Liên hệ: jerry.he@wecistanche.com

Cistanche có tác dụng chống lão hóa

Mikhail V. Blagosklonny

1 Sinh học Căng thẳng Tế bào, Viện Ung thư Roswell Park, Buffalo, NY, Hoa Kỳ

Thư từ tới: Mikhail V. Blagosklonny, email: mikhail.blagosklonny@roswellpark.org hoặc blagosklonny@rapalogs.com

Từ khóa: tuổi thọ, tuổi thọ, trẻ hóa, sức khỏe, bệnh tật

Nhận: 17 tháng 2, 2017 Chấp nhận: 30 tháng 4, 2017 Xuất bản: 22 tháng 5, 2017

Bản quyền: Blagosklonny et al. Đây là một bài báo truy cập mở được phân phối theo các điều khoản của Giấy phép Ghi nhận tác giả Creative Commons (CC- BY), cho phép sử dụng, phân phối và sao chép không hạn chế ở bất kỳ phương tiện nào, miễn là tác giả và nguồn gốc được ghi công.

Cistanche có tác dụng chống lão hóa

TRỪU TƯỢNG

Các chất ức chế mTOR, bao gồm rapalogs có sẵn trên lâm sàng như rapamycin (Sirolimus) và Everolimus, là những chất ức chế địa chất, ngăn chặn sự lão hóa của tế bào. Rapamycin làm chậm quá trình lão hóa và kéo dài tuổi thọ ở nhiều loài từ sâu đến động vật có vú. Rapalogs có thể ngăn ngừa các bệnh liên quan đến tuổi tác, bao gồm ung thư, xơ vữa động mạch, béo phì, thoái hóa thần kinh và bệnh võng mạc, đồng thời có khả năng làm trẻ hóa các tế bào gốc, khả năng miễn dịch và trao đổi chất. Ở đây, tôi đề xuất thêm cách rapamycin có thể được kết hợp với metformin, chất ức chế tín hiệu angiotensin II (Losartan, Lisinopril), statin (simvastatin, atorvastatin), propranolol, aspirin và chất ức chế PDE5. Sự kết hợp hợp lý của những loại thuốc này với tập thể dục và mộtchống lão hóachế độ ăn kiêng (công thức Koschei) có thể tối đa hóachống lão hóatác dụng và giảm tác dụng phụ.

Lúc đầu, việc phát hiện rachống lão hóacác đặc tính của rapamycin đã vấp phải sự hoài nghi vì nó thách thức tín điều rằng lão hóa là sự suy giảm do tổn thương phân tử gây ra bởi các gốc tự do. Đến nay, rapamycin đã được chứng minh là một loại thuốc chống lão hóa. Ngược lại, chất chống oxy hóa đã thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng [1-9] và tín điều đã bị phá vỡ [1, 2, 10-18]. Trong thập kỷ trước,chống lão hóatác dụng của rapamycin đã được xác nhận. Liều lượng và lịch trình chống lão hóa có thể được ngoại suy từ các nghiên cứu trên động vật. Liều dung nạp tốt với tác dụng phụ tối thiểu có thể được loại trừ dựa trên việc sử dụng lâm sàng của rapalogs. Vì vậy, tối ưuchống lão hóaliều lượng / lịch trình có thể được đề xuất. Do rapamycin luôn kéo dài tuổi thọ tối đa ở chuột, rapamycin có thể sẽ cho phép nhân loại đánh bại kỷ lục hiện tại về tuổi thọ của con người, là 122 năm. Tuy nhiên, rapamycin sẽ không kéo dài tuổi thọ nhiều như chúng ta mong muốn.

Bây giờ là lúc chochống lão hóaphối hợp thuốc. Ví dụ: metformin hiện đang được tái sử dụng như mộtchống lão hóađại lý. Một số loại thuốc hiện có khác có thể được tái sử dụng. Bây giờ chúng tôi có thể thiết kế một công thức chống lão hóa, sử dụng các loại thuốc có sẵn cho con người. Tuy nhiên, trước tiên chúng ta phải thảo luận về mối liên hệ giữa tăng trưởng, lão hóa và các bệnh liên quan đến tuổi tác.

MTOR: từ tăng trưởng đến già đi

Về mặt lý thuyết, người ta đã dự đoán rằng việc kích thích các con đường phân bào / tăng trưởng trong các tế bào bị bắt giữ hoặc không hoạt động phải dẫn đến sự lão hóa [19]. Sự chuyển đổi từ trạng thái yên tĩnh sang lão hóa này được gọi là chuyển đổi địa lý [20- 22]. Sự già đi của tế bào là sự tăng trưởng vô ích, sự tiếp tục của sự phát triển tế bào khi sự tăng trưởng thực tế bị hạn chế [21, 23, 24]. Sự kích thích tăng trưởng của các tế bào bị bắt giữ gây ra sự phì đại và các chức năng của chúng (ví dụ, kiểu hình tăng tiết hoặc SASP trong các nguyên bào sợi tuổi già).

Điều này có thể được áp dụng cho quá trình lão hóa sinh vật. Khi quá trình phát triển hoàn thành, mTOR (Mục tiêu của Rapamycin ở động vật có vú) và một số con đường truyền tín hiệu khác) thúc đẩy quá trình lão hóa của sinh vật [1, 15, 25, 26]. Những con đường này kích thích các chức năng của tế bào, dẫn đến các siêu chức năng (ví dụ, tăng huyết áp). Chức năng thứ cấp có thể dẫn đến mất chức năng [1, 27]. Lý thuyết cường chức năng liên kết giữa tăng trưởng, lão hóa và các bệnh liên quan đến tuổi tác [1]. Ức chế lão hóa ngăn ngừa hoặc làm chậm các bệnh liên quan đến tuổi tác [17, 28-30].

