Các MGluR Nhóm I trong Trị liệu và Chẩn đoán Bệnh Parkinson: Tập trung vào Phân nhóm MGluR5 Phần 1

trừu tượng

Các thụ thể glutamate metabotropic (mGluRs; các thành viên của các thụ thể kết hợp với protein G loại C) đã được chứng minh là điều chỉnh sự dẫn truyền thần kinh kích thích, điều chỉnh mức độ glutamate ngoại bào trước synap và điều chỉnh các kênh ion sau synap trên các gai đuôi gai. mGluRs đã được tìm thấy để kích hoạt vô số con đường truyền tín hiệu để điều chỉnh sự hình thành khớp thần kinh, tạo điện thế dài hạn, tự thực, chết theo chương trình, hoại tử và giải phóng các cytokine gây viêm. Một kiểu biểu hiện nổi tiếng của mGluRs đã được chứng minh trong một số bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh Huntington và bệnh tâm thần phân liệt. Trong số một số mGluR, mGluR5 là một trong những loại được nghiên cứu nhiều nhất về các mục tiêu điều trị trong tương lai và các công cụ chẩn đoán tiềm năng trong các bệnh thoái hóa thần kinh và rối loạn tâm thần kinh. Nghiên cứu gần đây cho thấy các phối tử phóng xạ mGluR5 có thể là một công cụ tiềm năng để đánh giá sự tiến triển của bệnh thoái hóa thần kinh và theo dõi các đặc tính động học của các loại thuốc tương ứng. Bài viết này cung cấp cái nhìn sâu sắc về mGluRs nhóm I, cụ thể là mGluR5, trong quá trình tiến triển và liệu pháp khả thi cho bệnh Parkinson.

từ khóa

tín hiệu glutamate; thụ thể glutamate metabotropic; C Các thụ thể kết hợp với G-protein; bệnh thoái hóa thần kinh; Chụp cắt lớp phát xạ positron; phối tử phóng xạ;lợi ích cistache.

Bấm vào đây để biếttác dụng của Cistanche

Giới thiệu

Glutamate, chất dẫn truyền thần kinh kích thích quan trọng nhất của hệ thần kinh trung ương động vật có vú (CNS), có vai trò quan trọng trong việc phát triển trí nhớ và độ dẻo của khớp thần kinh. Tuy nhiên, quá trình tăng hoạt glutamate có thể xảy ra trước và/hoặc phóng đại bệnh lý thoái hóa thần kinh [1,2]. Có hai thụ thể glutamate riêng biệt, đó là thụ thể glutamate ionotropic (iGluRs) và thụ thể glutamate metabotropic (mGluRs). Không giống như iGluRs, là các kênh ion bị kiểm soát phối tử thúc đẩy quá trình dẫn truyền thần kinh bị kích thích nhanh chóng [3], mGluRs thúc đẩy quá trình tách G-protein. mGluRs tách G - G-protein và tăng mức truyền tin thứ hai nội bào qua trung gian G hoặc điều hòa kênh ion qua trung gian và kích thích các con đường không chính tắc [4,5]. Các mGluR thuộc về các thụ thể kết hợp với protein G (GPCR) lớp c và cho đến nay, tám phân nhóm đã được xác định. Các kiểu con này được chia thành ba loại phụ theo kiểu hình và tín hiệu nội bào [6–8]. Nhóm I bao gồm mGluR1 và mGluR5 kết hợp với G-protein G q/11, thúc đẩy Ca2 nội bào cộng với dòng chảy [9,10]. Nhóm II chứa mGluR2 và mGluR3; và mGluR4, mGluR6, mGluR7 và mGluR8 thuộc nhóm III mGluRs [8]. Cả mGluR nhóm II và III đều điều chỉnh tiêu cực adenylyl cyclase thông qua G i và chúng có thể ức chế sự giải phóng glutamate hoặc axit -aminobutyric (GABA) thông qua hoạt động của thụ thể tự động [11].

Bệnh Parkinson (PD), bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai, được đặc trưng bởi biểu hiện khuyết tật vận động và không vận động, và bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển mãn tính này ảnh hưởng đến hầu hết người lớn tuổi nhưng cũng có thể ảnh hưởng đến người trẻ tuổi. Bằng chứng gắn kết cho thấy rằng glutamate và dopamine điều chỉnh quá trình dẫn truyền thần kinh trong các hệ thống nigrostriborn, mesocortical và mesolimbic [1–4]. Tuy nhiên, tín hiệu lẫn nhau này đã được chứng minh là có ảnh hưởng rõ rệt đến PD [5], trong đó biểu hiện mGluR tăng lên dẫn đến việc đầu độc các tế bào thần kinh dopaminergic ở vùng chất đen [6]. Tăng giải phóng glutamate, ở tình trạng bệnh lý, do suy giảm tái hấp thu glutamate ở màng trước synap, làm tăng nồng độ glutamate ngoại bào. Giải phóng glutamate quá mức có thể làm tăng nồng độ Na+ và Ca2+, và điều đó có thể trực tiếp gây chết tế bào thần kinh và thoái hóa thần kinh trong bệnh Parkinson. Ngoài ra, microglia kích hoạt và tế bào hình sao phản ứng có thể làm trầm trọng thêm tình trạng này bằng cách tăng khối lượng lớn glutamate được giải phóng.

