Tự kháng thể IgE: Mối liên hệ bẩm sinh với khả năng miễn dịch thích ứng

Kháng thể IgE được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1919 thông qua việc tìm kiếm yếu tố huyết thanh gây ra phản ứng dị ứng trong quá trình truyền máu và sau đó được mô tả là một phân lớp kháng thể riêng biệt vào những năm 1960.1 IgE hầu hết được biết đến với vai trò gây mẫn cảm, nhiễm ký sinh trùng và trung hòa nọc độc. Về mặt hệ thống, IgE chủ yếu được định vị gần bề mặt niêm mạc và có thể được kích hoạt bởi một lượng cực nhỏ kháng nguyên, ngay cả khi tiếp xúc với khí dung. Nó thực hiện chức năng gác cổng trong hệ thống miễn dịch để kích hoạt các tế bào miễn dịch bẩm sinh.2 Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã tiết lộ rằng các phản ứng IgE không chỉ giới hạn ở các kháng nguyên ngoại lai, vì chúng cũng có thể được tìm thấy trong một số bệnh tự viêm và có khả năng thêm vào các phản ứng tự miễn dịch ( Bảng I).

Mối quan hệ giữa truyền máu và miễn dịch rất phức tạp. Truyền máu có thể ảnh hưởng trực tiếp đến số lượng và chức năng của các tế bào bạch cầu trong hệ thống miễn dịch. Đồng thời, các tế bào trong hệ thống miễn dịch cũng có thể ảnh hưởng đến sự xuất hiện và tiến triển của quá trình truyền máu. Cụ thể, các tế bào bạch cầu trong máu có thể di chuyển đến các bộ phận khác nhau của cơ thể và tham gia vào phản ứng miễn dịch. Tế bào lympho trong bạch cầu được chia thành tế bào T và tế bào B. Các tế bào T có thể trực tiếp tiêu diệt các tế bào bị nhiễm bệnh và gửi tín hiệu đến các tế bào miễn dịch khác để thúc đẩy phản ứng miễn dịch. Các tế bào B có thể tiết ra các kháng thể để giúp hệ thống miễn dịch nhận biết và tiêu diệt mầm bệnh. Tuy nhiên, khi sự thay đổi máu xảy ra, mầm bệnh và các chất gây bệnh khác có thể di chuyển qua máu đến các bộ phận khác của cơ thể, dẫn đến hoạt động quá mức của hệ thống miễn dịch và phản ứng viêm.

Điều này có thể dẫn đến tổn thương và suy giảm hệ thống miễn dịch, làm giảm khả năng miễn dịch của cơ thể và dễ bị nhiễm trùng hơn. Do đó, việc duy trì trạng thái khỏe mạnh của hệ thống miễn dịch là rất quan trọng để phòng ngừa và điều trị các bệnh liên quan đến truyền máu. Điều này bao gồm một số thói quen sinh hoạt như duy trì tình trạng dinh dưỡng hợp lý, ngủ đủ giấc, giảm căng thẳng, cũng như các biện pháp phòng ngừa như tiêm phòng và theo dõi miễn dịch thường xuyên. Có thể thấy tầm quan trọng của việc nâng cao khả năng miễn dịch. Chúng tôi phát hiện ra rằng Cistanche có thể tăng cường khả năng miễn dịch và các polysacarit trong Cistanche có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch của hệ thống miễn dịch của con người, cải thiện khả năng căng thẳng của các tế bào miễn dịch và tăng cường tác dụng diệt khuẩn của các tế bào miễn dịch.

