Cistanche giúp bệnh nhân mắc bệnh thận IgA như thế nào?

Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Một phân tích được chỉ định trước về thử nghiệm bệnh thận mãn tính DAPA chứng minh tác dụng của dapagliflozin đối với các tác dụng phụ nghiêm trọng ở thận ở bệnh nhân mắc bệnh thận IgA

Từ khóa: IgA, bệnh thận, thận

Immunoglobulin A (IgA) bệnh thậnlà một dạng phổ biến của viêm cầu thận, mặc dù đã sử dụng thuốc chẹn hệ thống renin-angiotensin-aldosterone và thuốc ức chế miễn dịch, thường tiến triển thànhquả thậnthất bại. Trong Dapagliflflozin và Phòng ngừa Kết quả Bất lợi trongBệnh thận mãn tínhthử nghiệm, dapagliflozin làm giảm nguy cơquả thậnthất bại và thời gian tồn tại kéo dài ở những người tham gia vớibệnh thận mãn tínhcó và không mắc bệnh tiểu đường loại 2, bao gồm cả những người bịIgAbệnh thận. Những người tham gia có tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) 25-75 mL / phút / 1,73m2 và tỷ lệ albumin / creatinin niệu 200-5000 mg / g (22. 6-565 mg / mol) là ngẫu nhiên dùng dapagliflozin 10mg hoặc giả dược, bổ trợ cho chăm sóc tiêu chuẩn. Điểm cuối tổng hợp chính là sự sụt giảm liên tục trong eGFR từ 50 phần trăm trở lên, ở giai đoạn cuốiquả thậnbệnh tật, hoặc tử vong doquả thậncác nguyên nhân liên quan đến bệnh tật hoặc tim mạch. Trong số 270 người tham gia vớiBệnh thận IgA(254 [94%] được xác nhận bởi sinh thiết trước đó), 137 người được phân ngẫu nhiên với dapagliflozin và 133 người dùng giả dược và theo dõi trong thời gian trung bình là 2,1 năm. Nhìn chung, tuổi trung bình là 51,2 tuổi; eGFR trung bình, 43,8 mL / phút / 1,73m2; và tỷ lệ albumin-creatinine niệu trung bình, 9 0 0 mg / g. Kết quả chính xảy ra ở sáu (4 phần trăm) người tham gia sử dụng dapagliflozin và 2 0 (15 phần trăm) đối với giả dược (tỷ lệ nguy cơ, 0,29; khoảng tin cậy 95 phần trăm, 0,12, 0,73). Tỷ lệ giảm eGFR trung bình khi dùng dapagliflozin và giả dược lần lượt là L3,5 và L4,7 mL / phút / 1,73m2 / năm. Dapagliflozin làm giảm tỷ lệ albumin-creatinine niệu 26% so với giả dược. Các tác dụng ngoại ý dẫn đến việc ngừng thuốc cũng tương tự với dapagliflozin và giả dược. Có ít tác dụng phụ nghiêm trọng hơn với dapagliflozin và không có phát hiện mới về an toàn trong dân số này. Vì vậy, trong những người tham gia vớiBệnh thận IgA, dapagliflozin làm giảm nguy cơbệnh thận mãn tínhtiến triển với một hồ sơ an toàn thuận lợi.

Cistanche điều trịBệnh thận mãn tínhcó hiệu quả

Bệnh thận IgAlà bệnh cầu thận nguyên phát phổ biến nhất trên toàn thế giới.1 Bất chấp những tiến bộ trong hiểu biết của chúng ta về cơ chế bệnh sinh của nó, các chiến lược điều trị đã ít thay đổi trong 2 hoặc 3 thập kỷ qua. 2 trong 4 đến 15 năm (trung bình là 6,1 năm), khoảng 30% bệnh nhân vớiBệnh thận IgAtiến tớiquả thậnsự thất bại và các yếu tố nguy cơ làm suy giảmquả thậnchức năng bao gồm giảm tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR), protein niệu dai dẳng và tăng huyết áp.

Không có liệu pháp thương mại dành riêng cho bệnh dành choBệnh thận IgA, 4 một phần vì không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ở cấp độ lớn nào đã chứng minh giảm tỷ lệ tử vong hoặc tác dụng phụ chínhquả thậnhoặc các biến cố tim mạch với bất kỳ can thiệp điều trị nào. Phương pháp điều trị được thiết lập cho hầu hết bệnh nhânBệnh thận IgA is to apply supportive measures that include the use of renin-angiotensin-aldosterone system blockade,5 which is recommended for patients with at least moderate proteinuria (>1 g / d) trong hướng dẫn thực hành lâm sàng toàn cầu.6 Dầu cá cũng là một lựa chọn điều trị được đề xuất choBệnh thận IgAdựa trên dữ liệu hỗn hợp từ các thử nghiệm lâm sàng không đủ mạnh và hồ sơ an toàn thuận lợi.7 Mặc dùBệnh thận IgAlà một bệnh qua trung gian miễn dịch, có nguồn gốc từ niêm mạcIgAhình thành các phức hợp miễn dịch lưu hành lắng đọng trong lớp trung bì, 1 vai trò của liệu pháp ức chế miễn dịch vẫn còn tranh cãi và thường được dành cho những bệnh nhân không đáp ứng với các biện pháp hỗ trợ. Nhiều bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp corticosteroid hoặc các chất ức chế miễn dịch khác, chẳng hạn như azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide hoặc rituximab, mặc dù thiếu sự nhất trí về việc liệu lợi ích của những liệu pháp này có lớn hơn nguy cơ hay không.