Bằng chứng đáng chú ý chỉ ra rằng sự ức chế dược lý của chất đối kháng glutamatergic hoặc điều chế dị lập thể âm tính của nhóm 1 mGluRs đã được chứng minh là bảo vệ các tế bào thần kinh dopaminergic và cải thiện chứng rối loạn vận động ở mô hình động vật PD [12–14]. Nhắm mục tiêu cụ thể mGluR5 có thể cải thiện khả năng vận động và/hoặc suy giảm nhận thức. Các nghiên cứu này cho thấy rằng sự bất thường trong biểu hiện mGluR nhóm 1 có thể có mối liên hệ bệnh lý với sự tiến triển hoặc phóng đại của PD; do đó, các thụ thể glutamate là mục tiêu thú vị cho thiết kế thuốc mới.

Đánh giá của cả bệnh nhân PD và não động vật đã báo cáo sự điều chỉnh tăng biểu hiện mGluR5, có liên quan tỷ lệ thuận với mức độ tổng hợp -synuclein (S) tăng cao [15], một dấu hiệu nổi tiếng của PD. Ngược lại, một số nghiên cứu đã báo cáo rằng S liên kết có chọn lọc với mGluR5, chứ không phải mGluR3, tại vùng đầu N của nó và kích thích quá trình viêm thần kinh qua trung gian microglia [16]. Các thử nghiệm nhỏ, đơn lẻ về dược phẩm phóng xạ đặc hiệu cao của mGluR5 trong PD đã được tiến hành để làm sáng tỏ mối liên hệ bệnh lý; tuy nhiên, kết quả là phức tạp hoặc không thuyết phục [17,18]. Đánh giá này thảo luận về những phát hiện gần đây nhất về mGluR5 trong tiến trình PD, nhấn mạnh tầm quan trọng của nó trong việc thiết kế phương pháp trị liệu mới và chẩn đoán PD.

thuốc trị rạn da

Bản địa hóa của nhóm I mGluRs trong não

Các thành viên của nhóm I mGluRs lan rộng khắp não. mGluR1 được biểu hiện cao ở các tế bào thần kinh vỏ não, hành khứu giác, vách ngăn bên, cầu nhạt, nhân entopeduncular, pallidum bụng, nhân tiền sản tế bào và nhân thalamic [19-21]. mGluR5 chủ yếu được biểu hiện ở telencephalon, đặc biệt là ở vỏ não, hồi hải mã, subiculum, khứu giác, thể vân, nhân accumbens và nhân vách ngăn bên [22–24]. Có thể thấy biểu hiện cao của mGluR5 ở sừng sau bề mặt của tủy sống [8]. Ở vùng CA3 của hồi hải mã, tiểu não, hành khứu giác và đồi thị, mGluR1 đã được quan sát thấy có biểu hiện cao, trong khi mGluR5 có biểu hiện cao ở vùng CA1 và CA3 của hồi hải mã, vỏ não, thể vân và hành khứu giác [25] . Một nghiên cứu so sánh sử dụng não chuột và khỉ cho thấy biểu hiện mGluR1 mật độ cao được tìm thấy ở màng sinh chất, trong khi một lượng lớn mGluR5 được biểu hiện trong khoang nội bào của chất đen. Các mGluR nhóm I gắn màng huyết tương chủ yếu là ngoại synap hoặc biểu hiện trong cơ thể chính của các khớp thần kinh đối xứng, GABAergic và thể vân ở chuột và khỉ [21].

Cả hai thụ thể đã cho thấy sự thay đổi cụ thể của phân nhóm trong quá trình định vị và biểu hiện của chúng trong quá trình phát triển của não bộ [26,27]. Ví dụ, biểu hiện mGluR1 tăng dần ở cả hồi hải mã và tân vỏ não trong giai đoạn phát triển [26]. Ở vỏ não, biểu hiện mGluR5a đạt đến đỉnh điểm trong tuần thứ hai sau khi sinh và giảm xuống sau đó [26], trong khi mức mGluR5b mRNA tăng sau khi sinh và phân nhóm này chủ yếu được biểu hiện ở người lớn [28].

Mô hình kích hoạt và biểu hiện của mGluRs nhóm I có thể có vai trò điều tiết trong các khía cạnh khác nhau của quá trình hình thành thần kinh và quá trình tổng hợp synap trong giai đoạn phát triển của vỏ não [28,29]. Một mô hình phân phối của mGluR nhóm I trong một vùng não liên quan đến các chức năng riêng biệt của chúng. Phân tích bằng kính hiển vi của mGluR1 và mGluR5 cho thấy chúng được định vị bên ngoài màng sau khớp thần kinh trong vòng sợi thần kinh xung quanh các mối nối khớp thần kinh [30]. Các mGluR nhóm I cũng có mặt trong các tế bào ngoại vi bên ngoài não, điều chỉnh tín hiệu cảm nhận về đêm và cơn đau do viêm [31].

