Làm thế nào Melatonin có thể có vai trò bảo vệ thần kinh trong ti thể?

Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 và James L. Kennedy1,2,3

trừu tượng

Melatoninlà một phân tử cổ xưa có nồng độ cao trong các mô khác nhau trên khắp cơ thể. Nó có thể được tách thành hai hồ bơi; một trong số đó được tổng hợp bởi tuyến tùng và có thể được tìm thấy trong máu, và thứ hai bởi các mô khác nhau và có trong các mô này. Mức melatonin của quả tùng thể hiện nhịp sinh học trong khi melatonin ở mô thì không. Trong nhiều thập kỷ nay, melatonin có liên quan đến việc thúc đẩy và duy trì giấc ngủ. Gần đây, bằng chứng chỉ ra rằng nó cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ thần kinh. Phần mở đầu của bài đánh giá của chúng tôi sẽ tóm tắt tài liệu này. Là một indoleamine lưỡng tính, đa năng, melatonin có cả tác dụng trực tiếp và tác dụng qua trung gian thụ thể. Ví dụ, melatonin đã thiết lập các tác dụng như một chất chống oxy hóa và loại bỏ các gốc tự do cả trong ống nghiệm và trên các mô hình động vật. Điều này cũng được thể hiện rõ trong vai trò nổi bật của melatonin trong ty thể, sẽ được xem xét trong phần tiếp theo. Melatonin được tổng hợp, hấp thụ và tập trung trong ty thể, cơ quan năng lượng của tế bào. Ti thể cũng là nguồn chính của các loại oxy phản ứng như một sản phẩm phụ của quá trình chuyển hóa oxy hóa ty thể. Phần cuối cùng của bài đánh giá của chúng tôi tóm tắt vai trò tiềm năng của melatonin trong quá trình lão hóa và rối loạn tâm thần. Mức độ melatonin của hạt tùng và mô đều giảm theo tuổi tác. Melatonin của quả tùng giảm ở những người bị rối loạn tâm thần. Khả năng hoạt động như một chất bảo vệ thần kinh của melatonin mở ra con đường khám phá mới cho phân tử vì nó có thể là một phương pháp điều trị tiềm năng cho những trường hợp mắc bệnh thoái hóa thần kinh.

cistanche tubolosa lợi ích sức khỏe

Giới thiệu

Melatoninlà một indoleamine hướng màng phổi có dạng amphiphilic để nó có thể dễ dàng đi từ máu hoặc não tủy sống (CSF) vào các mô và tế bào, cũng như qua hàng rào máu não.

Trong nhiều năm nay, lưu hànhmelatoninđã được biết đến với tác dụng thúc đẩy giấc ngủ, duy trì giấc ngủ, thiết lập lại đồng hồ sinh học và lôi cuốn nhịp sinh học tự do chạy từ 1 đến 7. Tuy nhiên,melatoninvà các dẫn xuất của nó hiện đã được công nhận là cũng có tác dụng rất mạnh như là chất thu dọn gốc tự do và chất chống oxy hóa8. Melatonin hiện diện rất rộng rãi trong cơ thể.

Thư tín: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1 Phòng nghiên cứu khoa học não phân tử, Viện nghiên cứu sức khỏe tâm thần gia đình Campbell, Trung tâm nghiện ngập và sức khỏe tâm thần, Toronto, ON, Canada

2 Viện Khoa học Y tế, Đại học Toronto, Toronto, ON, Canada Danh sách đầy đủ thông tin tác giả có ở cuối bài báo và hầu hết trong số họ, các enzym tổng hợp arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) và acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT) đã được tìm thấy9. Bởi vì ty thể là nhà máy sản xuất năng lượng của cơ thể, tổng hợp ATP thông qua quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, sự hiện diện củamelatoninđã được tìm kiếm và tìm thấy trong bào quan10. Thực tế, ti thể từ tế bào trứng của loài gặm nhấm có thể tổng hợp đượcmelatonintừ serotonin, phù hợp với thực tế là ti thể có nguồn gốc từ mẹ 11,12. Do đó, chất chống oxy hóa mạnh mẽ này không có khả năng bảo vệ đáng kể đối với nguồn gốc tự do chính của cơ thể 13-15.

Chúng tôi mong muốn cung cấp một cái nhìn tổng quan ngắn gọn vềmelatoninvà nóbảo vệ thần kinhvai trò, với sự nhấn mạnh vào melatonin ty thể. Do có rất nhiều bằng chứng liên quan đến ty thể trong quá trình lão hóa, cũng như các rối loạn tâm thần16, chúng tôi sẽ cung cấp một cuộc thảo luận ngắn gọn vềmelatonin'svai trò tiềm ẩn như một yếu tố và dấu hiệu của lão hóa và rối loạn tâm thần để kết thúc đánh giá này.

cistanche phelypaes

Lịch sử và tổng quan về melatonin

Melatoninlà một phân tử cổ đại, được tìm thấy trong vi khuẩn, thực vật và nấm mốc17. Ở nhiều loài khác nhau, trước khi có bất kỳ gợi ý nào về vai trò nội tiết tố, nó có chức năng điều hòa cục bộ18. Ở các loài bò sát và chim, nó có mặt ở một số vị trí bao gồm cả mắt. Con mắt thành thứ ba đóng vai trò như một cảm biến về sự hiện diện của ánh sáng là một trong những con mắt có chứa melatonin19.