Các bệnh liên quan đến tuổi tác là biểu hiện của quá trình lão hóa cao

Các bệnh lý và tình trạng liên quan đến tuổi tác bao gồm xơ vữa động mạch, tăng huyết áp, loãng xương, béo phì, kháng insulin và bệnh tiểu đường loại II, ung thư, thoái hóa điểm vàng, bệnh Parkinson và Alzheimer cũng như mãn kinh ở phụ nữ, và nhiều thay đổi về ngoại hình không được gọi là bệnh (ví dụ như hói đầu) và lão thị (một tình trạng giống như bệnh cận thị). Đột quỵ, nhồi máu cơ tim, rung tim, gãy xương hông, suy thận và các cơ quan khác là hậu quả của bệnh lý liên quan đến tuổi tác [17, 28, 31].

Tóm lại, các bệnh liên quan đến tuổi tác vừa là biểu hiện của sự lão hóa cao vừa là nguyên nhân gây tử vong. Lão hóa là tổng hợp các bệnh, hội chứng và triệu chứng liên quan đến tuổi tác, từ nếp nhăn và lão thị đến đột quỵ và di căn ung thư. Tất nhiên, các bệnh liên quan đến tuổi tác có thể xảy ra ở những bệnh nhân trẻ tuổi có khuynh hướng di truyền hoặc do các nguy cơ từ môi trường. Tuy nhiên, mỗi bệnh trong số này sẽ phát triển trong cơ thể già đi, ngay cả khi không có bất kỳ khuynh hướng và nguy cơ nào, nếu sinh vật đó sống đủ lâu. Vì quá trình lão hóa không được lập trình nên những căn bệnh này phát triển với tốc độ khác nhau. Ví dụ, mãn kinh (ở phụ nữ) và lão thị phát triển nhanh chóng và tấn công tất cả những người đang già đi. Trong khi đó, bệnh Alzheimer phát triển chậm và người già có thể chết vì ung thư hoặc đột quỵ trước khi bệnh Alzheimer diễn ra [17, 28].

Tóm lại, động vật chết vì các bệnh liên quan đến tuổi già, là biểu hiện của quá trình già đi (Hình 1). Nếu một loại thuốc làm chậm TẤT CẢ các bệnh liên quan đến tuổi tác, thì đó là một loại thuốc chống lão hóa cổ điển vì nó sẽ kéo dài tuổi thọ bằng cách trì hoãn các nguyên nhân gây tử vong.

Thuốc chống lão hóa là gì (và không) là gì?

Cả insulin và metformin đều được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường loại II. Insulin có thể cứu một bệnh nhân trong tình trạng hôn mê do tiểu đường. Metformin sẽ không thực hiện một điều kỳ diệu như vậy. Tuy nhiên, insulin không thể ngăn ngừa bệnh tiểu đường, trong khi metformin có thể. Insulin cũng có thể đẩy lùi một số bệnh, trong khi metformin làm giảm chúng. (Xem phần metformin để tham khảo). Insulin có thể thúc đẩy ung thư và béo phì. Metformin ngăn ngừa ung thư và giảm béo phì. Insulin kích hoạt con đường mTOR, một con đường quan trọng của quá trình lão hóa. Metformin gián tiếp ức chế con đường mTOR. Insulin là một loại thuốc chống lão hóa, trong khi metformin là mộtchống lão hóathuốc.

Tiêu chí về tiềm năngchống lão hóama túy

1. Một loại thuốc kéo dài tuổi thọ ở sinh vật mô hình, tốt nhất là ở động vật có vú.

2. Một loại thuốc ngăn ngừa hoặc làm chậm một số bệnh liên quan đến tuổi tác ở động vật có vú.

3. Một loại thuốc ngăn chặn sự chuyển đổi gen của tế bào từ trạng thái yên tĩnh sang lão hóa

Các tiêu chí này chồng chéo lên nhau. Nếu một can thiệp kéo dài tuổi thọ, nó phải trì hoãn các bệnh liên quan đến tuổi tác. Động vật chết vì các bệnh liên quan đến tuổi tác. Ví dụ, hạn chế calo (CR) trì hoãn tất cả các bệnh về lão hóa và kéo dài tuổi thọ. Người ta có thể nói rằng CR kéo dài tuổi thọ bằng cách trì hoãn bệnh tật. Người ta có thể nói rằng CR trì hoãn bệnh tật bằng cách làm chậm quá trình lão hóa. Cả hai cách giải thích đều đúng. Nhân tiện, CR vô hiệu hóa con đường cảm nhận chất dinh dưỡng, được gọi là TOR (Target ofRapamycin) [32]. Theo cả 3 tiêu chí, rapamycin và các rapalogs khác là cuối cùngchống lão hóama túy.

Rapalogs: Rapamycin (Sirolimus / Rapamune) và Everalimus

Rapalogs bao gồm rapamycin, được gọi trong phòng khám là Sirolimus hoặc Rapamune, everolimus, temsirolimus (một tiền chất rapamycin) và deforolimus (Ridaforolimus). Rapalogs là thuốc kê đơn của người ghép tạng và bệnh nhân ung thư.