Xét về tính đặc hiệu của tế bào, mặc dù hầu hết các mGluR được biểu hiện trong các tế bào thần kinh, nhưng ngoại lệ, mGluR3 và mGluR5 đã được biểu hiện trong các tế bào thần kinh đệm khắp não. Tuy nhiên, sự biến đổi kiểu gen của tế bào sẽ là lý do dẫn đến sự khác biệt trong biểu hiện của mGluR ở các loại tế bào khác nhau. Để làm rõ bối cảnh này và thiết lập cơ sở dữ liệu về cường độ biểu hiện mGluRs ở các loại tế bào khác nhau trong vỏ não, Zhang et al. (2014) [32] đã tiến hành phiên mã có độ phân giải cao bằng cách sử dụng RNA-Seq của tế bào thần kinh tinh khiết, tế bào hình sao, tiểu thần kinh đệm và các trạng thái trưởng thành khác nhau của tế bào ít nhánh từ vỏ chuột. Nghiên cứu đó chỉ ra rằng mGluR1 chủ yếu được biểu hiện ở tế bào thần kinh, trong khi mGluR5 có biểu hiện mạnh hơn ở tế bào hình sao so với tế bào thần kinh ở vỏ não.

Tín hiệu mGluRs nhóm I trong não

Tín hiệu cơ bản của mGluRs nhóm I

Cả hai thành viên của nhóm I mGluR đều chứa miền ngoại bào để liên kết phối tử tự nhiên và miền bảy màng (7TM) để liên kết bộ điều biến dị lập thể tổng hợp. Vị trí liên kết phối tử mGluR1 có cấu trúc tinh thể ngăn cách hai miền hình cầu bằng một vùng bản lề và thể hiện dạng nghỉ hoặc hoạt động của thụ thể bằng cách mở hoặc đóng tương ứng khi không có phối tử [33]. Cấu trúc tinh thể của con người mGluR1 và mGluR50 của miền 7TM bị cô lập đã được nghiên cứu kỹ lưỡng [34,35]. Thật thú vị, những nghiên cứu về cấu trúc này đã phát hiện ra rằng mGluR1 có một xác nhận kẹp tóc lớn ở vị trí vòng ngoại bào thứ 2, giống như các GPCR loại A. Một quan sát thú vị khác là vùng xuyên màng của mGluR1 có thể hình thành mờ hơn bởi các tương tác TM1–TM1 và các tương tác này được ổn định bởi các phân tử cholesterol [34].

Nhóm, tôi kích hoạt mGluR đã được báo cáo là tạo ra vô số phản ứng dao động ở các tần số riêng biệt phần lớn là do dư lượng axit amin duy nhất trong miền liên kết protein G của mGluR1 (D854) và mGluR5 (T840) [25]. Hơn nữa, hàm lượng lipid của màng sinh chất có thể có ảnh hưởng đến hoạt động của mGluRs nhóm I. Cả hai thành viên của nhóm này đã được nhìn thấy là có mặt trong các màng có môi trường tăng cường lipid [36,37]. Tuy nhiên, không phải thụ thể nào trong số này được cho là có liên quan đến các bè giàu lipid, cho thấy rằng sự liên kết này có thể chỉ là nhất thời. Một nghiên cứu đã báo cáo rằng mối liên hệ giữa bè lipid và mGluR1 phụ thuộc vào hàm lượng cholesterol của màng và có thể được cải thiện bằng cách liên kết với chất chủ vận [38]. TM5 và vòng nội bào thứ ba của thụ thể có mô típ liên kết với cholesterol làm tăng mức cholesterol trong màng, tăng cường hoạt hóa qua trung gian chất chủ vận của thụ thể. Tuy nhiên, sự suy giảm mức cholesterol sẽ ức chế quá trình kích hoạt tín hiệu kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) phụ thuộc mGluR1- [25,38]. Những dữ liệu này cho thấy sự liên kết và điều chỉnh tích cực của việc kích hoạt tín hiệu mGluR nhóm I bởi các bè lipid và cholesterol màng.