Có bằng chứng cho thấy con mắt thứ ba nguyên thủy đã tiến hóa thành tuyến tùng ở động vật có vú20. Nó vẫn được liên kết với hệ thống cảm nhận ánh sáng bằng một liên kết thần kinh nhưng sau đó chuyển thông tin đó bằng tín hiệu nội tiết thần kinh,melatonin. Trong các mô cơ thể, nó được tìm thấy ở nồng độ cao trong nhiều mô bao gồm tuyến cứng, võng mạc, vùng dưới đồi, gan, ruột kết, toàn bộ đường tiêu hóa và hệ thống miễn dịch9,19,21–25. Hai hệ thống này, nội tiết tố và mô là những bể riêng biệt. Người ta đã biết từ năm 1980 rằng nồng độ mô đường tiêu hóa độc lập với nồng độ trong máu; cắt bỏ tuyến tùng không làm giảm mức độ mô nhưng loại bỏ hầu như tất cả các mức độ trong máu23,26. Một vùng được tổng hợp trong quả tùng, vùng còn lại hiện diện trong hầu hết các mô của mọi người9,27–29. Nhóm melatonin trong mô lớn hơn nhiều (10–400 ×) so với nhóm có nguồn gốc từ tuyến tùng 26,30,31.

Quả tùngmelatoninnồng độ trong huyết tương và huyết thanh hiển thị nhịp sinh học (khoảng 24 giờ) trong đó mức độ này biến mất thấp trong ngày và tăng lên trong thời kỳ đen tối, đạt đỉnh vào khoảng 2–4 giờ sáng trước khi giảm trở lại32–34. Sự tổng hợp và tiết ramelatoninđược điều khiển bởi siêu nhân (SCN), đồng hồ chính của cơ thể. SCN chứa một tập hợp các gen tương tác trong một vòng phản hồi âm dịch mã khép kín với chu kỳ 24- h 35,36 lỏng lẻo. Làm suy giảm SCN loại bỏ nhịp điệu melatonin nội sinh và tạo ra sự bất lực cho melatonin ngoại sinh để đồng bộ hóa lại hệ thống37,38. Nhịp điệu này được đồng bộ hóa với chu kỳ sáng-tối (LD) thông qua đầu vào từ võng mạc thông qua đường võng mạc, phát sinh từ một tập hợp nhỏ các tế bào hạch bẩm sinh nhạy cảm với ánh sáng (IPGC). Các IPGC này chứa melanopsin sắc tố quang, đặc biệt nhạy cảm với ánh sáng trong quang phổ màu xanh lam. Những tế bào thần kinh này truyền tải thông tin về chu kỳ LD tới SCN, đến các vùng điều chỉnh phản ứng của đồng tử cũng như hệ thống ngủ và thức39. Sự chiếu vào tuyến tùng ban đầu là đa synap tới phần tự trị của nhân não thất vùng dưới đồi, sau đó dẫn đến sự chiếu lên cột tế bào trung thất bên trên lồng ngực. Từ đó, các hạt noradrenergic giao cảm mang thai đi đến hạch cổ tử cung cấp trên để gửi các hạt sau hạch đến tuyến tùng, do đó bắt đầumelatoninsự tổng hợp. AANAT có một phản ứng cực kỳ nhanh chóng để tạo ra N-acetylserotonin, tăng 10– 100- lần vào ban đêm40. Chất đó sau đó được chuyển thành melatonin bởi enzyme ASMT [trước đây được gọi là hydroxy indole O-methyl transferase (HIOMT)] 41.Melatoninkhông được lưu trữ, được tiết trực tiếp vào máu, nơi nó liên kết phần lớn với albumen.

Melatoninphép đo trong dịch não tủy cho thấy hàm lượng trong não thất thứ ba không chỉ cao hơn so với não thất bên mà còn cao hơn trong huyết tương, cho thấy rằng có sự xâm nhập trực tiếp từ tuyến tùng vào dịch não tủy chứ không chỉ từ máu trong đám rối màng mạch là có thể xảy ra42, 43.

Hai protein G 1- được liên kếtmelatoninthụ thể MT1 và MT2 đã biết 44,45. Giống như các thụ thể liên kết với protein G 1- khác (GPCR), chúng thường được liên kết với nhau dưới dạng dimer; heterodimer MT1 / MT2 thường xuyên như homodimer của MT1, trong khi homodimer của MT2 hầu như ít phổ biến hơn 4- lần. Thụ thể thứ ba, GPR -50, có trình tự liên quan 45 phần trăm nhưng sẽ không liên kếtmelatonin. Tuy nhiên, nó sẽ hình thành các dị bản với MT1 mà loại bỏ

ràng buộc và do đó có thể không có ý nghĩa về mặt chức năng. Tuy nhiên, một loài động vật có vú có liên quan thứ tưmelatonintrang ràng buộc đã được tìm thấy. Nó có nanomolar chứ không phải picomolar vì melatonin và hiện đã được đặc trưng là chất tương tự của quinone reductase loại 2 ở chuột hamster kid46. Cả hai thụ thể MT1 và MT2 đều có trong SCN. MT1 ức chế vòng fi, trong khi cả hai đều có thể gây ra chuyển pha và điều chỉnh khác biệt chức năng GABAA47,48. Cả hai thụ thể MT1 và MT2 đều phân bố rộng rãi trong não và dường như có các chức năng khác nhau trong chuyển động mắt nhanh (REM) so với ngủ không REM, lo lắng và cảnh giác49–53. Cả hai thụ thể cũng được tìm thấy ở nhiều bộ phận khác của cơ thể và đã được chứng minh là trung gian / kích hoạt một số melatoninbảo vệ thần kinhhiệu ứng 54,55.

