Flavonoid: Một huyền thoại hay một thực tế cho liệu pháp điều trị ung thư?

Để biết thêm chi tiết, liên hệtina.xiang@wecistanche.com

trừu tượng: Nutraceuticals là các phân tử hoạt tính sinh học có trong thực phẩm; chúng có thể có tác dụng hữu ích đối với sức khỏe, nhưng chúng không có sẵn với số lượng đủ lớn để thực hiện chức năng này. Các chất chuyển hóa của thực vật, chẳng hạn như polyphenol, được khuếch tán rộng rãi trong giới thực vật, nơi chúng đóng những vai trò cơ bản trong sự phát triển của thực vật và tương tác với môi trường. Trong số này, flavonoid được quan tâm đặc biệt vì chúng có tác dụng đáng kể đối với sức khỏe con người. Các nghiên cứu in vitro và / hoặc in vivo đã mô tả flavonoid là chất dinh dưỡng cần thiết để ngăn ngừa một số bệnh. Chúng thể hiện các hoạt tính sinh học rộng rãi và đầy hứa hẹn để chống lại bệnh ung thư,viêm, nhiễm trùng do vi khuẩn, cũng như để giảm mức độ nghiêm trọng của các bệnh thoái hóa thần kinh và tim mạch hoặc bệnh tiểu đường. Do đó, không có gì ngạc nhiên khi sự quan tâm đến flavonoid đã tăng mạnh trong những năm gần đây. Hơn 23, 000 ấn phẩm khoa học về flavonoid đã mô tả hoạt động chống ung thư tiềm năng của các phân tử tự nhiên này trong thập kỷ qua. Các nghiên cứu, in vitro và in vivo, cho thấy flavonoid thể hiện đặc tính chống ung thư, và nhiều nghiên cứu dịch tễ học xác nhận rằng chế độ ăn uống nhiều flavonoid dẫn đến giảm nguy cơ ung thư. Đánh giá này cung cấp một cái nhìn sơ lược về cơ chế hoạt động của flavonoid đối với tế bào ung thư.

Từ khóa: flavonoid; ung thư; stress oxy hóa; viêm nhiễm; apoptosis / autophagy; di căn; hình thành mạch

1. Giới thiệu

Cácung thưtỷ lệ tử vong đã giảm trong những năm qua do nghiên cứu và phòng ngừa, nhưng tỷ lệ mắc bệnh lại tăng lên. Một số nghiên cứu đã nêu bật vai trò của chế độ ăn dựa trên thực vật trong việc ngăn ngừa các bệnh liên quan đến sự khởi phát của khối u [1]. Những lợi ích của chế độ ăn dựa trên thực vật có thể bắt nguồn từ sự hiện diện của các thành phần hoạt tính sinh học khác nhau - chẳng hạn như các hợp chất phenolic, carotenoid và đặc biệt là flavonoid - trong rau. Sau này được coi là không thể thiếu và hiện diện trong các ứng dụng dinh dưỡng, mỹ phẩm, dược phẩm, dược phẩm và mỹ phẩm khác nhau. Do những ứng dụng này, nghiên cứu về flavonoid đã tăng lên đáng kể trong những năm gần đây.

Flavonoid là một phân nhóm của các chất chuyển hóa thứ cấp thuộc một tập hợp lớn các hợp chất phenolic được tổng hợp bởi thực vật. Chúng phân bố rộng rãi giữa các sinh vật quang hợp và có nhiều trong thực phẩm và đồ uống có nguồn gốc thực vật (Bảng 1), nơi các thành phần định tính và định lượng có thể khác nhau đáng kể. Cấu tạo hóa học bao gồm một khung xương với 15 nguyên tử cacbon, chứa hai vòng benzen (A và B) liên kết với vòng pyranic dị vòng (C) [2]. Flavonoid có thể được chia thành nhiều nhóm phụ: flavon, flavonols, flavanones, flavanonol, flavanols hoặc catechin, anthocyanins và chalcones [3]. Sự phân biệt này bắt nguồn từ cấu trúc cơ bản của flavonoid (Hình 1), vòng flavone, đại diện cho phần chính của flavonoid, và mức độ không bão hòa và oxy hóa của vòng cacbon. Hơn nữa, trong thực vật, aglycone là cấu trúc flavonoid cơ bản; tuy nhiên, có thể có metyl ete và acetyl este của nhóm rượu, cũng như glycoside được hình thành thông qua liên kết với carbohydrate, chẳng hạn như L-rhamnose, D-glucose, glucose-rhamnose, galactose, hoặc arabinose [4].

Hơn 10, 000 phân tử thuộc nhóm lớn các flavonoid [12,13]. Con số này tăng lên đáng kể nếu chúng ta không chỉ xem xét các sản phẩm có nguồn gốc từ flavonoid và được hình thành trong quá trình chế biến và bảo quản thực phẩm mà còn cả các chất chuyển hóa và liên hợp được tạo ra trong cơ thể sau khi chúng ăn vào. Do đó, nồng độ của flavonoid, và độ phức tạp về cấu trúc và các đặc điểm hóa lý, thay đổi rất nhiều tùy thuộc vào nguồn và chất nền [14].

Rất khó ước tính lượng flavonoid ăn vào do sự khác nhau về số lượng và chất lượng của chúng trong rau và trái cây, điều này có thể cản trở việc thiết lập các mối quan hệ dịch tễ học liên quan đến tác động của chúng đối với sức khỏe và bệnh tật của con người. trong tài liệu đã được đánh giá bởi các tác giả khác nhau [15-17]. Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của flavonoid, chẳng hạn như trọng lượng phân tử, glycosyl hóa và ester hóa, gây ra mức độ không chắc chắn về mức độ hấp thụ và sinh khả dụng thực của chúng trong cơ thể người [17].