rau mùi tây

Các mGluR nhóm I được kết hợp tích cực với G-protein G q/11, ở hạ nguồn kích thích phospholipase C 1 (PLC 1) và kích hoạt diacylglycerol (DAG) và inositol-1,4,5-triphosphate (IP3). Các thụ thể IP3 (IP3R) sau đó kích hoạt giải phóng Ca2 plus nội bào [8], trong khi DAG ở màng sinh chất, cùng với Ca2 plus ngoại bào, kích hoạt protein kinase C (PKC) và kích hoạt phospholipase D (PLD), phospholipase A2 (PLA2) , và các con đường protein kinase được kích hoạt bằng mitogen (MAPKs) [39]. Việc kích hoạt PKC thông qua mGluR5 cũng có thể kích thích NMDAR [40]. Tuy nhiên, sự kích hoạt phụ thuộc vào thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDAR) của calcineurin, một Ca2 cộng với phosphatase phụ thuộc vào kênh, đảo ngược quá trình giải mẫn cảm qua trung gian PKC của mGluR5 [41]. Ngoài ra, mGluR1 có thể điều chỉnh lại tầng NMDAR trong các tế bào thần kinh vỏ não thông qua hoạt hóa Ca2 plus -, calmodulin- và tyrosine kinase (Pyk2) giàu proline phụ thuộc vào Src [42]. Ngoài ra, các tương tác protein Homer qua trung gian mGluR1/5- cũng rất quan trọng. Homer có thể phosphoryl IP3 và kích hoạt các thụ thể ryanodine và protein Shank, là một phần của phức hợp protein NMDAR [43,44]. Sự kết hợp của protein Homer và mGluR1/5 cũng kích hoạt Akt thông qua sự tham gia của phosphoinositide 3-kinase (PI3K), kinase phụ thuộc phosphoinositide (PDK1) và chất tăng cường PI3K (PIKE), dẫn đến khả năng bảo vệ thần kinh (Hình 1) [45 ,46]. Mặc dù các mGluR nhóm I liên kết với G q/11, nhưng sự biểu hiện quá mức của các thụ thể này cũng cho thấy sự liên kết với G s và G i/o. Tương tự, mGluR1a đã được chứng minh là kết hợp với G i/o, dẫn đến kích thích cAMP trong các tế bào buồng trứng chuột đồng Trung Quốc (CHO) được biểu hiện quá mức [47]. Ví dụ này gợi ý rằng các mGluR nhóm I có thể kết hợp với nhiều loại protein G và việc hiểu chúng có thể tiết lộ các cơ chế thụ thể nội sinh ở dạng tự nhiên, điều này cũng có thể dẫn đến việc hiểu các cơ chế thụ thể này trong cơ thể sống.

Hơn nữa, mGluRs nhóm I cũng điều chỉnh tầng tín hiệu ERK thông qua giải phóng Ca2 cộng với IP3- được kích thích, protein Homer và Pyk2 [48,49]. Kích hoạt ERK rất quan trọng đối với việc điều chỉnh sự phát triển, biệt hóa và sống sót của tế bào, cũng như sự gia tăng của các yếu tố dinh dưỡng thần kinh như yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) [50], cho thấy khả năng bảo vệ thần kinh qua trung gian mGluR nhóm I có thể dựa vào kích hoạt của tín hiệu ERK. Tuy nhiên, như đã thảo luận ở trên, mGluR5 được biểu hiện nhiều hơn trong tế bào thần kinh đệm so với tế bào thần kinh, đặc biệt là trong tế bào hình sao (Hình 2), nơi chúng hình thành phức hợp với IP3 và tăng Ca2 cộng với nội bào để tạo điều kiện giải phóng glutamate và góp phần vào quá trình tự hủy của tế bào hình sao [ 51–54]. Các nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng kích hoạt mGluR5 trong tế bào hình sao ở vỏ não và hồi hải mã có thể kích thích các con đường MAPK và tín hiệu PLD [55,56]. Kích hoạt có chọn lọc mGluR5 bởi một chất chủ vận ức chế kích hoạt vi mô thần kinh đệm và liên quan đến viêm thần kinh và nhiễm độc thần kinh thông qua con đường dẫn truyền tín hiệu G q [57].

Nhóm I giải mẫn cảm và buôn bán mGluR

Nhiều GPCR trải qua quá trình giải mẫn cảm thông qua kích hoạt con đường truyền tin thứ hai để bảo vệ các thụ thể khỏi bị kích thích quá mức kéo dài. Giải mẫn cảm là kết quả của việc tách một GPCR cụ thể khỏi G-protein tương ứng có liên quan. Một số cơ chế giải mẫn cảm GPCR đã được đánh giá và các quan sát cho thấy quá trình này phụ thuộc vào một số dữ kiện, bao gồm loại thụ thể, loại phối tử và loại hệ thống [59–61]. Phosphoryl hóa đóng một vai trò quan trọng trong một số giải mẫn cảm GPPCR; quá trình phosphoryl hóa dẫn đến thụ thể liên kết với các protein bộ điều hợp, chẳng hạn như -arrestin, cản trở quá trình ghép nối G-protein và dẫn đến việc tạo ra con đường truyền tin thứ hai [59]. Đối với những người khác, endocytosis đóng một vai trò quan trọng trong quá trình giải mẫn cảm [61].