Dapagliflozin là chất ức chế đồng chuyển hóa natri-glucose -2 (SGLT2) làm giảm tái hấp thu glucose ở ống lượn gần củaquả thận, do đó tăng cường bài tiết glucose trong nước tiểu. 8 Vì chúng cải thiện việc kiểm soát đường huyết, các chất ức chế SGLT2 ban đầu được phát triển để điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Sau đó, trong các thử nghiệm kết cục tim mạch lớn liên quan đến những người tham gia bị bệnh tiểu đường loại 2, empagliflozin, canagliflozin và dapagliflozin đã làm chậm tốc độ suy giảm eGFR và giảm albumin niệu, với xu hướng eGFR tương tự được quan sát thấy đối với ertugliflozin. 9–12 Ở bệnh tiểu đường loại 1 và loại 2 , các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng giảm eGFR sớm và có thể đảo ngược xảy ra khi bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2, bao gồm cả ở những người tham gia có kiểm soát đường huyết tốt, 13–15 cho thấy rằng thuốc ức chế SGLT2 làm giảm áp lực nội cầu, có thể duy trì lâu dài.quả thậnhàm số. Tác dụng tương tự này cũng được quan sát thấy ở bệnh nhân proteinuricbệnh thận mãn tínhkhông mắc bệnh tiểu đường, 16 cung cấp cơ sở lý luận cho việc sử dụng các tác nhân này làm liệu pháp bảo vệ cải tạo ở bệnh nhânbệnh thận mãn tínhdo các nguyên nhân khác ngoài bệnh tiểu đường.

Dapagliflflozin và Ngăn ngừa các kết quả bất lợi trongbệnh thận mãn tínhThử nghiệm (DAPA-bệnh thận mãn tính) đã kiểm tra giả thuyết rằng đông lạnh tổn thương tốt hơn giả dược trong việc giảm nguy cơ tác dụng phụ lớnquả thậnvà các biến cố tim mạch cũng như kéo dài thời gian sống sót tổng thể ở một nhóm rộng rãi người có proteinuricbệnh thận mãn tính.17 Các kết quả chính cho thấy rằng ở những bệnh nhân cóbệnh thận mãn tính, bất kể sự hiện diện hay vắng mặt của bệnh tiểu đường loại 2 và bất kểbệnh thận mãn tínhcăn nguyên, dapagliflozin làm giảm đáng kể nguy cơ của kết cục tổng hợp chính và kết cục phụ, bao gồm tử vong do mọi nguyên nhân, so với giả dược.18 Như đã báo cáo trước đây, DAPA-bệnh thận mãn tínhnghiên cứu bao gồm 270 người tham gia với chẩn đoánBệnh thận IgA.19 Trong phân tích chỉ định trước này, chúng tôi đã nghiên cứu ảnh hưởng của dapagliflozin đối với sự tiến triển củabệnh thận mãn tínhvà bất lợi chính khácquả thậnvà các biến cố tim mạch ở bệnh nhânBệnh thận IgA.

PHƯƠNG PHÁP

Thiết kế thử nghiệm và người tham gia nghiên cứu

DAPA-bệnh thận mãn tínhlà một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng với giả dược, được thực hiện tại 386 điểm nghiên cứu ở 21 quốc gia. Thử nghiệm được thiết kế để đánh giá tác động của dapagliflozin đối vớiquả thậnvà kết quả tim mạch ở bệnh nhânbệnh thận mãn tính, có hoặc không mắc bệnh tiểu đường loại 2 và đã được đăng ký với ClinicalTrials.gov là NCT03036150. Thử nghiệm đã được phê duyệt bởi các Ủy ban Đạo đức tại mỗi trung tâm tham gia. Tất cả những người tham gia đã cung cấp sự đồng ý bằng văn bản được thông báo trước khi bắt đầu bất kỳ thủ tục nghiên cứu cụ thể nào. Một Ủy ban Giám sát Dữ liệu độc lập đã cung cấp sự giám sát. Đề cương nghiên cứu, kế hoạch phân tích thống kê và tiêu chí đủ điều kiện của bệnh nhân đã được xuất bản trước đây, cũng như có các bài báo mô tả thiết kế thử nghiệm, đặc điểm cơ bản, kết quả chính và kết quả được phân tầng theo tình trạng tiểu đường và tiền sử bệnh tim mạch.