kinh nghiệm cistanche

Melatonin và bảo vệ thần kinh

Có nhiều bằng chứng để hỗ trợmelatonin'svai trò trong bảo vệ thần kinh. Khái niệm này lần đầu tiên được thiết lập bởi Tan et al. (1993) 56 người đã phát hiện ra khả năng quét các gốc tự do của nó, cụ thể hơn là các gốc hydroxyl trong ống nghiệm56. Khái niệm melatonin có thể tìm kiếm các gốc tự do đã được chứng minh thêm cả trong ống nghiệm và sử dụng các mô hình động vật57,58. Trên thực tế, các nghiên cứu trên động vật đã phát hiện ra rằng melatonin có hiệu quả trong việc loại bỏ các gốc tự do trong cả quá trình tái tưới máu sau thiếu máu cục bộ và sau chấn thương đầu 59,60. Cần lưu ý rằng thời điểmmelatoninquản lý là rất quan trọng khi điều trị chấn thương đầu. Melatonin chỉ làm giảm malondialdehyde, một dấu hiệu của stress oxy hóa, khi melatonin được sử dụng trong vòng hai giờ đầu tiên sau chấn thương. Nếu được đưa ra 8 giờ hoặc thậm chí 48 giờ sau khi chấn thương xảy ra, thìmelatoninchỉ làm tăng mức malondialdehyde, mặc dù lý do tại sao vẫn chưa rõ ràng .60,61. Điều thú vị là Zang et al. (1998) 62 không thể lặp lại kết quả với các gốc hydroxyl. Họ cho rằng kết luận tiêu cực này là do tất cả các thí nghiệm được thực hiện đều có mặt của hydrogen peroxide, mà melatonin là chất nhặt rác phụ thuộc vào liều lượng.

Huyết thanhmelatonincũng đã được chứng minh là thể hiện khả năng chống oxy hóa, và do đó, đỉnh cao về khả năng chống oxy hóa phụ thuộc vào sự gia tăng melatonin63. Khả năng chống oxy hóa cũng có thể có ý nghĩa quan trọng đối với nhận thức thần kinh ở những người mắc chứng trầm cảm 64-66.

Melatonincũng có thể được tìm thấy trong toàn bộ hệ thống miễn dịch và hiện được biết đến là một chất điều biến miễn dịch, một chất có tác dụng kép67. Một mặt, nó tăng cường khả năng miễn dịch chống lại sự xâm nhập của nước ngoài trong khi mặt khác, nó điều chỉnh các phản ứng của mô, điều hòa giảm proin và điều hòa lên các cytokine kháng tạo điều hòa.Melatoninđã được chứng minh là cải thiện tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở cả nhiễm trùng huyết ở động vật và trẻ em68. Nó cũng đã được chứng minh là có giới hạn an toàn rất lớn và ở động vật, việc sử dụng chưa bao giờ gây tử vong khi dùng đường uống hoặc tiêm dưới da, do đó LD50 đã được công bố là ở fi nity68,69.

Trong một đánh giá toàn diện gần đây, nó đã được chỉ ramelatoninhoạt động thông qua các con đường độc lập và phụ thuộc vào thụ thể để bảo vệ chống lại sự thoái hóa thần kinh55. Ví dụ, agomelatine, một chất chủ vận thụ thể MT1 / 2 không đặc hiệu được sử dụng để điều trị chứng rối loạn trầm cảm nghiêm trọng (MDD), và nó cũng cải thiện mô hình giấc ngủ và bình thường hóa nhịp sinh học 54,70,71. Thêm vao Đoa,

quản lý củamelatoninđối với những con chuột bị hạ gục MT1 / 2 sau khi được tưới máu não (để gây ra thiếu máu cục bộ khu trú) dẫn đến một số bảo vệ thần kinh, được đo bằng sự giảm thể tích nhồi máu72. Các thụ thể melatonin cũng có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại sự thoái hóa thần kinh. Trong dòng tế bào SH-SY5Y của người (có biểu hiện protein tương tự như biểu hiện của bệnh Alzheimer), nó được chỉ ra rằng việc sử dụng melatonin đã ức chế enzym phân cắt APP 1 -secretase -site

(BACE1) và Presenilin 1 (PS1) biểu hiện trong khi làm tăng phân rã rã và metalloproteinase 10

(ADAM10), mỗi chất đều tham gia vào việc hình thành các -peptit amyloid liên quan đến bệnh Alzheimer. Tất cả các thay đổi được tìm thấy trong BACE1, PS1 và ADAM10 là qua trung gian thụ thể; sử dụng chất ức chế protein G trước khimelatoninđiều trị loại bỏ tác dụng của melatonin. Điều này làm nổi bật tầm quan trọng củamelatonincác thụ thể trong việc ức chế sự thoái hóa thần kinh thông qua sự hoạt hóa của melatonin73. Tuy nhiên, có rất nhiều thụ thể qua trung gianbảo vệ thần kinhcác hiệu ứng được amply đánh giá gần đây ở nơi khác (vui lòng xem tham chiếu 74,75) vì vậy phần còn lại của bài đánh giá sẽ tập trung vào các hành động qua trung gian ty thể.