Cho đến nay, một số phương pháp giải mẫn cảm phụ thuộc kinase của mGluR nhóm I đã được thử nghiệm và người ta thấy rằng PKC rất quan trọng trong quá trình giải mẫn cảm qua trung gian chất chủ vận của mGluR nhóm I. Ví dụ, quá trình phosphoryl hóa mGluR1a bởi PKC dẫn đến quá trình giải mẫn cảm của thụ thể [62]. Thật thú vị, việc kích hoạt PKC đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến con đường mGluR1 được ghép nối với G q, nhưng nó không ảnh hưởng đến sự ghép nối của thụ thể với con đường cAMP. Những dữ liệu này cho thấy giải mẫn cảm có chọn lọc mGluR1 thông qua kích hoạt PKC [10]. Quá trình giải mẫn cảm của mGluR5 đã được nghiên cứu kỹ lưỡng hơn là mGluR1. Sự hiện diện của một số dư lượng serine/threonine trong mGluR5 có lẽ liên quan đến quá trình giải mẫn cảm qua trung gian PKC. mGluR5 có một vị trí gắn với calmodulin, và ở trạng thái cơ bản, calmodulin tương tác với mGluR5 tại khu vực của các vị trí dư lượng axit amin S881 và S890 của thụ thể, và PKC đã được chứng minh là phosphoryl hóa hai vị trí gắn kết này [63]. Trái ngược với sự ức chế qua trung gian PKC của việc gắn balmodulin với mGluR5 thông qua quá trình phosphoryl hóa, balmodulin có thể ức chế quá trình phosphoryl hóa phụ thuộc PKC của thụ thể [64]. Những dữ liệu này cho thấy rằng quá trình phosphoryl hóa phụ thuộc PKC và đối trọng liên kết với calmodulin cân bằng lẫn nhau. PKA, một protein kinase phụ thuộc vào sứ giả thứ hai khác, cho thấy tác dụng ngược lại đối với quá trình giải mẫn cảm mGluR nhóm I. Kích hoạt PKA dẫn đến sự phân ly protein bộ điều hợp từ đầu C của thụ thể và dẫn đến ức chế quá trình nội tiết của thụ thể và giải mẫn cảm phụ thuộc vào chất chủ vận của mGluR1 [62]. Đối với nhiều giải mẫn cảm GPCR, kinase thụ thể kết hợp G-protein (GRK) đóng một vai trò quan trọng. Quá trình phosphoryl hóa qua trung gian GRK của các gốc cụ thể của thụ thể dẫn đến sự gắn kết của -arrestin làm tách rời thụ thể khỏi các protein G tương ứng [59–61]. Một số nghiên cứu đã đề xuất rằng GRK có thể điều chỉnh quá trình giải mẫn cảm của cả hai thành viên của nhóm I mGluR khi được biểu hiện dị loại trong các tế bào HEK293 và tế bào thần kinh sơ cấp [65–67]. GRK2 đã tham gia vào quá trình giải mẫn cảm của mGluR1 và mGluR5, dường như không phụ thuộc vào quá trình phosphoryl hóa [66,68]. Ngược lại, GRK4 đã cho thấy sự giải mẫn cảm có chọn lọc của mGluR1 trong tế bào thần kinh Purkinje tiểu não chứ không phải mGluR5 [67]; tương tự như vậy, GRK5 ảnh hưởng đến doanh thu Purkinje qua trung gian mGluR1- [69]. Vì GRK thường không bị giới hạn ở tính đặc hiệu cơ chất của chúng, nên rất khó để tìm ra sửa đổi còn lại qua trung gian GRK trong mGluRs nhóm I.

chất bổ sung cistache

Người giới thiệu

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotropic Glutamate 1 Receptor: Các khái niệm và quan điểm hiện tại. dược phẩm. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, M.; Công viên, S.-Y.; Haque, TÔI; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Gansan, P.; Choi, D.-K. Tổn thương do chất độc thần kinh gây ra trong mô hình bệnh thoái hóa thần kinh: Tập trung vào sự tham gia của các thụ thể glutamate. Đằng trước. mol. Thần kinh học. 2018, 11, 307.

3. Đinh lăng, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Các kênh ion thụ thể glutamate. dược phẩm. Rev. 1999, 51, 7–61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Sự tiến hóa, cấu trúc và cơ chế kích hoạt của các thụ thể kết hợp với protein G 3 / C của gia đình. dược phẩm. Có. 2003, 98, 325–354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamate, Glutamate Receptors và Downstream Signaling Pathways. quốc tế J. Sinh học. Khoa học. 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U.; Chà, C.; Benquet, P. Các thụ thể glutamate metabotropic: Con đường truyền tín hiệu nội bào. Curr. ý kiến. dược phẩm. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. Các thụ thể glutamate metabotropic: Cấu trúc và chức năng. Dược lý thần kinh 1995, 34, 1–26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Cọc, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Các thụ thể glutamate Metabotropic và các bệnh thoái hóa thần kinh. dược phẩm. độ phân giải 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, hỗ trợ kỹ thuật; Carn, PL; Pennefather, PS Các thụ thể glutamate Metabotropic kết hợp với sự ức chế trung gian sản xuất IP3 của IAHP trong tế bào thần kinh hạt răng chuột. J. Vật lý thần kinh. 1996, 76, 2691–2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Quy định về tín hiệu thụ thể glutamate metabotropic, giải mẫn cảm và endocytosis. dược phẩm. Có. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Tiết lộ chức năng của các thụ thể glutamate chuyển hóa tiền synap trong hệ thần kinh trung ương. J. Dược phẩm. hết hạn Có. 2001, 299, 12–20.