1. Rapamycin kéo dài tuổi thọ ở chuột [33-45] với liều lượng không có tác dụng phụ đáng chú ý [46-59].

2. Rapalogs ngăn ngừa các bệnh liên quan đến tuổi tác ở chuột cũng như ở các loài động vật có vú khác bao gồm cả động vật linh trưởng không phải con người và con người. Ví dụ: rapamycin ngăn ngừa xơ vữa động mạch [60-64], thoái hóa thần kinh và bệnh võng mạc [65-67] và bệnh tim [68] ở loài gặm nhấm. Rapalogs ngăn ngừa ung thư ở chuột và người [34, 37, 38, 40, 41, 69-86]. Rapamycin làm giảm béo phì ở chuột và người [87-89]. Theo dự đoán [1], cây cải dầu làm trẻ hóa khả năng miễn dịch, cải thiện phản ứng miễn dịch ở chuột lão hóa [90] và người [30, 91, 92]. Phòng ngừa tất cả các bệnh liên quan đến tuổi tác bằng rapalogs đã được thảo luận chi tiết [1, 2, 13, 14, 17, 18, 24, 26, 29, 32 93- 95],

3. Rapalogs ngăn chặn sự chuyển đổi gen của tế bào từ trạng thái yên tĩnh sang lão hóa [20-23, 90, 96-110].

4. Rapamycin ngăn chặn quá trình lão hóa, bệnh lý do tuổi tác ở các sinh vật mô hình: nấm men [111, 112], ruồi [113-118] và sâu [119].

Theo tất cả các tiêu chí, rapalogs làchống lão hóama túy. Quan trọng là, rapalogs có tác dụng phụ tối thiểu, có thể đảo ngược được [120-122]. Trong một số nghiên cứu, rapamycin cải thiện các thông số chuyển hóa [46, 49, 52, 56, 57, 88,123]. Rapalogs đã được sử dụng ở những người tình nguyện khỏe mạnh [124, 125] và ngay cả ở phụ nữ mang thai mà không có tác dụng bất lợi [126, 127]. Gần đây, rapamycin đã được nghiên cứu như mộtchống lão hóama tuý ở người [128].

Ở những bệnh nhân cấy ghép, cây rapalogs ngăn ngừa ung thư [69- 78]. Đây là một "tác dụng phụ" rất tốt. Ở một số dòng chuột nhất định, rapamycin gây ra các triệu chứng của bệnh tiểu đường giả "đói" được mô tả cách đây 150 năm bởi Claude Bernard [129]. "Đói giả tiểu đường" không phải là một căn bệnh. Đó là một điều kiện có lợi khi nhịn ăn hoàn toàn [130, 31]. Trong thời gian đói glucose phải được cung cấp cho não, do đó, cơ thể trở nên kháng insulin và sản xuất insulin giảm. Những thay đổi chuyển hóa này là nhân từ và do đó ăn chay rất tốt cho sức khỏe. Trên thực tế, rapamycin ngăn ngừa các biến chứng của bệnh tiểu đường (bệnh thận), đồng thời làm tăng nồng độ glucose ở chuột mắc bệnh tiểu đường do di truyền [131]. Phòng ngừa các biến chứng tiểu đường bằng rapamycin đã được thảo luận [31]. Thật không may, các nhà khoa học cơ bản đã hiểu sai tác dụng giống như đói của rapamycin là bệnh tiểu đường loại 2. Dựa trên cách giải thích sai lầm này, một số nhà lão khoa học tin rằng điều này ngăn cản việc sử dụng các bảng kê ở người. May mắn thay, rapalogs đã được sử dụng rộng rãi ở người. Ở những bệnh nhân cấy ghép, có sự gia tăng rất nhẹ của các biểu hiện bệnh tiểu đường trong một số nghiên cứu nhưng không có trong các nghiên cứu khác [132, 133]. Cần lưu ý, bệnh tiểu đường thường gặp ở bệnh nhân cấy ghép bất kể điều trị bằng rapalog, vì vậy nhóm bệnh nhân này không phải là đại diện. Còn những cá nhân khỏe mạnh thì sao? Việc dùng cấp tính củarapamycin làm đảo ngược tình trạng kháng insulin do thức ăn gây ra [134]. Nói cách khác, rapamycin làm tăng độ nhạy insulin ở những người khỏe mạnh. Tất nhiên, có thể việc sử dụng rapamycin mãn tính có thể gây ra rối loạn chức năng tế bào beta và bệnh tiểu đường ở một số người có khuynh hướng di truyền, giống như nó đã được quan sát thấy ở một số chủng chuột [135]. Điều này không loại trừ việc sử dụng rapamycin như mộtchống lão hóa. Đơn giản, nên theo dõi nồng độ glucose và có thể ngừng sử dụng rapamycin nếu nồng độ glucose tăng lên. Không giống như bệnh nhân cấy ghép, những người khỏe mạnh có thể ngừng dùng rapamycin

bất cứ lúc nào. Và cuối cùng, để “giảm nhẹ” những lo lắng này, rapamycin có thể được kết hợp với metformin.

Metformin

Metformin là một trong những loại thuốc được sử dụng phổ biến nhất để điều trị bệnh tiểu đường loại II. Trước metformin, chất tương tự của nó - phenformin - đã được sử dụng cho bệnh tiểu đường loại II. Phenformin đã bị loại bỏ khỏi thị trường vì lo ngại tác dụng phụ hiếm gặp của nó: nhiễm axit lactic. Tỷ lệ nhiễm acid lactic đối với metformin thấp hơn so với phenformin.