Tóm lại, những người tham gia đủ điều kiện có eGFR từ 25 đến 75 ml / phút trên 1,73 m2 và tỷ lệ albumin-creatinine trong nước tiểu (UACR) giữa 200 và 5000 mg / g (22,6–565,6 mg / mmol) và đang nhận liều ổn định thuốc ức chế men chuyển (ACEi) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) trong ít nhất 4 tuần trước khi tham gia thử nghiệm, trừ khi có chống chỉ định. Tiêu chí loại trừ bao gồm những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch cho bệnh chính hoặc phụquả thậnbệnh trong vòng 6 tháng trước khi đăng ký thử nghiệm.

Phân loại cơ bản về nguyên nhân củaquả thậndịch bệnh

Tại buổi khám sàng lọc, các điều tra viên đã ghi lại kết quả chẩn đoánquả thậnbệnh và được yêu cầu cho biết liệu chẩn đoán này có dựa trên thông tin thu được từ mộtquả thậnsinh thiết.Bệnh thận IgAđã được đưa vào danh mục xác định trước trong số những người tham gia bị viêm cầu thận.

Ngẫu nhiên hóa và quy trình nghiên cứu

As described previously,17,18 participants were randomly assigned to dapagliflozin, 10 mg once daily, or matching placebo, by the sequestered, fixed randomization schedule, using balanced blocks to ensure an approximate 1:1 ratio of the 2 regimens. Randomization was conducted using an interactive voice- or web-based system and stratified on the diagnosis of type 2 diabetes and UACR (1000 or >1000 mg / g). Nhân viên nghiên cứu (ngoại trừ Ủy ban Giám sát Dữ liệu Độc lập) và những người tham gia bị mù về việc phân bổ điều trị. Thuốc và giả dược được đóng gói giống hệt nhau, với hình thức máy tính bảng, nhãn mác và lịch trình sử dụng đồng nhất. Sau khi phân loại ngẫu nhiên, các chuyến thăm nghiên cứu diễn ra sau 2 tuần, vào các khoảng thời gian 2, 4 và 8 tháng và 4- tháng sau đó. Tại mỗi lần khám, các mẫu máu và nước tiểu được thu thập để đánh giá trong phòng thí nghiệm, các dấu hiệu quan trọng được ghi lại và thu thập thông tin về các tiêu chí nghiên cứu tiềm năng, các tác dụng ngoại ý, các liệu pháp đồng thời và nghiên cứu tuân thủ thuốc. Nghiên cứu bị dừng sớm vì hiệu quả rõ ràng theo khuyến nghị của Ủy ban Giám sát Dữ liệu Độc lập.

Các phân tích an toàn bao gồm tất cả những người tham gia đã trải qua phân tích ngẫu nhiên và nhận được ít nhất một liều thuốc nghiên cứu. Dữ liệu về sự kiện bất lợi đã chọn đã được thu thập trong quá trình thử nghiệm. Chúng bao gồm các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng, các tác dụng ngoại ý dẫn đến việc ngừng sử dụng thuốc nghiên cứu, và các tác dụng ngoại ý được quan tâm, bao gồm hạ đường huyết nghiêm trọng và nhiễm toan ceton do đái tháo đường. Hạ đường huyết nặng được xác định bởi các tiêu chí sau, được điều tra viên xác nhận: các triệu chứng suy giảm nghiêm trọng về ý thức hoặc hành vi, cần được hỗ trợ từ bên ngoài, can thiệp để điều trị hạ đường huyết và phục hồi nhanh chóng khỏi các triệu chứng cấp tính sau can thiệp.

Cistanchecó thể cải thiệnquả thậnchức năng và điều trịquả thậnbệnh tật.

Kết quả

Kết quả chính của thử nghiệm là điểm cuối tổng hợp của sự sụt giảm liên tục 50% eGFR (được xác nhận bởi creatinine huyết thanh thứ hai sau ít nhất 28 ngày), bắt đầu giai đoạn cuốiquả thậnbệnh (ESKD; được định nghĩa là lọc máu duy trì trong ít nhất 28 ngày,quả thậncấy ghép, hoặc eGFR<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" confirmed="" by="" a="" second="" measurement="" after="" at="" least="" 28="" days),="" or="" death="" from="" a="">quả thậncác nguyên nhân liên quan đến bệnh tật hoặc tim mạch. Các kết quả phụ, theo thứ tự phân cấp, làquả thận- kết cục cụ thể, tương tự như kết cục chính nhưng loại trừ tử vong do tim mạch; điểm cuối tổng hợp của tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim; và tử vong do mọi nguyên nhân. Một ủy ban xét xử sự kiện độc lập đã đánh giá tất cả các điểm cuối lâm sàng bằng cách sử dụng các định nghĩa điểm cuối được chỉ định trước này.

Phân tích thống kê

Chúng tôi đã phân tích trước các phân tích về tác động của dapagliflflozin trên các tiêu chí hiệu quả chính và phụ ở những người tham gia theo căn nguyên củaquả thậnbệnh, với loại viêm cầu thận được phân loại thêm theo nguyên nhân cơ bản, bao gồmIgAbệnh thận. Chúng tôi bao gồm dữ liệu từ tất cả các bệnh nhân ngẫu nhiên theo nguyên tắc chủ định để điều trị. Dữ liệu nghiên cứu trong bảng và văn bản được trình bày dưới dạng SD trung bình (hoặc SE trung bình cho dữ liệu độ dốc), hoặc ở dạng trung vị với phạm vi phân vị thứ 25 và 75.