lợi ích của sa mạc cistanche

Melatonin và ty thể

Quan trọng,melatoninmàn hìnhbảo vệ thần kinhtác động lên ty thể thông qua khả năng quét gốc tự do của nó. Ví dụ, nó đã được chứng minh rằng việc sử dụng melatonin bảo vệ chống lại tổn thương DNA ty thể (mtDNA) có khả năng gây ra bởi ROS76. Sử dụng melatonin cho chuột mẹ mang thai cũng làm tăng hoạt động của glutathione (GSH) peroxidase, một chất đánh dấu chất chống oxy hóa, trong não của thai nhi77. Ti thể được tìm thấy trong não và gan chứa một lượng cao melatonin23,78. Martin và cộng sự. (2000) 79 phát hiện ra rằng một liều melatonin 100 nanomolar được cung cấp cho màng ty thể từ não và gan chuột sẽ tạo ra mức trong tế bào não lớn hơn 100 lần so với mức trong huyết tương. Với vai trò của ti thể trong việc sản xuất ROS, có nghĩa là nồng độ melatonin cao nhất sẽ nằm trong ti thể,

vị trí của quá trình chuyển hóa oxy hóa ty thể. Điều này có nghĩa là lượng ROS và stress oxy hóa lớn nhất xảy ra ở vị trí có melatonin cao nhất, và do đó ở vị trí lý tưởng để hoạt động như một chất thu gom các gốc tự do này23.

Người ta đã đưa ra giả thuyết rằng mức độ cao của melatonin trong ti thể có thể là do (1) chất vận chuyển oligopeptide (PEPT1 / 2) và / hoặc (2) ti thể tự tổng hợpmelatonin78. Trên thực tế, một nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng hai loại enzyme liên quan đếnmelatonintổng hợp, AANAT và ASMT có trong ty thể não 10,12,13,80. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là mức melatonin trong ti thể dường như đã đạt đến điểm bão hòa23. Nếu melatonin có thể đạt đến độ bão hòa, điều đó có nghĩa là hoạt động thu dọn gốc tự do của nó cũng có thể đạt mức tối đa? Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, điều này vẫn chưa được điều tra.

Ngoài hoạt động chống oxy hóa của nó,melatoninthúc đẩy hoạt động của các enzym chống oxy hóa và làm giảm các enzym chống oxy hóa78. Một ví dụ về enzym chống oxy hóa là GSH mà sự tổng hợp được kích thích bởi melatonin81. Hoạt động của enzym chống oxy hóa, superoxide dismutase 2 (SOD2) được điều chỉnh bởimelatoninthông qua việc thúc đẩy hoạt động của sirtuin 3 (SIRT3) làm mất tác dụng của SOD2, do đó kích hoạt nó82,83. Cần lưu ý rằng chu kỳ bán rã của ROS phản ứng cao là rất, rất ngắn (ví dụ đối với –OH, 10 −9 s) vì vậy chúng di chuyển những khoảng cách cực kỳ ngắn trước khi oxy hóa các phân tử liền kề81. Do đó, sự kết hợp của chất chống oxy hóa và chất ăn mòn với vị trí sản xuất ROS trong ti thể, như trường hợp của melatonin và các tác dụng phụ của nó, là điều cần thiết để chúng có hiệu quả cao.

Melatonin'stác động lên ty thể có thể được thực hiện trực tiếp qua các thụ thể MT1 / 2. Ví dụ: điều trị chuột bằng agomelatine sau khi thiếu máu não, dẫn đến giảm sản xuất ROS trong não, đặc tính chống oxy hóa cao hơn và ít chết rụng tế bào thần kinh hơn vì sự gia tăng yếu tố hạt nhân erythroid 2- liên quan đến yếu tố 2 (NRF2) 84.Melatoninkích hoạt NRF2, được coi là một cơ chế bảo vệ chống lại ROS vì nó kiểm soát sự biểu hiện của một tập hợp các gen liên quan đến khả năng phòng thủ chống oxy hóa và trong các phản ứng bắt đầu 85–88. Điều trị melatonin ngăn chặn quá trình chết rụng và tổn thương ty thể gây ra bởi hydrogen-peroxide trong các tế bào biểu mô sắc tố võng mạc thông qua việc kích hoạtmelatoninthông qua thụ thể MT189. Đáng chú ý, nó cũng đã được chứng minh rằng thụ thể melatonin MT1 hiện diện trên màng ngoài ty thể và melatonin hoạt động trên thụ thể đó để ức chế giải phóng cytochrome C qua trung gian căng thẳng, do đó làm nổi bật mộtbảo vệ thần kinhthuộc tính của melatonin10.

Mức độ melatonin như một dấu ấn sinh học tiềm năng?