Từ năm 1972, nhà khoa học Nga, Vladimir Dilman, và các đồng nghiệp của ông Anisimov, Bernstein và những người khác, đã chứng minh rằng phenformin và metformin làm chậm quá trình lão hóa, giảm béo phì, ngăn ngừa ung thư và kéo dài tuổi thọ ở loài gặm nhấm [136-146]. Hơn nữa, phenformin và metformin được dùng cho bệnh nhân ung thư [147]. Trong nhiều năm, những công bố này đã bị bỏ qua vì người ta tin rằng lão hóa là do tổn thương phân tử và không thể bị ngăn chặn bởi các loại thuốc chống tiểu đường. Tác dụng chống lão hóa của metformin và phenformin được giải thích bằng lý thuyết siêu chức năng của lão hóa [1].

Trên thực tế, metformin làm tăng tuổi thọ ở chuột [143] và C. elegans [148, 149]. Metformin ngăn ngừa ung thư và một số bệnh liên quan đến tuổi tác khác ở người. [150-161]. Hơn nữa, metformin làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân đái tháo đường [156] và giảm nguy cơ suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ [157]. Ngoài ra, metformin được sử dụng để tăng khả năng sinh sản [162,163].

Do đó, metformin (a) kéo dài tuổi thọ ở giun và động vật gặm nhấm và giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở người (b) ngăn ngừa một số bệnh liên quan đến tuổi tác ở động vật gặm nhấm và người. Tuy nhiên, metformin không làm tăng tuổi thọ ở một số sinh vật mô hình. Nó không làm tăng tuổi thọ ở chuột trong một số nghiên cứu. Phổ các bệnh đáp ứng với metformin hẹp hơn so với các bệnh đối với rapamycin. Là một đơn trị liệu, tác dụng kéo dài sự sống củametformin có thể khiêm tốn, nhưng nó có thể được kết hợp với rapamycin và các loại thuốc khác.

Hai tác nhân thậm chí có thể hủy bỏ các tác dụng phụ tiềm ẩn của nhau. Ví dụ, trong khi metformin có thể làm tăng sản xuất lactat, rapamycin làm giảm nó [164]. Điều này rất quan trọng vì phenformin đã bị loại bỏ khỏi thị trường vì sợ nhiễm toan lactate, do sản xuất lactate. Mặt khác, metformin được cho là sẽ làm giảm biểu hiện không dung nạp glucose từ thiện, nếu rapamycin sẽ gây ra những biểu hiện này ở một số ít người. Sự kết hợp củarapamycin và metformin cũng được nghiên cứu để điều trị ung thư [165, 166].

Thuốc ức chế angiotensin II

Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARB) như Valsartan, Telmisartan, Losartan và thuốc ức chế men chuyển (ACE) như Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril được sử dụng rộng rãi để điều trị tăng huyết áp. Tăng huyết áp là một căn bệnh rõ ràng về tăng chức năng. Angiotensin II, một loại hormone, có liên quan đến các bệnh liên quan đến tuổi tác ở động vật có vú [167, 168]. Sự phá vỡ thụ thể angiotensin II làm tăng tuổi thọ ở chuột [169]. Các biến thể của gen thụ thể angiotensin II có liên quan đến tuổi thọ ở người [170]. Thuốc ức chế angiotensin II kéo dài gấp đôi tuổi thọ của chuột tăng huyết áp [171, 172]. Sự gia tăng đáng kể (100 phần trăm) này một phần là do tác dụng chống tăng huyết áp. Tuy nhiên, ở những con chuột khỏe mạnh (những con có huyết áp bình thường), điều trị lâu dài với enalapril làm giảm trọng lượng và kéo dài tuổi thọ đáng kể [173]. Ở người, chất ức chế angiotensin II ngăn ngừa phì đại tim và xơ hóa cơ quan [168], [174], một dấu hiệu của giai đoạn bệnh. Trong một số nghiên cứu, việc sử dụngARBs trong thời gian dài có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh ung thư thấp hơn [175]. Enalapril và perindopril không làm giảm huyết áp ở bệnh nhân huyết áp bình thường [176]. Điều quan trọng là, thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin có lợi ở bệnh nhân xơ vữa động mạch tăng huyết áp [177].

Aspirin

Aspirin hoặc axit acetylsalicylic, một chất ức chế cyclooxygenase (COX), là một trong những loại thuốc không kê đơn được sử dụng rộng rãi nhất. Aspirin ức chế phản ứng viêm. Viêm tuyến tiền liệt (một ví dụ về tăng chức năng) là một dấu hiệu của sự lão hóa [178, 179]. Aspirin còn ức chế tiểu cầu tăng chức năng, ngăn ngừa hình thành huyết khối và xơ vữa động mạch. Ức chế tiểu cầu tăng hoạt ngăn ngừa các bệnh tim mạch và ung thư [180].

Aspirin kéo dài tuổi thọ ở Drosophila [181], C elegans [182, 183] và chuột [184]. Aspirin đảo ngược tình trạng không dung nạp glucose ở chuột [185].Chống lão hóacác hoạt động của aspirin đã được thảo luận [105, 186,187].