Chúng tôi đã trang bị một loạt các mô hình hồi quy tỷ lệ nguy cơ Cox, được phân tầng theo bệnh tiểu đường loại 2 và UACR và được điều chỉnh cho eGFR ban đầu để ước tính tỷ lệ nguy cơ (HR) và khoảng tin cậy 95 phần trăm (CIs; dapagliflozin so với giả dược) cho điểm cuối tổng hợp chính, thứ cấp điểm cuối và điểm cuối khám phá xác định trước. Chúng tôi cũng đánh giá tác dụng của dapagliflozin so với giả dược trong các phân nhóm bằng eGFR và UACR ban đầu. Kiểm tra tính không đồng nhất được thực hiện bằng cách thêm các thuật ngữ tương tác giữa eGFR hoặc UACR, được trang bị như các biến liên tục và chỉ định điều trị ngẫu nhiên vào mô hình Cox có liên quan. Phân tích độ nhạy được giới hạn cho những người tham gia với sinh thiết đã được chứng minhBệnh thận IgA.

Ảnh hưởng của dapagliflozin lên độ dốc eGFR trung bình khi điều trị được phân tích bằng cách lắp mô hình tuyến tính hiệu ứng hỗn hợp độ dốc 2- (với một nút ở tuần thứ 2) với các giá trị eGFR, với hệ số chặn ngẫu nhiên và độ dốc ngẫu nhiên để điều trị. Ma trận phương sai-hiệp phương sai được giả định là không có cấu trúc (tức là hoàn toàn phụ thuộc vào dữ liệu). Tổng độ dốc trung bình được tính toán dưới dạng kết hợp có trọng số của độ dốc ngắn hạn và dài hạn để phản ánh tốc độ thay đổi eGFR trung bình cho lần khám điều trị cuối cùng. Chúng tôi cũng đã trình bày một cách trực quan mô hình thay đổi trong eGFR trung bình bằng cách sử dụng phương pháp đo lường khả năng lặp lại tối đa bị hạn chế. Phân tích này bao gồm các tác động cố định, phân loại của tương tác điều trị, thăm khám và điều trị theo từng lần thăm khám cũng như các hiệp biến liên tục, cố định của eGFR ban đầu và tương tác eGFR theo lần khám. Phương pháp đo lặp lại tương tự đã được sử dụng để phù hợp với sự thay đổi của huyết áp tâm thu và UACR theo thời gian. Tất cả các phân tích được thực hiện bằng SAS phiên bản 9.4 (Viện SAS) hoặc R phiên bản 4. 0. 2 (R-Foundation).

Vai trò của nguồn tài trợ

Nhà tài trợ của nghiên cứu đã tham gia vào việc thiết kế nghiên cứu, phân tích, giải thích dữ liệu, viết báo cáo và quyết định gửi bài báo để xuất bản.

KẾT QUẢ

Thử nghiệm bao gồm 270 người tham gia với báo cáo của điều tra viênBệnh thận IgA, trong đó 254 (94 phần trăm) cóquả thậnsinh thiết để chứng minh chẩn đoán này. Trong số 27 0 người tham gia này, 137 người được chọn ngẫu nhiên để dùng dapagliflflozin và 133 người dùng giả dược. Những người tham gia được chỉ định dùng dapagliflflozin hoặc giả dược có các đặc điểm cơ bản tương tự (Bảng 1). Nhìn chung, độ tuổi trung bình là 51,2 tuổi, 67,4% là nam giới, 58,9% là người châu Á và 14,1% mắc bệnh tiểu đường loại 2. EGFR trung bình (SD) là 43,8 (12,2) ml / phút trên 1,73 m2 và UACR trung bình (khoảng phân vị thứ 25–75) là 900 mg / g (540–1515 mg / g). Huyết áp tổng thể trung bình tâm thu và huyết áp tâm trương lần lượt là 127 (15) và 79 (11) mm Hg. Thời gian theo dõi trung bình là 2,1 năm (tối thiểu-tối đa, 0,025–3,2 năm).

Ảnh hưởng của dapagliflflozin trên hỗn hợp chính và các điểm cuối khác

Kết quả tổng hợp chính xảy ra ở 6 ​​(4 phần trăm) người tham gia trong nhóm dapagliflflozin và 2 0 (15 phần trăm) người tham gia trong nhóm giả dược (HR, 0. 29 [95 phần trăm CI, {{9 }}. 12 - 0. 73]; P ¼ 0,005; Hình 1a và 2). Chênh lệch rủi ro tuyệt đối là 10,7 phần trăm [KTC 95 phần trăm, 17,6 phần trăm đến 3,7 phần trăm]). Chúng tôi đã quan sát thấy kết quả tương tự đối vớiquả thận-kết quả hoàn hảo (HR, 0. 24 [95% CI, 0. 0 9– 0. 65; P ¼ 0. {{18 }} {{2 0}} 2]; Hình 1b và 2). Năm người tham gia (4 phần trăm) trong nhóm dapagliflflozin và 16 (12 phần trăm) trong nhóm giả dược đã phát triển ESKD trong quá trình thử nghiệm (HR, 0,30 [95 phần trăm CI, 0,11– 0,83]; Không có bằng chứng cho thấy tác dụng của dapagli P ¼ 0,014; Hình 2).