12. Khang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; Anh ấy, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT cho thấy sự tái điều chỉnh mGluR5 trong bệnh Parkinson. J. Hình ảnh thần kinh 2018, 29, 97–103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, tôi.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et al. AFQ056 điều trị rối loạn vận động do levodopa: Kết quả của 2 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Thứ hai. Bất hòa. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Sự phong tỏa kéo dài các thụ thể glutamate NMDA hoặc mGluR5 làm giảm thoái hóa nigrostriborn trong khi tạo ra những thay đổi chuyển hóa có chọn lọc trong mạch hạch nền trong mô hình gặm nhấm của bệnh Parkinson. thần kinh. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Giá, ĐL; Rockenstein, E.; Ubi, K.; Phùng, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et al. Những thay đổi trong biểu hiện và tín hiệu của mGluR5 trong bệnh cơ thể Lewy và các mô hình chuyển gen của bệnh lý liên kết thần kinh Alpha-Những tác động đối với độc tính kích thích. XIN MỘT 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Người hâm mộ, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Thụ thể glutamate metabotropic 5 ức chế viêm microglia do -synuclein gây ra để bảo vệ khỏi nhiễm độc thần kinh trong bệnh Parkinson. J. Viêm dây thần kinh 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Tác dụng của thuốc đối kháng mGluR5 đối với bệnh nhân Parkinson mắc chứng khó vận động do L-Dopa: Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát. Đằng trước. Lão hóa thần kinh. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Tiềm năng liên kết mGluR5 đã thay đổi và nồng độ glutamine trong 6-mô hình chuột OHDA của bệnh Parkinson cấp tính và rối loạn vận động do levodopa gây ra. thần kinh. Lão hóa 2018, 61, 82–92.

19. Martin, LJ; Đá đen, đĩa CD; Huganir, RL; Price, DL Nội địa hóa tế bào của một thụ thể glutamate metabotropic trong não chuột. Thần kinh 1992, 9, 259–270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Đặc tính phân tử của thụ thể glutamate metabotropic mới mGluR5 kết hợp với inositol phosphate/Ca2 ​​cộng với sự truyền tín hiệu. J. Sinh học. hóa học. 1992, 267, 13361–13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Bản địa hóa dưới tế bào khác biệt của mGluR1a và mGluR5 ở Chuột và Khỉ Substantia Nigra. J. Thần kinh học. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Nội địa hóa hóa mô miễn dịch của một thụ thể glutamate metabotropic, mGluR5, trong não chuột. Thần kinh học. Hãy để. 1993, 163, 53–57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Phân phối khả năng miễn dịch mGluR5 của thụ thể glutamate metabotropic trong não chuột. J. Tổng hợp. thần kinh. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. Câu chuyện bên trong của Nhóm I Metabotropic Glutamate Receptors (mGluRs). quốc tế J. Hóa sinh. Tế bào sinh học. 2016, 77, 205–212.

25. Catania, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Các thụ thể glutamate trẻ, A. Metabotropic được điều chỉnh khác nhau trong quá trình phát triển. Khoa học thần kinh 1994, 61, 481–495.

26. López-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Sự phân bố khác biệt của các thụ thể glutamate metabotropic nhóm I trong quá trình phát triển vỏ não của chuột. não. Cortex 2002, 12, 625–638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Tăng cường biểu hiện phát triển ban đầu của thụ thể glutamate metabotropic mGluR5 trong não chuột: Protein, các biến thể mối nối mRNA và phân bố khu vực. J. Tổng hợp. thần kinh. 1996, 367, 403–412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Các tế bào Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius trong vỏ chuột sau sinh sớm biểu hiện có chọn lọc các thụ thể glutamate metabotropic chức năng. Ơ. J. Thần kinh học. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Vị trí perisynaptic của các thụ thể glutamate metabotropic mGluR1 và mGluR5 trên các sợi nhánh và gai đuôi gai ở chuột Hippocampus. Ơ. J. Thần kinh học. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Các thụ thể glutamate metabotropic nhóm ngoại vi điều chỉnh sự hấp thu ở chuột. tự nhiên Thần kinh học. 2001, 4, 417–423.

31. Trương, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et al. Một cơ sở dữ liệu phiên mã và nối trình tự RNA của tế bào thần kinh đệm, tế bào thần kinh và tế bào mạch máu của vỏ não. J. Thần kinh học. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Quan điểm cấu trúc của các lõi liên kết phối tử của một thụ thể glutamate metabotropic được tạo phức với một chất đối kháng và cả glutamate và Gd 3 plus. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2002, 99, 2660–2665.