Aspirin được sử dụng để ngăn ngừa các bệnh liên quan đến tuổi tác bao gồm các bệnh tim mạch và ung thư ở người. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh lợi ích, mặc dù liều lượng và thời gian điều trị vẫn chưa chắc chắn. Ví dụ, 600 mg aspirin mỗi ngày trong 25 tháng làm giảm tỷ lệ mắc bệnh ung thư ở những người mang ung thư đại trực tràng di truyền [188]. Trong một nghiên cứu khác, 300 mg mỗi ngày trong 5 năm ngăn ngừa ung thư đại trực tràng [189]. Sử dụng aspirin hàng ngày lâu dài làm giảm tỷ lệ mắc bệnh ung thư đại trực tràng, tuyến tiền liệt và ung thư vú [190]. Trong một số nghiên cứu, sử dụng aspirin thường xuyên, lâu dài làm giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng [191], trong khi trong các nghiên cứu khác, sử dụng aspirin không thường xuyên đã ngăn ngừa các bệnh mạch máu và ung thư [192]. Trong một trong những nghiên cứu toàn diện nhất, aspirin với liều từ 75 đến 325 mg / ngày trong 5 năm đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh ung thư [192]. Nó làm tăng nhẹ nguy cơ chảy máu dạ dày [192, 193]. Người ta ước tính rằng, bằng cách ngăn ngừa ung thư, aspirin có thể cứu sống nhiều người hơn là những người đã mất do các tác dụng phụ tiềm ẩn [192. 193].

Statin

Statin, chẳng hạn như atorvastatin (Lipitor), simvastatin và lovastatin, làm giảm mức cholesterol trong máu và do đó làm giảm quá trình xơ vữa động mạch, ngăn ngừa các bệnh tim mạch [194]. Statin có lợi trong bệnh tăng huyết áp [195- 197]. Statin có thể làm giảm tỷ lệ mắc một số bệnh ung thư [198]. Simvastatin làm tăng tuổi thọ trung bình và tối đa củaDrosophila [199]. Statin làm tăng tuổi thọ ở chuột progeroid [200]. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu khác, statin không kéo dài tuổi thọ ở chuột [36]. Statin kéo dài tuổi thọ thêm 2 năm ở người được điều trị ở độ tuổi từ 78 đến 85 [194]. Trong số những người rất xa xưa, việc kéo dài tuổi thọ không phụ thuộc vào mức cholesterol [201].

Đáng chú ý, statin có thể ngăn ngừa rối loạn lipid máu do rapamycin [202]. Rối loạn lipid máu tốt này là do sự phân giải lipid và ức chế sự hấp thu lipoprotein của các mô (xem Hình 2 trong [94]). Rối loạn lipid máu có thể tự hồi phục [64]. Tuy nhiên, việc kết hợp rapamycin và statin dễ dàng hơn là chứng minh rằng rối loạn lipid máu là hoàn toàn vô hại. Statin có thể "giảm thiểu nỗi sợ hãi" về "tác dụng phụ" do rapamycin gây ra. Statin có những tác dụng phụ, trong một số trường hợp hiếm gặp là nguy hiểm. Statin, là thuốc kê đơn, có sẵn trong các cửa hàng tạp hóa mà không cần kê đơn như các sản phẩm tự nhiên. Lovastatin là một hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong nấm sò và men gạo đỏ, một loại thực phẩm bổ sung. Men gạo đỏ thường được kết hợp với berberine và Policosanol, các chất bổ sung thực phẩm tự nhiên.

Thuốc chẹn beta

Thuốc chẹn beta được sử dụng rộng rãi để điều trị tăng huyết áp và các bệnh tim. Propranolol, một chất chẹn beta-adrenergic không chọn lọc, ngăn ngừa ung thư [203-206] và

Hình 1: Lược đồ về sự lão hóa và sự ức chế dược lý của nó. Lão hóa là sự gia tăng xác suất tử vong. Lão hóa là sự tiếp tục của tăng trưởng phát triển, khi quá trình phát triển bị dừng lại nhưng các đường dẫn tín hiệu (chẳng hạn như mTOR) vẫn hoạt động. Hoạt động quá mức của tế bào mãn tính làm tăng các chức năng của tế bào (bài tiết, tổng hợp, chuyển hóa, co lại, tập hợp, tích tụ lipid, v.v.), dẫn đến tăng cường hệ thống như tăng huyết áp và các bệnh lão hóa khác. Rối loạn chức năng, được biểu hiện như các bệnh liên quan đến tuổi tác, gây tổn thương cơ quan và mất chức năng. Lão hóa bao gồm tăng chức năng cận lâm sàng, bệnh tật và mất chức năng / suy cơ quan. Thuốc chống lão hóa ức chế các con đường truyền tín hiệu, làm giảm chức năng, làm chậm quá trình lão hóa và trì hoãn bệnh tật và tử vong. Các loại thuốc quan trọng nhất được hiển thị bằng phông chữ lớn hơn.

nhiễm mỡ gan [207]. Propranolol được sử dụng ngoài nhãn hiệu để giảm lo lắng. Metoprolol và nebivolol làm tăng tuổi thọ trung bình và tuổi thọ trung bình của chuột đực, 10 phần trăm và 6,4 phần trăm và kéo dài tuổi thọ Drosophila [208].

PDE5 ức chế sự phát triển và di căn ở chuột [223, 224]. Điều quan trọng, doxycycline là một thành phần của sự kết hợp chống di căn, bao gồm doxycyclin, aspirin, lisin và mifepristone [225].