Không có bằng chứng cho thấy ảnh hưởng của thiệt hại P ¼ 0. 014; Hình 2). được đóng băng trên điểm cuối tổng hợp chính khác nhau giữa các nhóm con được xác định bởi các danh mục eGFR và UACR đường cơ sở xác định trước (Hình 3). So với những người tham gia với eGFR 45 ml / phút trên 1,73 m2 hoặc UACR<1000 mg/g,="" the="" incidence="" of="" the="" primary="" composite="" outcome="" was="" 3.5-fold="" higher="" in="" participants="" with="" baseline="" egfr=""><45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1 0 0 0 mg / g. Trong các phân nhóm nguy cơ cao này, nhịp tim cho kết quả tổng hợp chính là 0. 41 (95 phần trăm CI, 0. 15–1,14) và 0,27 (95 phần trăm CI, 0,09–0,82). Sự khác biệt về rủi ro tuyệt đối đối với kết quả tổng hợp chính ở những người tham gia với eGFR cơ sở<45 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" or="" uacr="">1000 mg / g

là 9,2 phần trăm (KTC 95 phần trăm, 2 0. 0 phần trăm đến 1,5) và 18,3 phần trăm (95 phần trăm CI, 31,0 phần trăm đến 5,7 phần trăm).

Phân tích độ nhạy cho điểm cuối chính Tác dụng của dapagliflozin trong số những người tham gia với sinh thiết đã được chứng minhBệnh thận IgAphù hợp với các phân tích tổng thể; HR cho điểm cuối kết hợp chính là {{0}}. 28 (95% CI, 0. 11 - 0. 72; P ¼ 0,005) và cho phụquả thận-điểm cuối cụ thể là 0. 23 (95% CI, 0. 0 9 - 0. 63; p ¼ 0,002; Hình 1c và d).

Khi tác động của dapagliflozin lên điểm cuối tổng hợp chính được nghiên cứu ở những người tham gia vớiBệnh thận IgAdựa trên tình trạng bệnh tiểu đường của họ lúc ban đầu, có một hiệu quả nhất quán ở những người không mắc bệnh tiểu đường (HR [95 phần trăm CI], 0. 32 [0. 13 - 0. 82]; P ¼ 0. 013). Trong 38 người tham gia cóBệnh thận IgAvà bệnh tiểu đường loại 2 tại thời điểm ban đầu, chỉ có một sự kiện (ở một người tham gia được phân ngẫu nhiên với giả dược) và do đó không thể thực hiện phân tích chi tiết hơn.

Ảnh hưởng của dapagliflozin đến kết quả liên tục

Bình phương trung bình nhỏ nhất eGFR dốc từ lúc ban đầu đến khi kết thúc điều trị ở nhóm dapagliflozin và giả dược là 3,5 (SE, 0. 5) và 4,7 (SE, 0. 5) ml / phút trên 1,73 m2 tương ứng mỗi năm, dẫn đến chênh lệch giữa các nhóm là 1,2 ml / phút trên 1,73 m2 mỗi năm (KTC 95 phần trăm, 0. 12 đến 2,51 ml / phút trên 1,73 m2 mỗi năm; Hình 4a). Trong 2 tuần đầu tiên, mức giảm eGFR ở nhóm dapagliflozin lớn hơn ở nhóm giả dược (3,4 [0. 4] so với 0. 5 [0. 4] ml / tối thiểu trên 1,73 m2). Sau đó, thay đổi eGFR trung bình hàng năm với dapagliflozin nhỏ hơn so với giả dược (tương ứng là 2,2 [{{4 0}}. 5] và 4,6 [0,47]), dẫn đến chênh lệch giữa các nhóm là 2,4 ml / phút trên 1,73 m2 mỗi năm (95% CI, 1,08–3,71 ml / phút trên 1,73 m2 mỗi năm).

Tại thời điểm ban đầu, UACR trung bình (phạm vi phân vị thứ 25–75) trong nhóm dapagliflozin và giả dược là 89 0 (558–1472) mg / g và 9 0 3 (5 0 1– 1633) mg / g, tương ứng. Chênh lệch phần trăm trung bình về UACR giữa đông lạnh sát thương và giả dược ở tháng thứ 4 là 35. 0 phần trăm (95 phần trăm CI, 51. 0 phần trăm đến 18,9 phần trăm; P <0. 001="" ).="" sự="" khác="" biệt="" về="" uacr="" này="" được="" duy="" trì="" trong="" suốt="" thời="" gian="" theo="" dõi,="" dẫn="" đến="" sự="" khác="" biệt="" trung="" bình="" bình="" phương="" nhỏ="" nhất="" về="" sự="" thay="" đổi="" so="" với="" ban="" đầu="" trong="" uacr="" giữa="" dapagliflozin="" và="" giả="" dược="" trong="" thời="" gian="" theo="" dõi="" là="" 26%="" (ktc="" 95%,="" 37.0%="" đến="" 14.0%;="" p=""><0,001 ;="" hình="">