Nhấp vào lợi ích cistanche tubulosa

Các tế bào B sản xuất kháng thể IgE được tạo ra thông qua tái tổ hợp chuyển đổi lớp (CSR), nối chuỗi nặng Cε với miền liên kết kháng nguyên VDJ được sắp xếp trước. Gen kháng thể sau đó được tăng cường để liên kết với kháng nguyên thông qua quá trình siêu đột biến soma. Cả hai quá trình đều được trung gian bởi deaminase do kích hoạt enzyme (AID) và kết hợp với phản ứng trung tâm mầm (GC). Chuyển lớp là một sự kiện sớm xảy ra trong phản ứng GC sớm hoặc thậm chí trước khi tạo ra nó.3 Trong trường hợp của IgE, chuyển đổi có thể xảy ra trực tiếp từ các vùng cố định Cm/Cd được biểu thị bởi các tế bào B ngây thơ hoặc theo cách tuần tự thông qua IgG1 (Cg1).4 Có khả năng là quá trình chuyển đổi IgE tuần tự xảy ra thông qua việc kích hoạt lại các tế bào bộ nhớ dương tính IgG1- đã trải qua quá trình trưởng thành về ái lực.

Ngoài ra, việc chuyển sang IgE cũng có thể xảy ra trong các phản ứng của tế bào B ngoài nang. Điều này thường tạo ra các phản ứng có ái lực thấp do không có siêu đột biến soma. So với các phân lớp globulin miễn dịch khác, IgE chỉ được tìm thấy với một lượng rất nhỏ và có thời gian bán hủy ngắn hơn nhiều (12 giờ) so với IgG, IgG có thể lưu hành tới 8 ngày ở chuột.5 Kháng thể IgE có thể liên kết với 2 loại khác biệt Các thụ thể Fc, cụ thể là thụ thể có ái lực cao FcεRI và thụ thể có ái lực thấp FcεRII (CD23). 2 thụ thể này thuộc các họ thụ thể khác nhau, với FcεRI chứa miền kháng thể và CD23 là lectin loại C. FcεRI được biểu hiện trong các tiểu quần thể bạch cầu hạt, bạch cầu đơn nhân và tế bào đuôi gai (DC).

Ngược lại, thụ thể CD23 được biểu hiện bởi các tế bào B và DC dạng nang, và nó có thể được điều chỉnh tăng trên đại thực bào, DC và bạch cầu ái toan. Sự gắn kết của IgE với thụ thể Fc bị ảnh hưởng bởi quá trình glycosyl hóa. Người ta đã chứng minh rằng một axit sialic được liên kết với N cụ thể trong miền không đổi 3 là cần thiết để liên kết với FcεRI. Các kiểu glycosyl hóa với axit sialic tăng kết hợp với IgE có tương quan với bệnh viêm nhiễm và loại bỏ axit sialic, giảm phản ứng phản vệ.6 Kích hoạt tế bào B và chuyển sang IgE cần có sự kích thích qua trung gian CD40-và các tín hiệu bổ sung từ T tế bào, đặc biệt là tế bào CD41 TH2 và tế bào trợ giúp T dạng nang (TFH). Trong số các cytokine, IL-4/IL-13 là chất cảm ứng quan trọng nhất của IgE CSR.

Các cytokine khác như IFN-g, TGF-b và IL-2 chống lại phản ứng này. Các tín hiệu xuôi dòng của quá trình kích hoạt thụ thể IL-4/IL-13 trong các tế bào B được kết nối với một mạng lưới các yếu tố phiên mã như AID, cần thiết cho CSR cơ bản và các yếu tố hướng tới IgE, bao gồm cả bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt phiên mã 6 (STAT6) và NFIL-3 (Hình 1). Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng một tập hợp con mới có tên là tế bào TFH13 (tạo ra IL-4, IL-5, IL-13 và giảm lượng IL-21) rất quan trọng đối với ái lực IgG1 và IgE.7 Nguồn cho IL-4 điều khiển công tắc IgE là các tế bào Bcl61 TFH chứ không phải các tế bào GATA3hi TH2.

Điều này có thể được giải thích một phần bởi thực tế là các tế bào TH2 chủ yếu cư trú ở các mô ngoại vi hơn là ở các cơ quan bạch huyết thứ cấp. IL21 cũng rất quan trọng, vì công tắc IgE mạnh hơn khi có mức IL-21 thấp hơn. Việc kích hoạt các tế bào B dựa trên tế bào TFH bị vô hiệu hóa bởi các tập hợp con tế bào T (Treg) điều tiết. Các tập hợp con của các tế bào Treg cũng bao gồm các tế bào Treg dạng nang (tế bào Tfr) được mô tả gần đây, phát triển từ các tiền thân của tuyến ức với chức năng ức chế đối với các tế bào TFH và kích hoạt tế bào B, và cụ thể là lớp chuyển sang IgE. Việc xóa các tế bào Tfr trong mô hình chuột cũng làm tăng kích hoạt các tế bào TFH13, dẫn đến tăng mức độ IgG và IgE tự phản ứng (Hình 1).