Melatonin

Phosphodiesterase 5 (PDE5) phân hủy cGMP. Các chất ức chế PDE5, bao gồm sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) và avanafil (Stendra), được biết đến rộng rãi để điều trị rối loạn cương dương (ED). Trong khi kích thích tình dục gây ra tổng hợp cGMP, các chất ức chế PDE5 gây ra sự tích tụ của nó, làm giãn thể hang và động mạch dương vật. Ngoài ra, cGMP làm thư giãn trương lực của các tế bào cơ tuyến tiền liệt và giảm viêm tuyến tiền liệt. Tadalafil là liệu pháp có hiệu quả và được dung nạp tốt trong điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (BPH) [209]. Các chất ức chế PDE5, chẳng hạn như tadalafil có tác dụng kéo dài, có thể được thêm vào hỗn hợp thuốc chống lão hóa vì ED và BPH là những tình trạng liên quan đến tuổi tác phổ biến nhất ở nam giới lão hóa. Ngoài ra, có một lý do cơ bản để coi chất ức chế PDE5 là thuốc chống lão hóa (ở cả nam và nữ). Từ khóa là "thư giãn". Tế bào lưỡi liềm căng thẳng và căng thẳng. Sự già đi của tế bào được biểu hiện bằng siêu chức năng. Trên các mức độ cơ thể, tăng chức năng được chuyển thành tăng huyết áp, tăng sản, tăng lipid máu, v.v. Bằng cách 'giảm căng thẳng', các chất ức chế PDE5 có thể làm chậm bệnh lý liên quan đến tuổi già. Thuốc ức chế PFE5 gây ra tác dụng chống co mạch, chống tăng sinh và chống viêm. Không phải ngẫu nhiên mà có, các chất ức chế PDE5 đã được phê duyệt hoặc nghiên cứu để điều trị các bệnh và tình trạng khác nhau liên quan đến tuổi tác. Sildenafil và tadalafil được chấp thuận trong điều trị tăng huyết áp động mạch phổi [210]. Các chất ức chế PDE5 đang được điều tra đối với chứng phì đại tim, nhồi máu cơ tim, ung thư, bệnh thoái hóa thần kinh, xơ nang, tiểu đường, béo phì và hội chứng chuyển hóa [210-213]. Sự ức chế củaPDE5 làm tăng mức độ cGMP và hydro sulfat. Các phân tử tín hiệu này làm tăng tuổi thọ ở C elegans [214, 215].

Các chất ức chế PDE5 rất an toàn để sử dụng hàng ngày trong thời gian dài. Trong hầu hết các nghiên cứu, 5 mg tadalafil một lần một ngày có tác dụng phụ tối thiểu và cải thiện BPH và ED [216]. Hơn nữa, thậm chí 40 mg tadalafil được sử dụng trong điều trị tăng huyết áp động mạch phổi mà không có tác dụng phụ nghiêm trọng [217]. Sự ức chế PDE5 cải thiện chức năng tế bào beta trong hội chứng chuyển hóa [218, 219]. Điều này có thể làm giảm tác dụng phụ tiềm ẩn củarapamycin trên tế bào beta.

Doxocycline, kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm tetracycline, kéo dài tuổi thọ ở C elegans [220] và Drosophila [221, 222]. Doxycycline ngăn chặn khối u

Melatonin, một loại hormone, được bán dưới dạng thuốc ngủ không kê đơn, giúp tăng tuổi thọ và giảm tỷ lệ mắc bệnh ung thư ở động vật trong một số nghiên cứu [226] -229]. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác không kết luận được.

Thí nghiệm gerosuppressants

Giống như rapalog, chất ức chế pan-mTOR ngăn chặn chuyển đổi địa lý [107-109, 110, 230]. Chúng ngăn chặn chuyển đổi gen ở nồng độ thấp hơn liều chống ung thư [230]. Liều thấp của chất ức chế pan-mTOR vẫn chưa được thử nghiệm trên chuột để xác định ảnh hưởng của tuổi thọ. Vì những loại thuốc này chưa được phép sử dụng cho con người, chúng tôi sẽ không thảo luận về chúng ở đây. Chất ức chế MDM -2 [96, 231] Chất ức chế MEK [232] và chất ức chế S6K [233] cũng ngăn chặn chuyển đổi gen theo cách thức cụ thể của loại tế bào. Ức chế gen và ức chế khối u là hai mặt của một đồng tiền, vì vậy không có gì ngạc nhiên khi chúng được dùng làm thuốc chống ung thư [234-236]. Ở liều chống ung thư, gerosuppressants ức chế sự tăng sinh của tế bào. Do đó, liều chống lão hóa nên thấp hơn liều chống ung thư tiêu chuẩn. Ngoài ra, thuốc chống trầm cảm nên được sử dụng không liên tục: liều điều trị cao sau đó là thời gian không điều trị.