Tại thời điểm ban đầu, mức huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương trung bình ở nhóm dapagliflozin và giả dược lần lượt là 127,7 mm Hg và 127. 0 mm Hg, và 78,7 mm Hg và 79,5 mm Hg. Trong thời gian theo dõi, huyết áp thấp hơn ở những bệnh nhân ngẫu nhiên dùng dapagliflozin. Sự khác biệt trung bình về huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương giữa nhóm dapagliflozin và giả dược là 3,5 (KTC 95%, 5,7 1,3; P ¼ 0. 0 02) và 2,2 (KTC 95%, 3,70,8 ; P ¼ 0,003) mm Hg, tương ứng (Hình 4c và d).

Sự an toàn

Nhìn chung, các tác dụng ngoại ý dẫn đến việc ngừng thuốc nghiên cứu là tương tự ở nhóm dapagliflozin và giả dược. Có ít tác dụng ngoại ý nghiêm trọng hơn khi dùng dapagliflozin so với giả dược (Bảng 2). Không ai trong số những người tham gia bị hạ đường huyết nghiêm trọng. Không có biến cố nhiễm toan ceton do đái tháo đường.

THẢO LUẬN

DAPA-bệnh thận mãn tínhnghiên cứu đánh giá tác dụng của dapagliflozin, 10 mg, ở bệnh nhânbệnh thận mãn tínhdo một số căn nguyên cơ bản khác nhau, tất cả đều có albumin niệu. Điều tra viên báo cáo nguyên nhân củabệnh thận mãn tínhđược thu thập tại thời điểm đăng ký tham gia. Sau khi bị tiểu đườngbệnh thậnvà thiếu máu cục bộ / tăng huyết ápbệnh thận, những người tham gia vớiBệnh thận IgA(n ¼ 270) bao gồm nhóm lớn thứ ba với đơn cụ thểquả thậnbệnh.19 Chẩn đoán IgAbệnh thậndựa trên mộtquả thậnsinh thiết ở 94 phần trăm những người tham gia này. Trong phân tích chỉ định trước này, chúng tôi chứng minh rằng, trong số những người tham gia cóBệnh thận IgA, dapagliflozin làm giảm 71% nguy cơ của kết cục tổng hợp chính và thứ phátquả thận-kết quả cụ thể 75 phần trăm. Chấp nhận rằng nghiên cứu này bao gồm một nhóm nhỏ của DAPA-bệnh thận mãn tínhnhững người tham gia và số lượng các sự kiện cũng nhỏ, không có thử nghiệm trước của bất kỳ tác nhân điều trị nào trongBệnh thận IgAđã chứng minh một tác động của mức độ này.

Các tiêu chí bao gồm cho DAPA-bệnh thận mãn tínhyêu cầu những người tham gia phải nhận một liều ACEi hoặc ARB ổn định trong ít nhất 4 tuần trước khi tham gia nghiên cứu trừ khi những loại thuốc này được chống chỉ định. Các hướng dẫn quốc tế hiện hành khuyến nghị sử dụng ACEi / ARBs ở bệnh nhânBệnh thận IgAand proteinuria (>1 g / ngày) với chuẩn độ tùy thuộc vào huyết áp. 6 Bằng chứng cho việc sử dụng liệu pháp ACEi / ARB trongBệnh thận IgAphần lớn dựa trên các thử nghiệm nhỏ trong thời gian ngắn chứng minh những thay đổi thuận lợi trong các thông số sinh hóa, không có nghiên cứu nào chứng minh sự giảm tiến triển củaquả thậnthất bại.22–24 Lợi ích của liệu pháp ACEi / ARB cũng được hỗ trợ bởi dữ liệu ngoại suy từ các nghiên cứu lớn hơn bao gồm một loạt bệnh nhân không bị tiểu đườngquả thậnbệnh và albumin niệu. 25,26 Với sự ít ỏi của các thử nghiệm theo hướng sự kiện trongBệnh thận IgA, các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân có khả năng hoan nghênh một phương pháp điều trị mới có thể được sử dụng như một biện pháp hỗ trợ cho điều trị ACEi / ARB (hoặc những trường hợp chống chỉ định điều trị ACEi / ARB).