Không may,melatoninmức độ không thay đổi trong suốt cuộc đời hoặc có thể bị thay đổi. Điều này được thấy trong quá trình lão hóa và ở những người bị bệnh tâm thần 90–92. Những điều này sẽ được thảo luận dưới đây.

chiết xuất cistanche: loại bỏ các gốc tự do

Lão hóa và suy giảm nhận thức liên quan đến tuổi tác

Một tài liệu đáng kể đã chứng minh rằngmelatoninmức độ được biết là sẽ giảm theo độ tuổi 92–96. Do đó, các tác động giả định do những thay đổi này có thể liên quan đến những thay đổi trong một trong hai nhóm melatonin97,98. Các phân tích tiết niệu cho thấy, trung bình, những người từ 20 đến 39 tuổi bài tiết khoảng 12 microgam 6- sulpha-to melatonin (6SMT), chất chuyển hóa chính của melatonin và điều này giảm dần xuống còn khoảng 6 ug ở một số người. trên 8094. Trên thực tế, người ta thấy rằng ban ngàymelatoninnồng độ trong dịch não tủy giảm khoảng một nửa trong độ tuổi từ 15 đến 5092. Nhìn trong suốt cuộc đời, nồng độ melatonin huyết thanh về đêm có vẻ thấp trong 6 tháng đầu đời, sau đó đạt đến đỉnh điểm khi trẻ 1–3 tuổi. Ở độ tuổi 15–20, trung bình những người đã trải qua sự suy giảm 80% mức melatonin và sự suy giảm này tiếp tục ở tuổi già (70–90 tuổi) 95. Những người trẻ hơn cũng trải qua quá trình tiết melatonin cao nhất sau khi ngủ so với những người lớn tuổi hơn 99,100. Có lẽ điều này là do sự bài tiết melatonin có tương quan với thói quen đi ngủ của những người tham gia, muộn hơn đối với những người trẻ tuổi99. Một nghiên cứu khác cho thấy rằng mức độ melatonin huyết thanh vào ban đêm là khác nhau đáng kể giữa các cá nhân<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Cũng có những trường hợp mối tương quan giữamelatoninmức độ và sự lão hóa không được nhìn thấy ở tất cả. Zeitzer và cộng sự. (1999) 101 cho rằng liên kết âm tính của họ trong huyết tương là do cả những người tham gia trẻ hơn và lớn tuổi của họ đã trải qua một cuộc kiểm tra y tế sâu rộng và không có chẩn đoán, thuốc, nicotine, rượu và caffeine, các bước không được ghi nhận bởi các nghiên cứu khác. Nghiên cứu của Zeitzer et al. (1999) 101 cũng chỉ bao gồm các cá nhân trong độ tuổi từ 18 đến 81, trong khi hầu hết các nghiên cứu khác bao gồm các cá nhân ngoài độ tuổi đó93,94,96. Một điều cần lưu ý về tất cả nghiên cứu này là nồng độ melatonin ở mỗi người là khác nhau và tất cả các nghiên cứu này đều sử dụng thiết kế cắt ngang102–105. Sự biến đổi giữa người với người này có thể được giải thích một phần bằng di truyền106.

Các nghiên cứu trên động vật cũng phát hiện ra rằng những thay đổi liên quan đến tuổi tác không chỉ ởmelatonincó nguồn gốc từ quả tùng mà còn có trong melatonin mô. Giảm hoạt động mRNA của AANAT và ASMT được tìm thấy tại chỗ 107. AANAT đã giảm

nồng độ mRNA thể hiện rõ trong lá lách và gan của chuột 12- tháng tuổi (so với chuột 3- tháng tuổi) trong khi mức ASMT giảm chỉ có ở lá lách. Tăng mức độ biểu hiện mRNA của cả hai enzym được tìm thấy trong tim. Hơn nữa, hoạt động của enzym AANAT tăng lên được tìm thấy trong gan và thận mà các tác giả cho rằng có thể là một cơ chế bù trừ107.

Theo Lý thuyết căn nguyên tự do về lão hóa do Harman đề xuất, các phản ứng gốc tự do tạo ra các gốc tự do, chẳng hạn như ROS, góp phần vào quá trình lão hóa thông qua các thay đổi oxy hóa bao gồm tổn thương DNA hạt nhân và mtDNA108. mtDNA dễ bị stress oxy hóa gấp ba lần, có thể dẫn đến rối loạn chức năng ty thể và quá trình chết rụng109. Điều này là do mtDNA thiếu histon và do nó ở gần chuỗi vận chuyển điện tử110. Chất chống oxy hóa nhưmelatoninvà những chất khác được tìm thấy trong ty thể (ví dụ như GSH per- oxidase) là hệ thống phòng thủ đã được phát triển theo thời gian để loại bỏ trực tiếp các gốc tự do hoặc gián tiếp chuyển hóa chúng hoặc các chất trung gian của chúng để trung hòa chúng, do đó ngăn ngừa những tác động có hại mà chúng có thể gây ra110–113. Mặc dù các yếu tố khác, chẳng hạn như yếu tố phiên mã ti thể A cũng có thể quan trọng15. Thật không may, lão hóa cũng dẫn đến sự suy giảm tổng khả năng chống oxy hóa song song với sự suy giảm melatonin63.