Crozier và các đồng nghiệp [16] và Landete [18] đã cung cấp mô tả chi tiết về sự chuyển đổi trao đổi chất của flavonoid sau khi ăn uống. Tóm lại, quá trình chuyển đổi trao đổi chất của flavonoid có thể diễn ra trong ruột non với việc giải phóng các aglycones do hoạt động của hydrolase. Bước này được theo sau bởi quá trình chuyển đổi trong gan, nơi các dạng liên hợp, tức là O-glucuronid, este sulfat và este O-metyl của flavonoid được tạo ra. Cơ thể có thể coi các chất chuyển hóa này là xenobiotics; do đó, loại bỏ chúng khỏi dòng máu [16,18]. Các glucuronid và các dẫn xuất sulfat có thể được bài tiết dễ dàng hơn qua nước tiểu và mật [18]. Do đó, việc phân tích huyết tương có thể không cung cấp thông tin có giá trị về cấu hình của các chất chuyển hóa này, trong khi sự bài tiết qua nước tiểu cho thấy sự thay đổi lớn của từng cá thể tùy thuộc vào các loại flavonoid và khả năng các chất chuyển hóa được mô cơ thể hấp thụ. Hơn nữa, các hợp chất, không được hấp thụ bởi ruột, sẽ tiếp tục đi đến đại tràng, nơi chúng sẽ bị biến đổi cấu trúc bởi hệ vi sinh vật đại tràng. Các chất dị hóa có nguồn gốc có thể được hấp thụ vào máu và cuối cùng được bài tiết qua nước tiểu. Hơn nữa, các flavonoid có thể điều chỉnh thành phần hệ vi sinh vật đường ruột bằng cách tăng dân số vi khuẩn có lợi, ví dụ như Bifidobacterium và Lactobacillus, và ức chế sự phát triển của các mầm bệnh khác nhau [19]. Khả năng như vậy của flavonoid cung cấp một cơ chế chống chính trị quan trọng.

1.1 Con đường tổng hợp của Flavonoid trong thực vật

Sự trao đổi chất củaflavonoidliên quan đến các gen đã có trong các loài thực vật trên cạn đầu tiên, các loài hoa cỏ và rêu [20]. Con đường sinh hóa được đặc trưng thông qua việc nghiên cứu các đột biến với sự tổng hợp thay đổi của flavonoid có trong các loài thực vật khác nhau [21]. Các tiền chất quan trọng để tổng hợp flavonoid là phenylalanin và malonyl-CoA được tạo ra bởi con đường shikimate và chu trình TCA (chu trình axit tricarboxylic). Thông qua con đường shikimate, các axit amin thơm được tạo ra trong thực vật, vi khuẩn và nấm. Con đường này bao gồm bảy phản ứng enzym, bắt đầu từ phản ứng giữa phosphoenolpyruvate và erythrose -4- phosphate, cho đến quá trình tổng hợp chorismate, sản phẩm cuối cùng của con đường, được xúc tác bởi chorismate synthase. Chorismate mutase sắp xếp lại chorismate thành trước; chất sau là cơ chất được sử dụng để tổng hợp phenylalanin [22]. Trong thực vật, phenylalanin là tiền chất của 4- coumaroyl-CoA, tiếp nối hoạt động của phenylalanin amoniac-lyase (PAL) và 4- coumarate-CoA ligase. Để bắt đầu tổng hợp flavonoid, 4- coumaroyl-CoA phản ứng với malonyl-CoA [23] (Hình 2). Các enzym này khu trú ở phía tế bào của lưới nội chất (ER), như được đề xuất bởi các thí nghiệm bản địa hóa miễn dịch, và được phục hồi trong phần hòa tan của dịch chiết tế bào. Hơn nữa, các enzym liên kết với nhau bằng tương tác protein-protein trên bề mặt của lưới nội chất (ER); do đó, tạo thành một phức hợp [21,24,25]. Dữ liệu về sự đồng định vị của một số enzym tại tonoplast và nhân đã gợi ý một hành vi năng động của phức hợp sinh tổng hợp. Điều này có lợi cho cả sự chuyển hóa kênh và sự dịch chuyển của các sản phẩm cuối cùng để đáp ứng nhu cầu sinh lý của tế bào [24]. Các hợp chất được nhắm mục tiêu đến không bào như bào quan lưu trữ (tức là anthocyanins, flavonol và glycoside flavone) hoặc đến thành tế bào [21. Tuy nhiên, điều cần thiết là phải chỉ ra rằng trong một số điều kiện sinh lý nhất định, tế bào thực vật có thể loại bỏ các flavonoid từ các chất lắng đọng của không bào, do đó, sự vận chuyển qua tế bào mô không phải là một chiều [25]. Ngoài không bào và thành tế bào, flavonoid được tìm thấy trong bào tương, ER, lục lạp (tức là., Glycoside quercetin và kaempferol), nhân (tức là isoflavonoids coumestrol và 4 ', 7- dihydroxyflavone trong Medicago truncatula), và mụn nước nhỏ, cũng như không gian bất sản (ví dụ, flavone, flavonol aglycones, và isoflavone) [25]. Một hệ thống vận chuyển hiệu quả của flavonoid trong tế bào dường như là cơ sở cho sự phân bố rộng rãi của chúng đến các ngăn tế bào khác nhau. Hai hệ thống chính dường như tham gia vào quá trình vận chuyển flavonoid, một hệ thống dựa trên các túi màng và hệ thống kia dựa trên một chất vận chuyển màng, dường như không loại trừ lẫn nhau [25].

1.2 Vai trò của Flavonoid trong thực vật

Việc bảo tồn các gen liên quan đến chuyển hóa flavonoid trong quá trình tiến hóa của thực vật trên cạn là một chỉ dẫn rõ ràng về vai trò cơ bản của chúng đối với sinh lý của thực vật [15]. Flavonoid chịu trách nhiệm về màu sắc và hương thơm của hoa, tham gia vào các chiến lược sinh sản, bảo vệ tế bào khỏi bức xạ tia cực tím có hại (cần thiết cho sự sống của thực vật trên cạn), và đóng một vai trò trong việc kháng bệnh, cũng như trong liên kết cộng sinh (tức là, như các phân tử tín hiệu trong cộng sinh vi sinh vật thực vật). Bằng cách tham gia vào các phản ứng căng thẳng, chúng bảo vệ cây trồng khỏi các điều kiện môi trường khắc nghiệt [26-28]. Sự phổ biến rộng rãi của các flavonoid cho thấy rằng hoạt động chống oxy hóa của chúng là một đặc điểm mạnh mẽ đối với sự tồn tại và khỏe mạnh của các loài thực vật trên cạn. Trên thực tế, sự tổng hợp của chúng được tăng cường sau khi cây tiếp xúc với căng thẳng nghiêm trọng, vì hoạt động chống oxy hóa mạnh mẽ của chúng có thể chống lại các tác động có hại của các loại oxy phản ứng (ROS) [29,30].