33. Ngô, H.; Vương, C.; Grêgôriô, KJ; Hàn, GW; Chợ, HP; Hạ, Y.; Niswender, CM; Katrich, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; et al. Cấu trúc của một Receptor Glutamate Metabotropic Class C GPCR 1 Liên kết với một Bộ điều chế Allosteric. Khoa học 2014, 344, 58–64.

34. Dore, AS; Đậu bắp, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Đầu bếp, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; khan, S.; Tehan, B.; et al. Cấu trúc của thụ thể glutamate metabotropic lớp C GPCR 5 miền xuyên màng. tự nhiên Tế bào sinh học. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; Làm giàu, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Luís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Thụ thể metabotropic glutamate loại 1 định vị trong các phân số màng plasma giàu caveolin mật độ thấp. J. Hóa chất thần kinh. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Quy định về buôn bán và truyền tín hiệu thụ thể metabotropic glutamate nhóm I theo con đường Caveolar / Lipid Raft. J. Thần kinh học. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Tín hiệu phụ thuộc vào chất chủ vận bởi các thụ thể glutamate metabotropic nhóm I được điều chỉnh bởi sự liên kết với các miền lipid. J. Sinh học. hóa học. 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Các đặc tính cấu trúc, tín hiệu và điều tiết của các thụ thể glutamate metabotropic nhóm I: Các thụ thể kết hợp C-protein họ nguyên mẫu. hóa sinh. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lôi, S.; Tiến sĩ, Cử nhân; Dudek, E.; Browning, MD; Các thụ thể kết hợp với Macdonald, JF G-protein hoạt động thông qua protein kinase C và Src để điều chỉnh các thụ thể NMDA. tự nhiên Thần kinh học. 1999, 2, 331–338.

40. Alagarsamy, S.; Ma-ri-nô, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Kích hoạt các thụ thể NMDA đảo ngược quá trình giải mẫn cảm của mGluR5 trong các hệ thống tự nhiên và tái tổ hợp. tự nhiên Thần kinh học. 1999, 2, 234–240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Vương, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Thụ thể glutamate metabotropic 1-gây ra sự điều hòa ngược của dòng thụ thể NMDA: Hòa giải thông qua con đường kinase họ Pyk2/Src trong các tế bào thần kinh vỏ não. J. Thần kinh học. 2002, 22, 5452–5461.

42. Từ, JC; Tiêu, B.; Nhân dân tệ, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Lý, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer liên kết một Motif giàu proline mới lạ và liên kết các thụ thể glutamate metabotropic nhóm 1 với các thụ thể IP3. Thần kinh 1998, 21, 717–726.

43. Từ, JC; Tiêu, B.; Naisbitt, S.; Nhân dân tệ, JP; Petralia, RS; Người phanh, P.; Đoàn, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. Sự kết hợp các phức hợp mGluR/Homer và PSD-95 của họ Shank về Protein mật độ sau khớp thần kinh. Thần kinh 1999, 23, 583–592.

44. Rồng, R.; Ahn, J.-Y.; Hoàng, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tú, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Ye, chất tăng cường K. PI3 kinase— Phức hợp Homer kết hợp mGluR1 với PI3 kinase, ngăn ngừa quá trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh. tự nhiên Thần kinh học. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hầu, L.; Klann, E. Kích hoạt Phosphoinositide 3-Mục tiêu Kinase-Akt-Mammalian của con đường truyền tín hiệu Rapamycin là cần thiết đối với trầm cảm lâu dài phụ thuộc vào thụ thể metabotropic Glutamate. J. Thần kinh học. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Đặc tính truyền tín hiệu và dược lý của thụ thể glutamate metabotropic, mGluRl, trong các tế bào CHO được truyền. Thần kinh 1992, 8, 757–765.

47. Mao, L.; Dương, L.; Đường, Q.; Samdani, S.; Trương, G.; Wang, JQ The Scaffold Protein Homer1b/c Liên kết Metabotropic Glutamate Receptor 5 với các tầng Protein Kinase được điều hòa bằng tín hiệu ngoại bào trong tế bào thần kinh. J. Thần kinh học. 2005, 25, 2741–2752.

48. Ni-cô-đê-mô, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 tách tín hiệu protein G của thụ thể metabotropic glutamate nhưng tạo điều kiện kích hoạt ERK1/2. mol. Bộ não 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Tác dụng dinh dưỡng của glutamate. Curr. Đứng đầu. y tế. hóa học. 2006, 6, 961–968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Mùa hè, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, Biểu hiện HWGM và Tín hiệu của các Receptor Glutamate Metabotropic Nhóm I trong Tế bào hình sao và Microglia. J. Hóa chất thần kinh. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Tái cấu trúc yếu tố tăng trưởng của thụ thể glutamate metabotropic kết hợp với phosphoinositide trong tế bào hình sao vỏ não. J. Thần kinh học. 1995, 15, 6103–6109.