Một hậu quả thường xuyên khác của lão hóa là suy giảm nhận thức. Sự suy giảm nhận thức này có liên quan đến cả sự gia tăng căng thẳng oxy hóa và giảm tuyến tùngmelatonincác cấp độ. Ví dụ, một nghiên cứu gần đây cho thấy mức GSH giảm ở mức ban đầu, đó là dấu hiệu của căng thẳng oxy hóa lớn hơn và sự suy giảm chức năng điều hành trong 4 năm114. Trong một nghiên cứu khác, những người mắc chứng sa sút trí tuệ đã trải qua sự chú ý vào đường cong sinh học của huyết tươngmelatoninmức độ so với những người khỏe mạnh về tinh thần ở cùng độ tuổi115. Hơn nữa, huyết tương về đêmmelatoninđỉnh điểm rõ ràng là có liên quan đến suy giảm nhận thức, được xác định bởi Bài kiểm tra trạng thái tâm thần nhỏ116. Cũng có báo cáo về sự khác biệt trong nước bọtmelatonincác cấp độ. Waller và cộng sự. (2016) 117 cá nhân được phân tách dựa trên điểm số thông minh trên Hội đồng Dự thảo của họ; những cá nhân đạt điểm cao đáng kể được phân loại là nhóm hoạt động nhận thức cao, và những người đạt điểm thấp được phân loại là nhóm kém nhận thức. Sử dụng các mẫu nước bọt được thu thập trong khoảng thời gian 24- h, họ nhận thấy rằng phản ứng melatonin về đêm trung bình vào lúc 4 giờ sáng thấp hơn đáng kể ở nhóm suy giảm nhận thức. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể nào ở bất kỳ thời điểm nào khác117. Sau đó, câu hỏi trở thành: liệu melatonin ngoại sinh có ích lợi gì không? Mặc dù câu hỏi không thể được trả lời trực tiếp, chúng tôi có một số cái nhìn sâu sắc từ các mô hình động vật. Ví dụ, những con chuột tiếp xúc với formaldehyde bị suy giảm nhận thức và trải qua sự gia tăng căng thẳng oxy hóa, như được ghi nhận bởi mức ROS cao hơn, giảm 50% GSH và giảm melatonin nội sinh.

Tuy nhiên,melatoninđiều trị có thể cải thiện việc giảm GSH, khôi phục mức melatonin và cải thiện chức năng nhận thức118. Tổng hợp lại, bằng chứng này ủng hộ sự suy giảm melatonin và sự gia tăng căng thẳng oxy hóa trong quá trình suy giảm nhận thức, không phụ thuộc vào tuổi tác. Nó cũng gợi ý rằng melatonin ngoại sinh có thể có lợi trong việc chống lại những thay đổi này nhưng vẫn cần nghiên cứu thêm về vấn đề này. Trong một nghiên cứu gần đây hơn, melatonin và nicotinamide mononucleotide (NMN) đảo ngược sự suy giảm nhận thức liên quan đến tuổi tác và làm giảm ROS ty thể được tạo ra trong vỏ não trước trán và hồi hải mã của chuột già119. NMN là tiền thân của nicotinamide adenine dinucleotide, đóng vai trò quan trọng trong OXPHOS. Nhìn chung, các tài liệu cho thấy mối quan hệ giữa giảm melatonin và tăng stress oxy hóa là một mối quan hệ phức tạp cần được nghiên cứu thêm.

lợi ích của cistanche tubolosa

Rối loạn tâm thần

Phần này xem xét các tài liệu về tùngmelatonin. Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào về mức độ melatonin của mô trong bất kỳ rối loạn tâm thần nào.

Rối loạn trầm cảm mạnh

Trong nhiều thập kỷ, giảm tiểu đêmmelatoninnồng độ đã được báo cáo trong cả huyết thanh và huyết tương, cho thấy sự bài tiết vào ban đêm thấp hơn ở những người MDD120–123. Tuy nhiên, có sự không nhất quán về mức độ buổi sáng khi một nghiên cứu cho thấy chúng cũng giảm trong khi nghiên cứu thứ hai cho thấy chúng thực sự tăng lên ở những người MDD121,124. Ở những người khỏe mạnh, mức melatonin giảm về đêm có liên quan đến chất lượng giấc ngủ kém hơn, bao gồm cả thay đổi giấc ngủ REM125. Điều thú vị là những kiểu ngủ bị thay đổi này cũng có ở bệnh nhân MDD126.

Không thay đổi trongmelatoninmức độ trong dịch não tủy đã được xác định ở bệnh nhân MDD2124

Tâm thần phân liệt

Một số nghiên cứu, bao gồm cả một phân tích tổng hợp gần đây, đã báo cáo rằng những người bị tâm thần phân liệt đã giảm melatonin về đêm trong cả huyết thanh và huyết tương, bất kể họ có đang điều trị bằng thuốc hướng thần hay không. Sự giảm nồng độ trung bình trong huyết thanh là rõ ràng trong suốt 24 h128. Khi so sánh mức độ điều trị thuốc chống loạn thần hiệu quả trước và hiệu quả sau, thuốc chống loạn thần không làm thay đổi chứng tiểu đêmmelatonintiết129. Cần lưu ý, ba trong số bốn nghiên cứu tích cực chỉ bao gồm những người bị tâm thần phân liệt mãn tính. Một nghiên cứu bao gồm cả những người bị tâm thần phân liệt mãn tính và những người mới bắt đầu trải qua các triệu chứng loạn thần cho thấy rằng nhóm có các triệu chứng mới bắt đầu đã tăng tiết về đêm so với những người bị bệnh mãn tính127. Nghiên cứu thứ tư, của Afonso et al. (2011) 132, có kết quả tiêu cực, không nói rõ liệu nhóm người mắc bệnh tâm thần phân liệt có bị