1.3. Flavonoid và công nghệ sinh học

Flavonoid có liên quan đến nhiều đặc điểm nông học thuận lợi và có lợi cho sức khỏe con người, vì vậy kỹ thuật trao đổi chất của chúng là một mục tiêu quan trọng đối với công nghệ sinh học thực vật [25]. Lượng flavonoid trong thực vật khác nhau, tùy thuộc vào loài, điều kiện trồng trọt và giai đoạn phát triển. Trên thực tế, ngay cả khi cây thuốc và cây thơm khá hiệu quả trong việc sản xuất các phân tử này, thì cây trồng ngoài đồng ruộng không phải lúc nào cũng là nguồn cung cấp tốt các chất chuyển hóa này. Điều này là do những khó khăn trong canh tác cây trồng, sự thay đổi theo mùa trong năng suất, sản xuất mô / cơ quan cụ thể và các vấn đề liên quan đến việc thanh lọc. Vì những lý do này, việc sản xuất polyphenol trong công nghiệp sẽ khó duy trì nếu cây trồng trên đồng ruộng là nguồn nguyên liệu duy nhất. Mặt khác, cấu trúc phức tạp cao và tính đặc hiệu của flavonoid thường làm cho quá trình tổng hợp hóa học không khả thi về mặt kinh tế [31]. Kỹ thuật in vitro có thể là một công cụ để cải thiện quá trình sinh tổng hợp flavonoid và sự sẵn có trong suốt cả năm để khắc phục những vấn đề này. Các kỹ thuật nuôi cấy in vitro thực vật khác nhau (ví dụ, mô sẹo, nuôi cấy huyền phù tế bào, nuôi cấy cơ quan và rễ có lông) và các kỹ thuật biến nạp đã được sử dụng để khảo sát và cải thiện sự tổng hợp của các phân tử quan trọng này [31-35]. Một số phương pháp tiếp cận đã được tính đến, chẳng hạn như chọn các dòng năng suất cao, cho ăn tiền chất và sử dụng các con mồi [36]. Loại thứ hai liên quan đến việc bổ sung vào môi trường nuôi cấy các phân tử tổng hợp sinh học hoặc hóa học, có khả năng kích thích sự tích tụ của các chất chuyển hóa thứ cấp trong cây như một phản ứng phòng vệ đối với các điều kiện căng thẳng [28], được kích hoạt và kích hoạt bởi các chất tạo ra [{{8} }, 36]. Các kết quả khả quan đã thu được ở các loài khác nhau [37], và theo quan điểm này, việc sử dụng các chất gây bệnh có thể được xem xét để phát triển trong tương lai ở quy mô công nghiệp.

Hơn nữa, kiến ​​thức được nâng cao về vai trò của miRNA trong việc điều chỉnh con đường sinh tổng hợp flavonoid sẽ cho phép cải thiện sự trao đổi chất của các phân tử này. Điều chế mức miRNA có thể là một công cụ mạnh mẽ để thu được năng suất tốt hơn và tổng hợp các kết hợp mong muốn của các chất chuyển hóa [38].

2. Hoạt động ngăn ngừa ung thư của Flavonoid

Phổ rộng của các hoạt động sinh học được thực hiện bởi flavonoid phần lớn phụ thuộc vào đặc tính của chúng là chống viêm mạnh và chất chống oxy hóa chống lại các gốc tự do, liên quan đến một cách quan trọng đối với nhiều bệnh thoái hóa mãn tính (Hình 3). Trong điều kiện bệnh lý, sự gia tăng của các gốc tự do làm hỏng các loại phân tử khác nhau, chẳng hạn như axit nucleic, protein và lipid, và dẫn đến lão hóa và chết tế bào, đồng thời thúc đẩy quá trình sinh ung thư [39].

2.1. Flavonoid và chứng viêm mãn tính

Sự xấu xađược coi là một bệnh liên quan đến mãn tínhviêm[41]. Trong các bệnh viêm nhiễm khác nhau, kết quả là dẫn đến chất sinh ung thư. Trong đường mật, ung thư đường mật tạo ra thâm nhiễm viêm mãn tính, do nhiễm trùng Clonorchis Sinensis [42]. Helicobacter pylori đại diện cho một trong những nguyên nhân chính gây ung thư biểu mô tuyến và ung thư hạch của mô lympho liên quan đến niêm mạc dạ dày [43]. Nhiễm vi rút viêm gan B và C mãn tính có thể dẫn đến ung thư biểu mô tế bào gan, nguyên nhân thứ ba gây tử vong do ung thư [44]. Cuối cùng, nhiễm trùng papillomavirus là nguyên nhân hàng đầu gây ung thư dương vật và ung thư sinh dục ở người. Ngoài ra, nguy cơ phát triển ung thư bàng quang có thể làm tăng bệnh sán máng sau đây, cũng như nguy cơ mắc bệnh sarcoma Kaposi sau khi nhiễm herpesvirus loại 8 ở người. Các dạng viêm mãn tính khác, bên cạnh những dạng viêm nhiễm do vi sinh vật gây ra, có thể góp phần hình thành ung thư. Tăng nguy cơ ung thư tuyến tụy, thực quản và túi mật đã được mô tả là hậu quả của các bệnh viêm nhiễm như chuyển sản Barrett, viêm thực quản và viêm tụy mãn tính [45, A46]. Các mối liên hệ có thể có giữa loét Marjolin và ung thư da [47], amiăng và ung thư trung biểu mô [48], khói thuốc lá và ung thư phế quản [48], hen mãn tính và ung thư phổi [49], loét liken phẳng và ung thư biểu mô tế bào vảy [ 50], viêm bao quy đầu / hẹp bao quy đầu và ung thư dương vật [51 và giữa viêm vùng chậu / vòi trứng và ung thư buồng trứng [52]. Ung thư tuyến tiền liệt có liên quan đến viêm tuyến tiền liệt mãn tính do nhiễm vi khuẩn dai dẳng hoặc do cơ chế không lây nhiễm [53]. Do đó, mối liên hệ giữa chứng viêm mãn tính và sự phát triển của ung thư dường như được hỗ trợ bởi số lượng bằng chứng ngày càng tăng.