DAPA-bệnh thận mãn tínhnghiên cứu những người tham gia bị loại trừ nhận liệu pháp miễn dịch cho chính hoặc phụquả thậnbệnh trong vòng 6 tháng trước khi nhập học. Một số thử nghiệm lâm sàng trongBệnh thận IgAđã đánh giá phác đồ ức chế miễn dịch. Một phân tích tổng hợp được công bố vào năm 2012 gợi ý rằng lợi ích mang lại từ việc sử dụng liệu pháp corticosteroid, nhưng lưu ý rằng các thử nghiệm được đưa vào phân tích tổng hợp là nhỏ và chất lượng kém, với các kết quả bất lợi không được báo cáo đầy đủ.27 Kể từ đó, lớn hơn các thử nghiệm lâm sàng đã đề cập đến vai trò của steroid trong việc quản lýBệnh thận IgA. Đánh giá trị liệu của Steroid trongIgABệnh thậnThử nghiệm toàn cầu (TESTING) đã tuyển chọn 262 người tham gia với eGFR từ 2 0 đến 12 0 ml / phút trên 1,73 m2 và protein niệu, được chọn ngẫu nhiên với methylprednisolone đường uống (0,6–0,8 mg / kg mỗi ngày) hoặc phù hợp giả dược trong 2 tháng, trước khi cai sữa từ 4 đến 6 tháng.28 Điểm cuối tổng hợp chính là ESKD hoặc giảm 40% eGFR, không thể đánh giá đầy đủ vì thử nghiệm đã kết thúc sớm do có quá nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra trong những người tham gia được phân ngẫu nhiên với methylprednisolone. Việc tuyển dụng kể từ đó đã bắt đầu lại với một chế độ steroid được sửa đổi (ClinicalTrials.gov NCT01560052). Liệu pháp hỗ trợ so với ức chế miễn dịch tiến bộBệnh thận IgA (STOP-IgAN) trial recruited patients with proteinuria ranging from 0.75 to 3.5 g/d and eGFR >30 ml/min per 1.73 m2 and randomized those who did not "respond" to a 6-month run-in period of supportive care to continued supportive care or to receive additional immunosuppressive therapy. The latter comprised steroids (in patients with an eGFR >60 ml/min per 1.73 m2 ) or steroids plus either azathioprine or cyclophosphamide. Analysis of the pooled data showed no benefits of immunosuppression on proteinuria, eGFR decline, or development of ESKD after 3 years29 and no benefit on the long-term primary composite endpoint (all-cause mortality, ESKD, and decline in eGFR >40%) sau 10 năm theo dõi.

Một cách tiếp cận thay thế để ức chế miễn dịch là sử dụng một công thức glucocorticoid budesonide nhắm vào các mô bạch huyết liên quan đến niêm mạc trong ruột. Trong một thử nghiệm giai đoạn 2b thu nhận 150 bệnh nhân, Tác dụng của Nefecon ở bệnh nhân mắc bệnh nguyên phátBệnh thận IgANghiên cứu có nguy cơ phát triển bệnh thận giai đoạn cuối (NEFIGAN), budesonide làm giảm tỷ lệ protein-creatinine trong nước tiểu và ổn định sự suy giảm eGFR so với giả dược ở những bệnh nhân đã dùng ACEi / ARBs.31 Thuốc hiện đang được đánh giá trong giai đoạn 3 đang diễn ra. thử nghiệm (NEFIGARD) (ClinicalTrials.gov Định danh: NCT03643965) .32 Các phương pháp điều trị tiềm năng khác, một số phương pháp đang được đánh giá trong các thử nghiệm đang diễn ra, bao gồm ức chế endothelin -1 (NCT04663204 và NCT04573478), ức chế hoạt hóa bổ thể, và chất ức chế proteasome.

Phát hiện của chúng tôi trongBệnh thận IgAnhóm con của DAPAbệnh thận mãn tínhphù hợp với những phát hiện từ các thử nghiệm cơ học, nhỏ hơn khác về chất ức chế SGLT2 ở bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường.16 Trong một nghiên cứu chéo nhỏ, bao gồm bệnh nhân bị proteinuricbệnh thận mãn tínhnhưng không mắc bệnh tiểu đường, trong đó gần 50% mắc bệnhBệnh thận IgA, 10 mg dapagliflozin dẫn đến giảm tốc độ lọc cầu thận đo được trong thời gian ngắn nhưng có thể đảo ngược, cho thấy rằng dapagliflozin làm giảm áp lực nội cầu phù hợp với các quan sát ở bệnh nhân đái tháo đường. Ngoài ra, nghiên cứu cho thấy dapagliflozin làm giảm trọng lượng cơ thể và tăng hematocrit, cho thấy tăng đường niệu và bài niệu.16 Những thay đổi sinh lý này được cho là có thể duy trì lâu dài.quả thậnchức năng ở bệnh nhân có và không mắc bệnh tiểu đường loại 2, như đã được quan sát thấy trong nghiên cứu hiện tại. Mặc dù các cơ chế mà chất ức chế SGLT2 bảo vệquả thậnchức năng chưa được hiểu đầy đủ, các con đường được đề xuất khác bao gồm ức chế viêm và xơ hóa, có thể thông qua ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, và giảm thiếu máu cục bộ ởquả thận.

Phát hiện của chúng tôi có ý nghĩa lâm sàng đối với việc quản lý bệnh nhânBệnh thận IgAnhững người chia sẻ các đặc điểm lâm sàng của những người tham gia thử nghiệm và những người đã được điều trị bằng liệu pháp ngăn chặn hệ thống renin-angiotensin-aldosterone.