(1982) 127 đã chỉ ra rằng trọng lượng cơ thể cũng đóng một vai trò trongmelatoninbài tiết. Trên thực tế, khi trọng lượng cơ thể được sử dụng như một hiệp biến, sự khác biệt về mức độ melatonin giữa các trường hợp và đối chứng trở thành không đáng kể. Điều thú vị là khi so sánh nồng độ huyết tương về đêm giữa những người bị tâm thần phân liệt và MDD, người ta thấy rằng mức độ trong MDD thấp hơn so với mức độ được thấy ở bệnh tâm thần phân liệt 130. Không có sự khác biệt về mức độ melatonin trong CSF133. Do vai trò của melatonin đối với giấc ngủ và các mô hình giấc ngủ bị thay đổi mà lên đến 78% người bị tâm thần phân liệt trải qua, nghiên cứu melatonin trong bối cảnh bệnh tâm thần phân liệt có thể rất quan trọng. 125,134.

Rối loạn lưỡng cực (BD)

Các nghiên cứu ban đầu về nồng độ melatonin huyết tương ở bệnh nhân BD cho thấy rằng không có sự thay đổi nào135. Tuy nhiên, bằng chứng sơ bộ hiện cho thấy mức độ melatonin huyết thanh giảm ở bệnh nhân BD tại mọi thời điểm trong khoảng thời gian 24- h. Khi được nghiên cứu ở các trạng thái tâm trạng khác nhau, nồng độ melatonin của những người BD ở trạng thái trầm cảm không giảm đáng kể so với những người khỏe mạnh kiểm soát lúc 1 giờ sáng (thời điểm bắt đầu melatonin cao nhất) và vào sáng sớm. Nồng độ melatonin chỉ giảm ở bệnh nhân hưng cảm so với nhóm chứng khỏe mạnh lúc 1 giờ sáng nhưng không có thay đổi nào được tìm thấy khi so sánh bệnh nhân hưng cảm và nhóm chứng khỏe mạnh. Không có sự thay đổi nào về mức melatonin trong nước tiểu được ghi nhận dựa trên mức 6SMT136. Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy làm giảm mức melatonin buổi tối trong nước bọt và dịch não tủy, nhưng các nghiên cứu không thể lặp lại kết quả trong máu .144,137.

Trên thực tế, việc tiết melatonin trong nước bọt thấp hơn gần hai lần khi bắt đầu ngủ theo thói quen ở thanh thiếu niên và thanh niên mắc chứng BD so với MDD137. Mức độ melatonin giảm một phần có thể được giải thích bởi

tăng mức độ interleukin -6, một cytokine hỗ trợ, tạo ra monoamine oxidase A, dẫn đến sự gia tăng sự phân hủy serotonin, một tiền chất của melatonin138,139.

Mặc dù không thể nói một cách chắc chắn, nhưng một lời giải thích tiềm năng cho việc giảm melatonin trong ba chứng rối loạn tâm thần được thảo luận có thể là sự khác biệt về gen. Cụ thể hơn, di truyền củamelatoninsự tổng hợp. Hai gen quan trọng là AANAT và ASMT, mã hóa các enzym chịu trách nhiệm chuyển đổi serotonin thành melatonin. Soria và cộng sự. (2010) 140 xác định hai dấu hiệu của AANAT, rs3760138 và rs4238969, cả hai đều có sự khác biệt về phân bố tần số alen và kiểu gen (mô hình trội) giữa bệnh nhân trầm cảm (bao gồm cả cá thể đơn cực và lưỡng cực) và nhóm chứng khỏe mạnh. Ba haplotype cũng đã được xác định, hai trong số đó có tác dụng bảo vệ chống lại bệnh trầm cảm và một là haplotype140 nhạy cảm. Trong các nghiên cứu khác, các dấu hiệu của ASMT cũng có liên quan đến chứng trầm cảm như kiểu gen 'AA' của rs4446909 và kiểu gen 'GG' của rs5989681 là kiểu gen bảo vệ trong hai mẫu cá thể người gốc Ba Lan141,142. Nghiên cứu cũng báo cáo mức độ biểu hiện mRNA khác nhau trong máu đối với ASMT, chẳng hạn như những trường hợp trầm cảm có biểu hiện 'G'allele cho rs4446909 hoặc' G 'cho rs5989681 đã giảm mức độ biểu hiện mRNA141. Trong BD, có sự khác biệt về alen được xác định giữa các trường hợp và đối chứng cho các dấu hiệu của ASMT ('G' của rs4446909, 'G' của rs5989681 và 'A' của rs56690322) mặc dù chỉ có liên kết cho rs4446909 là không có ý nghĩa trong một mẫu sao chép độc lập. Một haplotype bảo vệ sử dụng ba điểm đánh dấu đã được đề cập và rs6644635 cũng đã được nhận dạng. Những cá nhân có kiểu gen 'GG' của rs4446909 cho thấy hoạt động enzym và mức mRNA thấp hơn143.

Tại thời điểm này, vẫn chưa rõ các nghiên cứu về mômelatonincó thể tiết lộ ở những nhóm bệnh nhân này và chúng tôi chỉ có thể suy đoán về dấu hiệu lâm sàng tiềm ẩn của họ. Tuy nhiên, người ta mong đợi rằng những thay đổi của gen tổng hợp melatonin sẽ ảnh hưởng đến cả hai nhóm đã biết củamelatonintheo cách tương tự.