Về vấn đề này, flavonoid đã chứng minh khả năng kép trong việc giảm viêm và sự tăng sinh của các tế bào khối u. Taxifolin, một flavanonol được tìm thấy trong cây lá kim, có tác dụng chống viêm hoặc chống tăng sinh. Ở những con chuột bạch tạng Thụy Sĩ được thử thách với benzopyrene, một chất gây đột biến thường có trong khói thuốc lá và ống xả xe hơi. nó gây ra tình trạng viêm bị ức chế bằng cách kích thích con đường truyền tín hiệu Nrf2 (yếu tố liên quan đến yếu tố nhân erythroid 2-), đóng vai trò trung tâm trong việc cung cấp khả năng chống lại căng thẳng oxy hóa và viêm bằng cách ức chế NF-kB [54,55]. Chrysin là một flavonoid aglycone có chức năng chống viêm. Việc sử dụng chrysin ở chuột thử thách với LPS (lipopolysaccharide) làm giảm sự phát triển của tổn thương phổi bằng cách ức chế protein tương tác l / thioredoxin yêu cầu inositol / con đường oligomerization miền giống như protein 3 liên kết nucleotide [56]. Ở chuột, nó ngăn ngừa các biến chứng cơ tim của stress oxy hóa gây tăng cholesterol máu thông qua việc kích hoạt các gen tổng hợp nitric oxide nội mô và các gen đích Nrf2 như SOD (superoxide dismutase) và catalase [57]. Hơn nữa, chrysin ức chế đáng kể sự tăng sinh và gây ra quá trình apoptosis trên tế bào ung thư cổ tử cung ở người [58] và tế bào ung thư đại trực tràng [59] bằng cách điều chỉnh các gen apoptotic khác nhau và gen con đường AKT / MAPK. Những kết quả này làm nổi bật hai cơ chế riêng biệt mà qua đó flavonoid xác định tác động lên tình trạng viêm và tăng sinh tế bào: một mặt, chúng kích hoạt con đường Nrf2 để ức chế NF-kB và kích hoạt tác dụng chống viêm; mặt khác, chúng hoạt động trên sự tăng sinh tế bào bằng cách điều chỉnh các gen liên quan đến quá trình apoptosis và con đường AKT / MAPK (protein kinase B / mitogen-hoạt hóa protein kinase).

2.2. Flavonoid và stress oxy hóa

Môi trường nội bào trong tế bào ung thư có mức ROS cao hơn tế bào bình thường, chủ yếu là hydrogen peroxide, do hệ thống chống oxy hóa không còn hiệu quả. Trong các tế bào bình thường, tỷ lệ glutathione (GSH / GSSG) thích hợp sẽ chuyển hydrogen peroxide thành nước. Khi tỷ lệ glutathione giảm, hydrogen peroxide được chuyển đổi thành gốc hydroxyl (OH '), là một gốc phản ứng mạnh dẫn đến tổn thương DNA và đột biến trong các gen ức chế khối u, một sự kiện quan trọng ban đầu gây ra ung thư [60]. Ít nhất ba giai đoạn đặc trưng cho sự phát triển của ung thư: khởi phát, thúc đẩy và tiến triển.Ứng suất oxy hóatham gia vào tất cả các giai đoạn của quá trình này (Hình 4). Trong giai đoạn khởi đầu, ROS có thể làm hỏng DNA bằng cách tạo ra các đột biến gen và thay đổi cấu trúc trong DNA. Trong giai đoạn xúc tiến, ROS có vai trò cơ bản trong việc tăng sinh tế bào hoặc giảm quá trình chết rụng tế bào do hậu quả của việc sửa đổi biểu hiện gen, giao tiếp giữa các tế bào và các con đường tín hiệu nội bào [61]. Cuối cùng, stress oxy hóa góp phần vào sự tiến triển của quá trình khối u thông qua việc gây đột biến thêm trong quần thể tế bào bắt đầu [62]. Mục tiêu điều trị của nhiều loại thuốc chống ung thư là làm tăng mức ROS vốn đã cao trong các tế bào khối u để kích hoạt chuỗi apoptosis [63]. Ngay cả flavonoid, mặc dù được công nhận là có hoạt tính chống oxy hóa, nhưng cũng có thể có hoạt tính chống oxy hóa và do đó, kích hoạt quá trình chết rụng ở tế bào ung thư.

Naringenin là một flavanone có nhiều nhất trong bưởi, quýt, cam, vỏ chanh sống và vỏ chanh sống. Nó làm ngừng chu kỳ tế bào và gây ra quá trình apoptosis ở một số tế bào khối u ở người [64,65], đồng thời ngăn chặn khả năng xâm lấn và di căn của tế bào ung thư dạ dày và tế bào ung thư biểu mô tế bào gan [66,67]. Naringenin có tác dụng chống oxy hóa do làm giảm hoạt động của glutathione reductase, glutathione S-transferase và glyoxalase trong tế bào khối u, do đó làm giảm cơ chế giải độc của hydrogen peroxide dẫn đến sự tích tụ và tăng quá trình peroxy hóa lipid gây tổn thương màng tế bào. [68]. Điều thú vị là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 đã kết thúc gần đây đã nêu bật tính an toàn và dược động học của naringenin [69]. Naringenin, 4 giờ sau khi sử dụng một liều duy nhất chiết xuất Citrus sinensis (cam ngọt), có thể phát hiện được trong huyết tương ở nồng độ 43 μuM.

2.3. Flavonoid và Apoptosis / Autophagy

Việc tìm kiếm các liệu pháp chống ung thư hiện đang tập trung vào việc gây ra quá trình apoptosis của tế bào ung thư [70]. Thật không may, các tế bào ung thư có thể tránh được sự kích hoạt của thác apoptotic, tự bảo vệ khỏi sự chết của tế bào. Hơn nữa, sự phát triển của khối u được ưa chuộng bởi sự cảm ứng kháng thuốc [71]. Việc điều chế Bcl -2 và các protein khác, cho phép các flavonoid, chẳng hạn như đúc, được phân lập từ loài Vitex agnus-castus, được sử dụng rộng rãi trong y học cổ truyền Trung Quốc như một chất chống viêm, để kích hoạt quá trình chết rụng bằng cách điều chỉnh Bcl {{ 5}} và các hoạt động vì sự sống còn khác. Phân tử này kích hoạt con đường nội tại của quá trình apoptosis bằng cách điều chỉnh giảm Bcl -2, Bcl-xL, Survivin và Bax điều hòa, bằng chứng là trong nhiều dòng khối u của ung thư túi mật, ung thư thực quản, ung thư ruột kết, bệnh bạch cầu và u nguyên bào thần kinh đệm [72] . Tương tự, vitexin là một hợp chất flavonoid có nguồn gốc tự nhiên được chiết xuất từ ​​loại thảo mộc Trung Quốc Crataegus pinnatifida đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ Bcl -2 / Bax, giải phóng cytochrome c từ ty thể và ở người ung thư phổi không tế bào nhỏ A549 tế bào, sự phân cắt caspase -3 [73].