Polypill

Polypill là sự kết hợp liều cố định của thuốc chống kết tập tiểu cầu (aspirin), thuốc chống tăng huyết áp (lisinopril và thuốc chẹn beta) và statin [237-239]. Polypill cũng có thể bao gồm các thuốc chống tăng huyết áp bổ sung [240] cũng như axit folic [237]. Polypill cho thấy hoạt động kéo dài tuổi thọ ở những người cao tuổi có nguy cơ cao [241, 242]. Người ta tính toán rằng polypill có thể làm giảm đột quỵ và bệnh tim thiếu máu cục bộ hơn 80% ở những người có nguy cơ mắc các bệnh tim mạch [242]. Polypill có thể ngăn ngừa bệnh tim mạch và đột quỵ [243, 244]. Polypill bao gồm 4 loại thuốc 'chống lão hóa' (statin, aspirin, beta-blocker, chất ức chế angiotensin II như lisinopril). Tuy nhiên, sự kết hợp này được tạo ra để ngăn ngừa các bệnh tim mạch, không làm chậm quá trình lão hóa. Do đó, Polypill không bao gồm hai thành phần chống lão hóa chính là rapalog và metformin. Tuy nhiên, Polypill được sử dụng ở những người già 'khỏe mạnh' để kéo dài tuổi thọ bằng cách ngăn ngừa bệnh tật. Nó cần được kết hợp với rapamycin và metformin, để tối đa hóa việc kéo dài tuổi thọ.

Kết hợp chống lão hóa

Rapamycin (hoặc một loại rapalog khác) nên là nền tảng củachống lão hóasự kết hợp (Hình 1), dựa trên tính phổ quát của nóchống lão hóahiệu quả và khả năng trì hoãn hầu hết các bệnh của quá trình lão hóa.

Rapamycin và metformin: Cả hai loại thuốc đều kéo dài tuổi thọ ở động vật và có tác dụng không trùng lặp. Ngoài ra, về lý thuyết, chúng có thể loại bỏ các phản ứng phụ trao đổi chất có thể có của nhau. Như chúng ta đã thảo luận ở đây (xem phần rapamycin) cũng như trong [31, 130], rapamycin ở các cơ sở khác nhau có thể làm tăng hoặc giảm độ nhạy insulin. Tương tự, việc hạn chế calo làm tăng độ nhạy cảm với insulin, trong khi hạn chế calo nghiêm trọng (đói) làm giảm nó [129, 245]. Trong mọi trường hợp, rapamycin kéo dài tuổi thọ, cho thấy tình trạng kháng insulin là tốt [130]. Thật không may, nỗi sợ hãi về 'tác dụng phụ' nhân từ này đang làm trì hoãn việc áp dụng rapamycin để ngăn ngừa các bệnh liên quan đến tuổi tác. Cách tiếp cận đơn giản nhất là theo dõi nồng độ glucose ở những người dùng rapamycin. Ngoài ra, metformin, một loại thuốc chống tiểu đường có thể đảo ngược tình trạng kháng insulin, có thể được kết hợp với rapamycin.

Và ngược lại, metformin có thể có khả năng làm tăng nồng độ lactate trong máu. Rapamycin làm giảm sản xuất lactate [164]. Mỗi loại thuốc đều kéo dài tuổi thọ ở chuột, ngăn ngừa ung thư, xơ vữa động mạch và các bệnh lão hóa khác.

Rapamycin và statin: Rapamycin thúc đẩy quá trình phân giải lipid làm tăng nồng độ axit béo trong máu. Điều này làm tăng mức độ lipoprotein do gan sản xuất. Tăng lipid máu do Rapamycin là từ thiện và có thể hồi phục. Tuy nhiên, statin đã được sử dụng để ngăn ngừa tăng lipid máu do rapamycin [202, 246, 247]

Rapamycin và tập thể dục: Tương tự, tập thể dục có thể hữu ích để ngăn ngừa tăng lipid máu do rapamycin vì các axit béo được cơ sử dụng trong quá trình tập thể dục.

Rapamycin và chế độ ăn ít calo hoặc nhịn ăn gián đoạn:

một. Trong thời gian nhịn ăn, sinh vật phụ thuộc vào quá trình phân giải lipid và tạo xeton. Rapamycin kích thích các quá trình này. Các axit béo và thể xeton sẽ được cơ và não sử dụng tương ứng.

b. Nhịn ăn làm giảm lượng glucose, có khả năng làm giảm tình trạng tăng đường huyết do rapamycin gây ra

Tác dụng của rapamycin và việc hạn chế calo không giống nhau và có thể là phụ gia [248, 249]. Hạn chế calo và nhịn ăn gián đoạn kéo dài tuổi thọ. Một chế độ ăn ít calo có thể được bổ sung thêm vitamin (poly-vitamin plus, B3, B12 và D3), khoáng chất và thậm chí cả axit amin và axit béo thiết yếu, nếu cần, để tránh suy dinh dưỡng.

Người ta thường cho rằng một số thực phẩm có lợi vì nó giàu một số thành phần 'hữu ích': chất chống oxy hóa, vitamin, khoáng chất, axit béo thiết yếu. Tuy nhiên, thực phẩm cũng rất giàu calo. Sử dụng chất bổ sung, không cần phải ăn thức ăn vì nó "giàu thứ gì đó" (vitamin C, D hoặc promega -3). Ăn thực phẩm cho bất kỳ thành phần thiết yếu nào sẽ mang lại calo cùng với thành phần thiết yếu. Thực phẩm giàu vitamin có thể được thay thế bằng chỉ vitamin.

Rapamycin và chất ức chế PDE5 Cialis được chấp thuận để điều trị BPH và rapamycin điều trị BPH trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. Rapamycin có thể làm giảm chức năng tế bào beta, trong khi chất ức chế PDE5 có thể làm tăng chức năng này.