Sự kết luận

Không có nghi ngờ rằngmelatoninlà một indoleamine cực kỳ linh hoạt, với các vai trò và chức năng khác nhau mà nó có trong cơ thể. Ngoài vai trò nổi tiếng của nó như một loại hormone, rất nhiều bằng chứng đã được đưa ra ủng hộ vai trò của nó như một chất bảo vệ thần kinh, điều hòa miễn dịch và thậm chí là chất chống oxy hóa cho não và cơ thể. Chúng tôi đã cung cấp một cái nhìn tổng quan ngắn gọn về một số nghiên cứu này. Để đơn giản, chúng tôi đã tạo một sơ đồ (Hình 1) để tóm tắtbảo vệ thần kinhthuộc tính củamelatoninđược xem xét trong bài báo này. Cácbảo vệ thần kinhtác dụng hiển thị melatonin tương tự nhau giữa các con đường phụ thuộc và không phụ thuộc vào thụ thể. Cả hai con đường đều có thể thúc đẩy khả năng phòng thủ chống oxy hóa, có khả năng quét gốc tự do và có thể bảo vệ ti thể.Melatoninquản lý cũng có thể tạo ra tác dụng của nó theo cách thức không phụ thuộc hoặc không phụ thuộc vào thụ thể. Hơn nữa, do vai trò mới hơn này được phát hiện đối với melatonin, điều quan trọng là phải điều tra những tác động mà nó có thể có như một dấu ấn sinh học trong các trường hợp khác nhau.

Dựa trên một lượng lớn tài liệu, giảm tùng và mômelatonindường như là một dấu hiệu sinh học của sự lão hóa. Giảm melatonin tuyến tùng cũng có vẻ là dấu hiệu sinh học của các rối loạn tâm thần, ít nhất là ba dấu hiệu được thảo luận trong tổng quan này (MDD, tâm thần phân liệt và BD), và có thể cho thấy sự hiện diện của các quá trình thoái hóa thần kinh tương tự như lão hóa144.

Mối quan tâm đối với tâm thần học, các tiêu chuẩn chẩn đoán hiện nay gộp chung các bệnh nhân vào các loại với các đặc điểm bệnh lý khác nhau. Phân loại các rối loạn này nên được thực hiện để có hệ thống sinh lý bệnh bao gồmmelatoninđể xem xét lại và điều chỉnh cách điều trị. Có ít nhất ba nguyên nhân làm giảmmelatonin: những thay đổi trong các gen tổng hợp melatonin quan trọng như đã nêu ở trên; giảm khả năng cung cấp serotonin do căng thẳng gia tăng và các cytokine kích thích proin hướng tryptophan xuống con đường kynurenine và tăng tiếp xúc với ánh sáng trong thời gian ngủ bình thường65. Những điều này có thể làm giảm sự bảo vệ thần kinh ở một số bệnh nhân. Để tránh thoái hóa gây hại, melatonin có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị để phục hồi chức năng bảo vệ thần kinh.

Do đó, chúng tôi khuyến nghị rằng các nghiên cứu trong tương lai kiểm tra các biến thể trong các gen liên quan đếnmelatonintổng hợp (ví dụ ASMT), đặc biệt là liên quan đến sự xuất hiện của các tín hiệu nhận thức trong quần thể tâm thần này 140–143. Ngoài ra, thước đo mức 6SMT qua đêm cũng có thể liên quan đến việc ước tính tổng số cơ thể về đêmmelatoninthông qua cả quá trình sản xuất và thải bỏ. Điều này có thể được thực hiện bằng cách lấy mẫu nước tiểu đầu tiên vào buổi sáng và xác định mức 6SMT và bình thường hóa nó thành nồng độ creatinine. Hơn nữa, các thử nghiệm điều trị có thể dễ dàng được thực hiện trên những người bị giảm melatonin với mục đích cố gắng ngăn chặn sự suy giảm chức năng bảo vệ thần kinh.

Cuối cùng, mức melatonin trong ti thể cao hơn khoảng 100 lần so với mức được tìm thấy trong máu. Khi nàomelatonin, và sau đó các hoạt động bảo vệ của nó bị thiếu, thiệt hại do oxy hóa là cao đáng kể79. Do đó, lĩnh vực này nên đầu tư nhiều nỗ lực hơn vào vai trò mạnh mẽ này củamelatonintrong việc kiểm soát quá trình trao đổi chất oxy hóa bằng cách kiểm tra, ví dụ, mối tương quan giữa mức độ của các chất chuyển hóa của melatonin và các dấu hiệu cho rối loạn chức năng ty thể hoặc căng thẳng oxy hóa145.

Cistanche có tác dụng bảo vệ thần kinh

Sự nhìn nhận

Frederick Banting và Charles Best Canada Graduate Scholarship Award Do PhD (LMMB), BBRF / NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry, và Judy Tanenbaum Family Foundation.

Thông tin chi tiết về tác giả

1 Phòng nghiên cứu khoa học não phân tử, Viện nghiên cứu sức khỏe tâm thần gia đình Campbell, Trung tâm nghiện ngập và sức khỏe tâm thần, Toronto, ON, Canada. 2 Viện Khoa học Y tế, Đại học Toronto, Toronto, ON, Canada. Khoa Tâm thần học, Đại học Toronto, Toronto, ON, Canada

Tôi quan tâm

Các tác giả tuyên bố không có lợi ích cạnh tranh