Sự điều hòa biểu hiện điều hòa của các phân tử chống apoptotic như Bcl -2 và Bcl-xL và điều hòa tăng cường sự biểu hiện của các phân tử pro-apoptotic, chẳng hạn như caspase -3 và caspase -9, được quan sát thấy trong ức chế sự tăng sinh của một dòng ung thư buồng trứng di căn ở người (PA -1) do quercetin [74] một trong những flavonoid phong phú nhất trong hành tây và bông cải xanh.

Autophagy là một quá trình dị hóa do căng thẳng gây ra được bảo tồn cao, điều chỉnh tích cực quá trình chết của tế bào. Một số loại thuốc chống ung thư đã kích hoạt autophagy và do đó, sự cảm ứng của nó thể hiện một chiến lược tiềm năng cho liệu pháp điều trị ung thư J751. Chiết xuất nước của Allspice rất giàu các loại flavonoid khác nhau. Trong tế bào ung thư vú, nó kích hoạt autophagy, in vitro và in vivo, đồng thời gây chết tế bào bằng cách ức chế mục tiêu Akt / động vật có vú của con đường rapamycin (mTOR) [76]. Tương tự, trong các tế bào ung thư gan SK-HEP -1 ở người, kaempferol gây ra quá trình tự chết thông qua tín hiệu Akt và protein kinase kích hoạt adenosine monophosphate (AMPK), và thông qua quá trình điều hòa giảm CDK1 / cyclin B dẫn đến việc bắt giữ G2 / M [77 ]. Hơn nữa, genistein cảm ứng autophagy trong nhiều loại ung thư, chẳng hạn như ung thư vú, tuyến tiền liệt và tử cung, dường như làm cơ sở cho tác dụng chống khối u của nó [78].

2.4. Flavonoid nhắm mục tiêu tế bào gốc ung thư

Tế bào gốc ung thư (CSC) là một quần thể nhỏ các tế bào trong khối u có khả năng tự đổi mới và có thể bắt đầu và duy trì sự phát triển của khối u. Hơn nữa, CSC trong ung thư đóng một vai trò quan trọng trong việc khởi phát, duy trì, tiến triển, kháng thuốc và tái phát hoặc di căn [79]. Tích lũy nhiều bằng chứng cho thấy rằng các chất phytochemical trong chế độ ăn uống, bao gồm cả flavonoid, là những tác nhân đầy hứa hẹn để chống lại CSCs [80]. Ví dụ, người ta đã chứng minh rằng naringenin ức chế tế bào gốc ung thư vú thông qua sự gia tăng của thụ thể p53 và estrogen tương tự như đối với hesperidin [81].

Apigenin là một loại flavone phổ biến chủ yếu được tìm thấy trong hoa cúc, cần tây và mùi tây. Hoạt động chống ung thư của apigenin đã được quan sát thấy ở u nguyên bào thần kinh đệm (loại u não nguyên phát và phổ biến nhất). Trên thực tế, Kim và các đồng nghiệp [82] đã chứng minh rằng apigenin (và quercetin) có thể can thiệp vào khả năng tự đổi mới và khả năng xâm lấn của các tế bào giống như u nguyên bào thần kinh đệm thông qua việc điều chỉnh đường truyền tín hiệu c-Met. Apigenin làm tăng hoạt tính chống ung thư của cisplatin trong quần thể tế bào gốc ung thư tuyến tiền liệt cộng với CD44 [83] và ngăn chặn các đặc tính giống tế bào gốc và khả năng sinh khối u của các tế bào ung thư vú ba âm [84]. Sự ức chế khả năng tự đổi mới và phục hồi độ nhạy với vô tuyến đã được chứng minh trong tế bào gốc ung thư miệng đối với luteolin [85], một loại flavone được tìm thấy trong nhiều loại thực phẩm khác nhau bao gồm cần tây, cà rốt, ớt, dầu ô liu, hương thảo, và oregano. Flavonol quercetin là một phân tử được quan tâm trong y tế, vì nó có khả năng chống ung thư [86]. Trên thực tế, quercetin nhắm vào một số loại CSC, bao gồm tế bào gốc tuyến tụy [87], vú [88] và dạ dày [89].

2.5. Đặc tính chống tạo mạch và chống di căn của Flavonoid

Flavonoid đóng một vai trò thú vị như chất ức chế hình thành mạch. Sự hình thành mạch bao gồm sự phát triển của các mạch máu mới, đây là một quá trình cơ bản cho sự phát triển mô, chữa lành vết thương và phát triển phôi thai, nhưng nó thể hiện một đặc điểm tiêu cực khi có khối u vì càng có nhiều mạch máu mang nhiều chất dinh dưỡng hơn cho các tế bào ung thư. chúng sống tốt hơn và sinh sôi nảy nở. Đây là một quá trình được kiểm soát chặt chẽ bởi một loạt các chất cảm ứng, chẳng hạn như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và các phân tử kết dính, cũng như bởi các chất ức chế khác nhau bao gồm angiostatin và thrombospondin, và được kích thích bởi nhiều yếu tố góp phần gây viêm và ung thư, do đó cho thấy rằng quá trình hình thành mạch, viêm và ung thư có liên quan chặt chẽ với nhau [90]. Trong những năm gần đây, sự phát triển của các chất ức chế tạo mạch là một điểm nóng của nghiên cứu chống ung thư vì quá trình không được kiểm soát này là một bước cơ bản trong sự phát triển, xâm lấn và di căn của ung thư. Sau nỗ lực này, FDA đã chấp thuận sử dụng nhiều loại thuốc chống tạo mạch để điều trị ung thư [91]. Các phân tử mới có khả năng ức chế sự hình thành mạch khối u đang được thử nghiệm. Wogonin, một flavone O-methyl hóa, một hợp chất hóa học giống flavonoid được tổng hợp bởi Scutellaria baicalensis, ức chế sự hình thành mạch do LPS gây ra ở cả in vitro và in vivo [92]. Genistein ức chế sự hình thành mạch bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của VEGF, metalloproteases (MMP) và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) [93]. Trong các tế bào nội mô của tĩnh mạch rốn người, được kích thích bởi VEGF (HUVECs), Kaempferol ức chế sự hình thành mạch bằng cách tác động lên thụ thể VEGF 2. Quá trình này cũng được thực hiện nhờ sự điều hòa đi xuống của P13kt / Akt cùng với sự hoạt hóa của mitogen. protein kinase (MEK) và các con đường ERK [94].