52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Dao động canxi nội bào trong tế bào hình sao: Một hình thức giao tiếp hai chiều, dẻo cao giữa tế bào thần kinh và tế bào hình sao trong tình huống. J. Thần kinh học. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotropic Glutamate Receptors: Sinh lý học, Dược lý và Bệnh tật. hàng năm. Linh mục Pharmacol. chất độc. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Nhóm I Metabotropic Glutamate Receptors làm trung gian kích thích Phospholipase D trong tế bào hình sao nuôi cấy chuột. J. Hóa chất thần kinh. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Phosphoryl hóa Protein Kinase được kích hoạt bằng Mitogen trong Glia vỏ não chuột được nuôi cấy bằng cách kích thích các thụ thể Glutamate Metabotropic. J. Hóa chất thần kinh. 1998, 71, 603–612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI Kích hoạt thụ thể glutamate metabotropic 5 ức chế viêm và nhiễm độc thần kinh liên quan đến vi mô. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Tốt nghiệp, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Các thụ thể glutamate metabotropic nhóm III tự nhiên được ghép nối với các con đường kinase/phosphatidylinositol-3-kinase của protein được kích hoạt bằng mitogen. J. Hóa chất thần kinh. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Vai trò của kinase thụ thể và bắt giữ trong protein G—Điều hòa thụ thể kết hợp. hàng năm. Linh mục Pharmacol. chất độc. 1998, 38, 289–319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Cơ chế giải mẫn cảm GPCR chọn lọc chủ vận. anh J. Dược phẩm. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS Các khái niệm đang phát triển trong quá trình nhập bào của thụ thể kết hợp với protein G: Vai trò trong quá trình giải mẫn cảm và truyền tín hiệu của thụ thể. dược phẩm. Rev. 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Tác dụng đối lập của protein kinase C và protein kinase A đối với tín hiệu của thụ thể glutamate metabotropic: Giải mẫn cảm có chọn lọc của con đường inositol trisphosphate/Ca 2 cộng với quá trình phosphoryl hóa miền ghép protein của thụ thể-G. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Vai trò của Protein Kinase C Phosphoryl hóa trong quá trình giải mẫn cảm nhanh chóng của thụ thể Glutamate Metabotropic. Thần kinh 1998, 20, 143–151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Phosphoryl hóa và liên kết Calmodulin của phân nhóm thụ thể glutamate metabotropic 5 (mGluR5) có tính đối kháng trong ống nghiệm. J. Sinh học. hóa học. 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Receptor kết hợp với protein Kinase qua trung gian Giải mẫn cảm của Metabotropic Glutamate Receptor 1A Bảo vệ chống lại cái chết của tế bào. J. Sinh học. hóa học. 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Bawah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Định hình không gian-thời gian của Inositol 1,4,5-Triphosphate, Canxi và Protein Kinase C qua trung gian thụ thể Metabotropic Glutamate: Không cần phosphoryl hóa thụ thể phụ thuộc protein kinase C. J. Sinh học. hóa học. 2001, 276, 35900–35908.

66. Sorensen, SD; Các kinase thụ thể kết hợp với protein Conn, P. G điều chỉnh chức năng và biểu hiện của thụ thể glutamate metabotropic 5. Thần kinh học 2003, 44, 699–706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Đinh, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS Quy định độc lập với Phosphoryl hóa đối với Receptor Metabotropic Glutamate 5 Giải mẫn cảm và nội hóa bởi Receptor Kinase 2 kết hợp với protein G trong tế bào thần kinh. J. Sinh học. hóa học. 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Stoto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. kinase GRK4 thụ thể kết hợp G-protein làm trung gian giải mẫn cảm tương đồng của các thụ thể glutamate metabotropic. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et al. Những thay đổi động trong mGluR1 tiền sản nhưng không phải mGluR5 trong quá trình tiến triển bệnh lý của bệnh Parkinson ở chuột chuyển gen Alpha-Synuclein A53T ở người: Một nghiên cứu hình ảnh đa PET. J. Thần kinh học. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* và Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Khoa Khoa học Đời sống Ứng dụng, Khoa Sau Đại học, Chương trình BK21, Đại học Konkuk, Chungju 27478, Hàn Quốc; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Trung tâm Nghiên cứu Chứng mất trí nhớ Melbourne, Viện Khoa học Thần kinh và Sức khỏe Tâm thần Florey, Đại học Melbourne, Parkville, VIC 3052, Úc

3 Khoa Công nghệ Sinh học, Trường Đại học Khoa học Y sinh và Sức khỏe, Viện Nghiên cứu Bệnh Viêm nhiễm (RID), Đại học Konkuk, Chungju 27478, Hàn Quốc

* Thư từ: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); cộng 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: cộng với 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Những tác giả này đã đóng góp như nhau cho công việc này.