Hỗn hợp dựa trên Rapamycin:

A. Rapamycin kết hợp với metformin (đặc biệt ở những người kháng insulin và béo phì, metformin được chỉ định).

B. Rapamycin cộng với Lisinopril (hoặc chất ức chế angiotensin II khác) cộng với propranolol. Giống như trong Polypill, những loại thuốc theo toa này có thể được sử dụng với liều lượng ½ ở người bệnh cao huyết áp. Bệnh nhân tăng huyết áp có thể yêu cầu dùng đủ liều.

C. Rapamycin cộng với Statin (như lovastatin, simvastatin và atorvastatin)

D. Rapamycin cộng với Statin cộng với metformin. Sự kết hợp này với rapamycin có thể hấp dẫn nhất đối với những người bị thay đổi chuyển hóa: tăng lipid máu, béo phì, kháng insulin.

E. Rapamycin kết hợp giống polypill (Lisinopril, propranolol, aspirin, statin). Điều này đặc biệt hấp dẫn ở những người bị xơ vữa động mạch vì rapamycin cũng ngăn ngừa xơ vữa động mạch.

F. Rapamycin cộng với Lisinopril (hoặc chất ức chế Angiotensin II khác) cộng với propranolol cộng với aspirin cộng với statin và metformin cộng với chất ức chế PDE5. Đây là sự kết hợp thuốc 7- toàn diện.

Liều lượng và lịch trình

Trong sự kết hợp thuốc 7- chống lão hóa, rapamycin, metformin, lisinopril (hoặc tương đương), statin, chất ức chế PDE5 và propranolol là thuốc theo toa (ở Hoa Kỳ). Vì vậy, tôi sẽ không thảo luận về liều lượng và lịch trình ở đây. Chúng nên được xác định cho từng cá nhân riêng lẻ. Chế phẩm polypill cung cấp gợi ý về liều lượng của 4 loại thuốc ở những người khỏe mạnh. Liều lượng của rapamycin nằm ngoài phạm vi của bài viết này. Hỗn hợp thuốc chống lão hóa nên được bổ sung thêm với việc tập thể dục và chế độ ăn ít calo hoặc chế độ ăn kiêng ngắt quãng. Các loại thuốc bổ sung như melatonin có thể được xem xét. Sự kết hợp thuốc 7- có thể được thử nghiệm trên chuột, đặc biệt là ở những con chuột đang ăn kiêng nhiều chất béo và những con chuột bị ung thư. Nếu bắt đầu muộn trong cuộc đời, các thí nghiệm sẽ chỉ mất vài tháng để đánh giá ảnh hưởng đến tuổi thọ và tỷ lệ mắc bệnh ung thư cũng như cân nặng, huyết áp, glucose, insulin, triglyceride và leptin. Ở người, chương trình điều trị có thể được bắt đầu bất kể bất kỳ nghiên cứu tiền lâm sàng nào, vì tất cả 7 loại thuốc đều được chấp thuận sử dụng cho người và một số trong số chúng như aspirin và statin vẫn được sử dụng rộng rãi để phòng bệnh. Điều duy nhất cần thiết là để ý các tác dụng phụ. Đặc biệt cần theo dõi nhịp tim, huyết áp và nồng độ glucose.

Từ quá khứ đến tương lai

Như đã nêu vào năm 2006, "… rapamycin, đã được phê duyệt để sử dụng trong lâm sàng, có sẵn và có thể được sử dụng ngay lập tức ... để làm chậm quá trình lão hóa và ngăn ngừa bệnh tật." [1]. Người ta cho rằng trong thời gian biểu không liên tục, rapamycin sẽ có hiệu quả nhưng không có tác dụng phụ. Điều trị xung được đề xuất để cải thiện quá trình chữa lành vết thương và trẻ hóa tế bào gốc và khả năng miễn dịch [1, 27]. Sau 10 năm, gợi ý này vẫn không thay đổi. Việc thực hiện các loại thuốc chống lão hóa để sống lâu hơn và trì hoãn các bệnh liên quan đến tuổi tác đã được thảo luận chi tiết [94, 250, 251].

Bây giờ, thời gian dành cho công thức chống lão hóa, kết hợp khoảng 7 loại thuốc với chế độ ăn uống và tập thể dục. Công thức chống lão hóa đã sẵn sàng để sử dụng cho con người. Nếu một người đợi cho đến khi hiệu ứng kéo dài tuổi thọ sẽ được hiển thị ở những người khác, thì cá nhân này sẽ không còn sống vào thời điểm kết quả. Các thử nghiệm lâm sàng trên người là cần thiết để tối ưu hóa liều lượng và lịch trình. Tuy nhiên, trừ khi chúng tôi tự mình tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi sẽ không biết những người tham gia sẽ sống được bao lâu vì họ dự kiến ​​sẽ sống lâu hơn những người không tham gia. Nếu chúng ta muốn sống lâu hơn, chúng ta nên tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng. Trong trường hợp tốt nhất, điều này có thể cho phép chúng ta sống đủ lâu để hưởng lợi từ những khám phá về phương pháp chống lão hóa trong tương lai. Các loại thuốc chống lão hóa thử nghiệm như chất ức chế pan-mTOR có thể được chấp thuận cho các công thức chống lão hóa trong tương lai. Cuối cùng, nếu quá trình lão hóa do mTOR bị loại bỏ, các chất chống oxy hóa có thể trở nên hữu ích để điều trị hội chứng sau lão hóa [245]. Và từng bước, nhân loại sẽ kéo dài tuổi thọ.

XUNG ĐỘT LỢI ÍCH

Tác giả không có xung đột lợi ích liên quan để tiết lộ.