DAPA-bệnh thận mãn tínhlà thử nghiệm hướng sự kiện đầu tiên về chất ức chế SGLT2 bao gồm những bệnh nhân bịbệnh thận mãn tínhdo một loạt các nguyên nhân cơ bản, bao gồm cả những bệnh nhânBệnh thận IgAvà để chứng minh tác động có lợi đối vớiquả thậnsự kiện. Chúng tôi đã chứng minh sự khác biệt nguy cơ tuyệt đối đáng kể trong kết quả tổng hợp chính của thử nghiệm, mở rộng cho những người có eGFR ban đầu thấp hơn và albumin niệu ban đầu cao hơn. Dapagliflozin được dung nạp tốt trongBệnh thận IgAdân số, xác nhận hồ sơ an toàn đã thiết lập của nó. Các bác sĩ lâm sàng sẽ yên tâm bởi thực tế là không có trường hợp nhiễm toan ceton do đái tháo đường hoặc hạ đường huyết nghiêm trọng ở những người tham giaBệnh thận IgAnhận dapagliflozin. Mặc dù những kết quả này rất đáng khích lệ, nhưng EMPA đang diễn raQUẢ THẬNthử nghiệm (Nghiên cứu về Trái tim vàQuả thậnBảo vệ với Empagliflflozin; ClinicalTrials.gov Định danh: NCT03594110) đã tuyển dụng một lượng lớn hơnbệnh thận mãn tínhbệnh nhân và có khả năng làm sáng tỏ hơn về tính an toàn của thuốc ức chế SGLT2 ở bệnh nhânBệnh thận IgA.

Cistanchecó thể đối phó vớiIgAbệnh thậnvà bảo vệthận.

Liên quan đến các hạn chế, DAPA-bệnh thận mãn tínhnghiên cứu không được thiết kế đặc biệt để kiểm tra giả thuyết của chúng tôi ở những bệnh nhânIbệnh thận gA(ví dụ: chúng tôi không có sẵn dữ liệu về điểm MEST-C), và cỡ mẫu tương đối nhỏ trong phân nhóm này đã hạn chế độ chính xác của các ước tính về hiệu quả điều trị đối với các điểm cuối của nghiên cứu. Tuy nhiên, phân tích được trình bày ở đây đã được đưa vào thiết kế nghiên cứu ban đầu, mà không cần biết trước là bao nhiêu người tham gia vớiBệnh thận IgAcuối cùng sẽ được ghi danh. Chúng tôi chỉ biết được sau khi tuyển dụng xong rằng số lượng lớn nhất những người tham gia mắc bệnh cầu thận được chẩn đoán làBệnh thận IgA. Một hạn chế khác là 6 phần trăm (16) IgAbệnh thậnnhững người tham gia đã không trải qua mộtquả thậnsinh thiết. Chẩn đoán củaBệnh thận IgAở những người tham gia này dựa trên sự nhạy bén về mặt lâm sàng của người điều tra, và một số hoặc tất cả đều có cầu thận khác hoặcquả thậndịch bệnh. Việc loại trừ 16 bệnh nhân này không làm thay đổi kết luận của chúng tôi. Hơn nữa, mặc dù chúng tôi muốn đánh giá tỷ lệ tử vong và các tiêu chí tim mạch ở những người tham gia vớiBệnh thận IgA, chỉ có 3 người tham gia tử vong (2 người do bệnh tim mạch) và chỉ 1 người tham gia nhập viện vì suy tim. Do đó, một số lượng nhỏ các sự kiện đã ngăn cản khả năng của chúng tôi trong việc đánh giá ảnh hưởng của dapagliflozin đối với các điểm cuối này trongBệnh thận IgAnhóm con. Một hạn chế khác là dữ liệu eGFR không được thu thập sau khi ngừng thuốc nghiên cứu. Do đó, chúng tôi không thể xác định được liệu sự giảm eGFR ban đầu có thể hồi phục sau khi ngừng sử dụng dapagliflozin hay không. Cuối cùng, mặc dù những phát hiện trong nhóm nhỏ cụ thể này của những người tham gia vớiBệnh thận IgAmạnh mẽ, chúng tôi đã không điều tra tác dụng của dapagliflozin ở bệnh nhân có albumin niệu hoặc tốc độ lọc cầu thận bình thường, và do đó khả năng áp dụng của dữ liệu hiện tại cho một dân số rộng hơn có thể bị hạn chế.

Sự kết luận

Tóm lại, phân tích xác định trước này của DAPA-bệnh thận mãn tínhnghiên cứu chứng minh rằng ở những bệnh nhân cóBệnh thận IgA, khi được thêm vào liệu pháp ACEi / ARB, dapagliflozin làm giảm đáng kể và đáng kể nguy cơmãn tínhbệnh thậntiến triển với một hồ sơ an toàn thuận lợi.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

David C. Wheeler, Khoa Y học Thận, Đại học Cao đẳng Luân Đôn, Luân Đôn, Vương quốc Anh, v.v.;Quả thậnQuốc tế (2021) 100, 215–224;