, không béo phì với dung nạp glucose bình thường không gây ra thay đổi rõ ràng về thành phần cơ thể, độ nhạy insulin, tốc độ trao đổi chất khi nghỉ ngơi, lipid huyết tương hoặc dấu hiệu viêm174. Hơn nữa, việc bổ sung resveratrol không ảnh hưởng đến các mục tiêu phân tử giả định của nó, bao gồm AMPK, SIRT1, NAMPT và PPARGC1A, trong cơ xương hoặc mô mỡ174.

Một nghiên cứu quan trọng gần đây của Cai et al. đã chứng minh phản ứng liều phi tuyến tính đối với tác dụng bảo vệ của resveratrol ở người và chuột175. Khi được sử dụng đồng thời với chế độ ăn nhiều chất béo (HFD), resveratrol liều thấp (~0.{{10}}7 mg/kg/ngày) dường như hiệu quả hơn liều cao -dose (14 mg/kg/ngày) trong việc giảm số lượng u tuyến và giảm gánh nặng khối u tổng thể ở chuột Apcmin, một mô hình gây ung thư đường ruột. Điều thú vị là, những con chuột cái dùng liều resveratrol thấp hơn biểu hiện và kích hoạt AMPK ở niêm mạc ruột cao hơn đáng kể so với những con ở nhóm dùng liều cao175. Một cách nhất quán, các mô đại trực tràng của con người tiếp xúc với nồng độ thấp trong chế độ ăn uống (0,01 đến 0,1 μM) của resveratrol ex vivo cho thấy sự kích hoạt AMPK nhanh chóng và tăng khả năng tự thực ở nồng độ thấp và ít rõ rệt hơn hoặc thậm chí không có tác dụng ở liều cao hơn (1 đến 10 μM)175. Hiệu ứng bất thường này có thể giúp hợp lý hóa các báo cáo mâu thuẫn về hiệu quả của resveratrol ở người và các nghiên cứu trên người trong tương lai sử dụng resveratrol phải được thiết kế với sự chú ý cẩn thận đến liều lượng và nồng độ huyết thanh cũng như đánh giá kỹ lưỡng tác dụng đối với các mục tiêu phân tử giả định của resveratrol.

Các STAC khác đã được tổng hợp và được báo cáo là giúp tăng cường sức khỏe và kéo dài tuổi thọ ở chuột. STAC SRT1720 (100 mg/kg/ngày) đã được báo cáo là kéo dài tuổi thọ trung bình của chuột C57BL/6J đực trưởng thành được cho ăn chế độ ăn tiêu chuẩn thêm 8,8 phần trăm (p=0.096) và lên tới 21,7 phần trăm ( p=0.0193) trên HFD mà không tăng tuổi thọ tối đa trong cả hai ngữ cảnh176,177. Điều trị SRT1720 đã cải thiện các thông số sinh lý ở động vật được nuôi bằng HFD, giảm gan nhiễm mỡ, tăng độ nhạy insulin, tăng cường hoạt động vận động và cũng tạo ra một biểu hiện gen tương tự như chế độ ăn tiêu chuẩn176. Việc bổ sung SRT1720 đã ức chế biểu hiện gen tiền viêm ở gan và cơ của những con chuột được cho ăn chế độ ăn chow tiêu chuẩn và làm chậm sự khởi phát của bệnh chuyển hóa liên quan đến tuổi tác177. Tương tự, việc bổ sung chế độ ăn uống (100 mg/kg) với SRT2104, một loại STAC tổng hợp khác, đã làm tăng cả tuổi thọ trung bình và tối đa của chuột đực C57BL/6J được cho ăn chế độ ăn chow thêm 9,7 phần trăm (p<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. Short-term treatment with SRT2104 preserves bone and muscle mass in an experimental atrophy model178. These findings indicate that resveratrol and other STACs can exert beneficial effects on health, particularly in the context of HFD, and that some STACs can modestly extend lifespan under normal feeding conditions; however, additional studies are warranted to better evaluate their effects on longevity in females and other strains of mice. In this regard, there is great current interest in evaluating the effects of NAD+ precursors as therapies for metabolic disease and candidate anti-aging drugs129.