Luteolin (8- C - - D-glucopyranoside), một flavonoid glycosyl trong chế độ ăn uống, làm giảm sự xâm lấn của khối u, thành 12- O-tetradecanoylphorbol -13- axetat (TPA) được điều trị bằng MCF {{ 7}} tế bào ung thư vú, ngăn chặn sự biểu hiện của MMP -9 metalloproteinase và interleukin -8 (IL -8) [95]. Trong các tế bào ung thư dạ dày, quercetin cho thấy tác dụng chống ung thư dạ dày thông qua sự phân hủy chức năng của chất hoạt hóa plasminogen urokinase (uPA) / uPA (uPAR), bằng cách điều chỉnh NF-kB, PKC -6, ERK1 / 2 và AMPK [96]. Gần đây, Yao et al. báo cáo rằng trong tế bào u ác tính A375 ở người, luteolin ức chế sự tăng sinh, di cư và xâm nhập bằng cách gây ra quá trình chết rụng phụ thuộc vào liều lượng. Trong cùng một mô hình tế bào, sự ức chế của Akt và PI3Kphosphoryl hóa cũng được quan sát thấy. Cùng các tác giả đã thu thập bằng chứng thực nghiệm rằng luteolin cho phép sự biểu hiện quá mức của các chất ức chế mô của metalloproteinase (TIMP) -1 và TIMP -2 và làm giảm sự biểu hiện của MMP -2 và MMP {{23} }]. Các kết quả thử nghiệm khác đã làm nổi bật rằng luteolin làm giảm đáng kể sự phát triển khối u của các tế bào A375 trong mô hình xenograft chuột, xác nhận rằng hoạt động chống khối u bắt nguồn từ sự điều hòa giảm biểu hiện MMP -2 và MMP -9 thông qua PI3K / Akt con đường [97].

2.6. Flavonoid và sự phân biệt tế bào ung thư

Liệu pháp biệt hóa nhằm mục đích tạo ra sự biệt hóa của các tế bào ung thư; do đó, làm giảm sự sinh sôi của chúng [68]. Liệu pháp khác biệt hóa so với hóa trị liệu thông thường có ưu điểm là ít độc hơn và do đó, ít gây ra tác dụng phụ hơn cho bệnh nhân [98]. Quercetin và pelargonidin tạo ra sự biệt hóa trên các tế bào u ác tính B 16- F10 di căn cao bằng cơ chế liên quan đến transglutaminase loại 2 [99]. Axit retinoic all-trans (ATRA) được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng trong điều trị biệt hóa ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu nguyên bào cấp tính (APL). Tuy nhiên, điều trị kéo dài dẫn đến tình trạng kháng thuốc và cần liều lượng ngày càng cao [100]. Việc xuất hiện hiện tượng kháng thuốc cần sự phát triển của các tác nhân mới có hoạt tính cảm ứng biệt hóa mạnh hơn. Flavonoid có những đặc điểm thú vị theo nghĩa này. Trên thực tế, chúng có thể tạo ra sự biệt hóa tế bào của các tế bào APL. Tuy nhiên, cấu trúc flavone có thể rất quan trọng đối với việc kích thích sự biệt hóa của tế bào. Thật vậy, trong tế bào APL, quercetin gây ra sự biệt hóa của chúng thành bạch cầu đơn nhân và apigenin và luteolin tạo ra sự biệt hóa của chúng thành bạch cầu hạt. Ngược lại, galangin, kaempferol và naringenin không gây ra bất kỳ sự biệt hóa nào trong tế bào APL [100].

Gần đây, Moradzadeh et al. [101] báo cáo rằng epigallocatechin gallate (EGCG), một polyphenol trong trà xanh, trong sự phân biệt bạch cầu hạt của tế bào APL HL -60 và NB4, có tác dụng tương tự như ATRA. Trong cả hai dòng tế bào này, EGCG làm giảm sự biểu hiện của histone deacetylase 1. Hơn nữa, trong các tế bào NB4, EGCG cũng làm giảm sự biểu hiện của một dấu hiệu lâm sàng liên quan PML-RARo. Sự biệt hóa tế bào được tạo ra bởi wogonin, trong dòng tế bào K562, một mô hình tế bào bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính nguyên phát (CML). Kết quả tương tự cũng được quan sát thấy ở bệnh nhân CML nguyên phát nhạy cảm và kháng với imatinib. Việc điều chỉnh yếu tố phiên mã GATA -1 và tăng liên kết giữa GATA -1 và bộ coactivator phiên mã FOG -1 cũng được quan sát thấy trong các ô này [102]. Một số quan sát cung cấp bằng chứng hỗ trợ ứng dụng tiềm năng của flavonoid trong điều trị bệnh nhân mắc các loại ung thư khác nhau. Trong các tế bào khối u được phân lập từ các khối u rắn khác nhau, chẳng hạn như u hắc tố ác tính, ung thư vú, u thần kinh đệm và u gan, sự biệt hóa do điều trị bằng flavonoid đã được chứng minh [103]. Cụ thể, trong tế bào gốc ung thư vú, sự phân hóa tế bào được gây ra bởi genistein [78,93] và một flavonoid được phân lập từ cam thảo (Glycyrrhiza sp.), Isoliquiritigenin, đã được quan sát thấy [104].

Trong điều trị các tế bào APL NB4, với dihydromyricetin (DMY), một dihydroflavonol chiết xuất từ ​​Ampelopsis sp., Người ta quan sát thấy rằng chất này kết hợp với ATRA, để thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào [105]. Quá trình phosphoryl hóa do ATRA của p38 MAPKs kích hoạt STAT1, và STAT1 đóng một vai trò quan trọng trong sự biệt hóa cuối cùng của các tế bào dòng tủy thông qua điều hòa các protein chu kỳ tế bào và các yếu tố phiên mã cụ thể của dòng tủy. Sự khác biệt được nâng cao bằng DMY, khi kết hợp với ATRA phụ thuộc vào sự tăng kích hoạt của đường truyền tín hiệu p38MAPK / STAT1. Điều thú vị là, chỉ riêng DMY đã không thể kích hoạt sự biệt hóa và làm giảm quá trình phosphoryl hóa của p38 MAPK với hậu quả là giảm hoạt động STAT1 [105]. Hành vi khác biệt bất ngờ này, trong việc kích hoạt con đường, cho thấy rằng không thể dự đoán tác dụng sinh học bắt nguồn từ sự kết hợp của một loại flavonoid chung với một loại thuốc thông thường chỉ dựa trên kiến ​​thức về cơ chế hoạt động của chúng được nghiên cứu trong các phương pháp điều trị đơn lẻ, vì nó có thể không giống nhau. Do đó, tất cả các flavonoid có thể là chất tăng cường sự khác biệt có thể kết hợp với các loại thuốc thông thường.

2.7. Flavonoid để cải thiện độ nhạy cảm với hóa trị liệu

Phương pháp điều trị kết hợp với nhiều phân tử có thể cải thiện hiệu quả lâm sàng tổng thể của các loại thuốc chống ung thư hiện tại [68,106]. Do tình trạng đa kháng thuốc và sự tái phát của khối u, việc phát triển các chiến lược mới để cải thiện độ nhạy với hóa trị liệu và giảm thiểu tác dụng phụ bất lợi vẫn còn cấp thiết. Về mặt này, flavonoid đã được coi là ứng cử viên đầy hứa hẹn nhờ hoạt tính chống ung thư của chúng (Hình 5). Yuan và cộng sự [107] đã cung cấp bằng chứng về hiệu quả chống tăng sinh của sự kết hợp giữa arsenite và delphinidin (sau này là một trong những hợp chất anthocyanin) trên các tế bào APL NB4 và HL -60 của người. Delphinidin đã nhạy cảm với các tế bào bạch cầu kháng arsenite để apoptosis điều chỉnh lượng glutathione và làm giảm hoạt động của NF-kB. Họ cũng chỉ ra rằng phương pháp điều trị kết hợp là có chọn lọc vì nó làm tăng độc tính tế bào của arsenit đối với các tế bào ung thư nhưng không phải trên các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của người [107].

Hơn nữa, điều trị kết hợp với flavonoid tạo ra tác dụng có lợi trong các loại tế bào khác nhau được ổn định từ các khối u rắn. Quercetin đã được chứng minh là có khả năng nhạy cảm các tế bào u87 và U251 của u nguyên bào thần kinh đệm ở người với temozolomide, một chất hóa trị liệu alkyl hóa đường uống, trong ống nghiệm thông qua ức chế protein sốc nhiệt 27 [108]. Flavonoid có thể đi vào não [109]. Khả năng chống ung thư của sự kết hợp của isoflavone biochanin A

và temozolomide chống lại các tế bào U87 và T98G u nguyên bào thần kinh đệm có liên quan đến việc tăng cường biểu hiện của p-p53, ức chế khả năng tồn tại của tế bào và biểu hiện của các protein tồn tại của tế bào EGFR, p-Akt, p-ERK, màng-loại-MMP1 và c-myc [ 110]. Điều trị kết hợp ở các tế bào ung thư gây ra sự ngừng chu kỳ tế bào trong giai đoạn G1 và sự thay đổi đáng kể trong quá trình chuyển hóa năng lượng từ kỵ khí sang hiếu khí [95]. Trong các tế bào ung thư ruột kết, quá trình tạo ra quá trình chết gây ra bởi phối tử gây chết tự do liên quan đến TNF (TRAIL) thông qua việc điều chỉnh thụ thể chết 5 và điều hòa giảm các protein sống sót, chẳng hạn như Survivin, Bdl-xL, Bcl -2, FLICE của tế bào -như protein ức chế (cFLIP), và chất ức chế liên kết X của protein apoptosis (XIAP) [95]. Trong tế bào LoVo ung thư biểu mô tuyến trực tràng ở người, Palko-Labuzet al. gần đây đã chứng minh rằng flavonoid baicalein tăng cường tác dụng chống tăng sinh và pro-apoptotic của statin, làm cho việc điều trị doxorubicin có hiệu quả trên một dòng tế bào kháng thuốc [111]. Ngoài ra, chất catechin EGCG trong trà xanh ngăn chặn sự phát triển của khối u và tăng hiệu quả điều trị của thuốc trong các bệnh ung thư khác nhau, chẳng hạn như của 5- fluorouracil (5- FU) trên tế bào ung thư ruột kết bằng cách ức chế protein điều hòa glucose 78 (GRP78) / NF-kB / miR -155-5 p / MDR1 đường dẫn [112].

Người ta cho rằng EGCG polyphenol trong trà có khả năng trở thành chất bổ trợ điều trị chống lại bệnh ung thư vú di căn ở người [113]. Một nghiên cứu lâm sàng cho thấy bệnh nhân ung thư vú được xạ trị và uống EGCG đã làm giảm kích hoạt MMP -9 / MMP -2 kèm theo nồng độ VEGF trong huyết thanh thấp và yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF) [113]. Trong dòng tế bào ung thư vú ở người MDA-MB -231, luteolin tăng cường hoạt động của doxorubicin và paclitaxel bằng cách ngăn chặn tín hiệu qua trung gian Nrf 2- và ngăn chặn STAT3 [95,114]. Hoạt động tương tự cũng được quan sát thấy đối với flavonoid glabridin trong các dòng tế bào ung thư vú, kháng MDA-MB -231 / MDR1 (với sự biểu hiện quá mức của P-GP) và trong các tế bào MCF -7 / ADR (với sự biểu hiện quá mức của P -GP và MRP2). Tác dụng gây mẫn cảm của glabridin có thể là do khả năng tăng tích tụ doxorubicin trong tế bào MDA-MB -231 / MDR1 bằng cách ức chế biểu hiện P-GP và ức chế cạnh tranh bơm dòng chảy P-GP, do đó tăng cường hoạt động tự chết của doxorubicin [115]. Kundur và cộng sự. đã chỉ ra rằng quercetin và curcumin được sử dụng cùng nhau có tác dụng hiệp đồng chống khối u trên các tế bào ung thư vú 3 âm tính (TNBC), bao gồm cả dòng MDA-MB -231, tăng cường biểu hiện protein nhạy cảm với ung thư vú loại 1 [116].

Gần đây, Moon và các đồng nghiệp báo cáo rằng điều trị bằng nobiletin làm tăng sự tích tụ Adriamycin nội bào (ADR) trong dòng tế bào NSCLC A549 / ADR của người bằng cách thúc đẩy hiệu quả điều trị thông qua một cơ chế kèm theo điều hòa biểu hiện của Akt, MYC có nguồn gốc từ nguyên bào thần kinh (MYCN ), GSK -3, MRP1 và -catenin [117]. Hơn nữa, trong các tế bào NSCLC đột biến kháng EGFR, apigenin cùng với gefitinib chất ức chế tyrosine kinase EGFR ức chế các yếu tố gây ung thư quan trọng như c-Myc, yếu tố gây thiếu oxy 1 alpha (HIF -1 a) và EGFR, và cả Giảm việc sử dụng glucose bằng cách ức chế sự biểu hiện của chất vận chuyển của nó, cho thấy có thể sử dụng kết hợp hai phân tử trong thực hành lâm sàng [118]. Việc kích hoạt con đường tự chết nội tại bằng cách bắt giữ pha G1 và biểu hiện phosphatase làm tăng độc tính tế bào của paclitaxel trong các tế bào ung thư tuyến tiền liệt được điều trị bằng flavonoid polyphenolic có nguồn gốc từ cam quýt, naringenin. Một trong những cơ quan điều hòa âm tính chính của con đường tín hiệu PI3K / Akt, tương đồng tensin bị xóa trên nhiễm sắc thể số 10 (PTEN), cũng tham gia vào cơ chế này, cùng với điều hòa giảm NF-kB, Snail, Twist và c-Myc biểu hiện mRNA và ngăn chặn sự di chuyển của tế bào [119]. Những kết quả này về việc sử dụng kết hợp hai phân tử trong ống nghiệm làm nổi bật tiềm năng điều trị của chúng trong bệnh ung thư tuyến tiền liệt, mặc dù đánh giá chi tiết về cơ chế cơ bản của hoạt động kết hợp in vivo rõ ràng là cũng cần thiết.

3. Kết luận

Các flavonoid đã cho thấy các đặc tính đặc biệt hiệu quả trong việc chống lại sự phát triển của khối u và làm cho các tế bào ung thư kháng lại các liệu pháp thông thường. Với sự tổng hợp thông tin từ các tài liệu hiện tại, một nỗ lực đã được thực hiện để làm nổi bật tiềm năng của flavonoid trong liệu pháp điều trị ung thư, cho dù được sử dụng một mình hay kết hợp với các chất hóa trị liệu. Mặc dù hiệu quả tiềm năng của flavonoid trong việc chống lại sự phát triển của khối u đã được nhấn mạnh, việc tìm kiếm cơ chế hoạt động vẫn sẽ mất nhiều thời gian.

Sự đóng góp của tác giả: CFand SB đã hình thành ý tưởng viết bài đánh giá này. CF, MRIB, GF, GP, CT, CM và SB được phân bổ cho việc tìm kiếm và viết tài liệu. CF, SB, CM và CT đã sửa lại bài báo. Đã chỉnh sửa bài báo. Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản xuất bản của bản thảo.

Kinh phí: Nghiên cứu này không nhận được tài trợ từ bên ngoài.

Sự nhìn nhận: MRand GPare người nhận bằng Tiến sĩ Chương trình Sinh học và Sinh thái Tiến hóa, Khoa Sinh học, Đại học Rome Tor Vergata, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Rome, Ý). Được hỗ trợ bởi Fondazione Umberto Veronesi, được ghi nhận một cách chân thành.

Xung đột lợi ích: Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Người giới thiệu

1. ĐN, ĐN; Murphy, EA Chế độ ăn uống và nguy cơ ung thư. Nat. Rev. Ung thư. 2020, 20, 125–138. [CrossRef]

2. Marai, JPJ; Deavours, B.; Dixon, RA; Ferreira, D. Hóa học lập thể của Flavonoid. Trong Khoa học về Flavonoid; Springer: New York, NY, Hoa Kỳ, 2007; trang 1–35.

3. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoids: Tổng quan. J. Nutr. Khoa học. 2016, 5, e47. [CrossRef]

4. Middleton, E. Các flavonoid. Xu hướng Pharmacol. Khoa học. Năm 1984, 5, 335–338. 5. Xiong, Y.; Zhang, P.; Warner, RD; Fang, Z. 3- Chất tạo màu Deoxyanthocyanidin: Ứng dụng Thiên nhiên, Sức khỏe, Tổng hợp và Thực phẩm. Soạn thảo Rev. Khoa học thực phẩm. Két thực phẩm. 2019, 18, 1533–1549. [CrossRef] [PubMed]

6. Khoái, HE; Azlan, A. .; Tang, ST; Lim, SM Anthocyanidins và anthocyanins: sắc tố màu làm thực phẩm, thành phần dược phẩm và các lợi ích sức khỏe tiềm năng. Thực phẩm Nutr. Res. 2017, 61, 1361779. [CrossRef]

7. Máy chủ lưu trữ, GL; Ralston, RA; Schwartz, SJ Hương vị: Nguồn thực phẩm, Khả dụng sinh học, Sự trao đổi chất và Hoạt tính sinh học. Tiến lên Nutr. 2017, 8, 423–435. [CrossRef]

8. Aherne, SA; O'Brien, NM Flavonols trong chế độ ăn uống: hóa học, hàm lượng thực phẩm và sự trao đổi chất. Dinh dưỡng 2002, 18, 75–81. [CrossRef]

9. Dầu mazur, WM; Công tước, JA; Wähälä, K .; Rasku, S .; Adlercreutz, H. Isoflflavonoids và lignans trong cây họ đậu: Các khía cạnh dinh dưỡng và sức khỏe ở người. Nutr. Hóa sinh. 1998, 9, 193–200. [CrossRef]

10. Hammerstone, FJ; Lazarô, SA; Schmitz, HH Hàm lượng Procyanidin và Sự biến đổi trong Một số Thực phẩm Thường được Tiêu thụ. J. Nutr. 2020, 130, 2086S – 2092S. [CrossRef]