Các tế bào T không thông thường cũng tham gia vào việc điều chỉnh phản ứng kháng thể IgE. Trong số này, được nghiên cứu nhiều nhất là các tế bào NKT bất biến (iNKT). Trong phản ứng của tế bào B được điều khiển bởi glycolipid, các tế bào iNKT trở thành các tế bào iNKTFH, tương tự như các tế bào TFH về khả năng mô phỏng chi phí và các kiểu di chuyển. Trong các phản ứng IgE và khả năng tự miễn dịch, các tế bào iNKT áp đặt quy định tiêu cực được hỗ trợ bởi bạch cầu trung tính B-helper (NBH). Trong một hệ thống mô hình sử dụng IL-18 để gây ra quá trình tự viêm, các NBH di chuyển đến lá lách để kích hoạt tế bào B và sản xuất IgE. Phản ứng này được điều chỉnh một cách tiêu cực bởi các tế bào iNKT được kích hoạt và phân cực bởi bạch cầu trung tính.8 Các tế bào iNKT gây ra sự tiêu diệt thông qua các cơ chế qua trung gian FAS ngăn chặn các tế bào B tạo ra các kháng thể IgE tự động.

Khi glycolipid được tiêm cùng với IL-18, tế bào NKT thay đổi sự phân cực để trở thành tế bào iNKTFH. Thay vào đó, các tế bào iNKTFH này hỗ trợ phản ứng, đồng thời làm tăng khả năng tự miễn dịch trong mô hình viêm khớp dạng thấp. Cần có các nghiên cứu sâu hơn về phản ứng IgE do IL-18– và NBH điều khiển để xem liệu nó có được kết nối với các phản ứng IgE do TFH13-điều khiển hay không. Một giả thuyết cho rằng vì phản ứng rất nhanh và ngoài nang trứng, nên sự chuyển đổi IgE do IL-18 gây ra không xảy ra thông qua IgG1 (Hình 1). Ngoài ra, IL-18 tạo ra một cấu hình cytokine bị chi phối bởi quá trình sản xuất IFN-g, cho thấy rằng phản ứng được bắt đầu và điều chỉnh theo cách khác.

Các con đường tiềm năng khác nhau để sản xuất IgE có thể góp phần bổ sung bộ nhớ IgE theo những cách khác nhau. Điều này có thể được kết nối với quá trình tạo bộ nhớ, như nó đã được thể hiện ở chuột (bằng cách sử dụng chuyển các tế bào IgG1 và IgE B có kiểu hình GC) mà chỉ các tế bào IgG1 mới tạo ra bộ nhớ. Điều này gợi ý rằng chuyển đổi tuần tự và phản ứng GC quan trọng hơn đối với bộ nhớ IgE. Ngoài ra, bạch cầu trung tính đã được đề xuất là nguồn tự kháng nguyên thông qua sự hình thành bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (NET), nhưng liệu điều này có kết nối trực tiếp với phản ứng IgE tự động hay không vẫn chưa được xác định.

Việc thiếu tế bào iNKT cũng liên quan đến auto-IgE trong các bệnh viêm nhiễm. Số lượng tế bào iNKT giảm được tìm thấy ở những người mắc hội chứng tăng IgE, đây là một bệnh do đột biến gen STAT3 gây ra. Việc giảm các tế bào iNKT có liên quan đến các cytokine gây viêm cao, bao gồm IL-18, lập trình lại các tế bào iNKT. Ở những bệnh nhân bị bệnh chàm cơ địa, nồng độ IL-18 trong huyết thanh tăng lên và tương quan với mức độ IgE của bệnh nhân bị bệnh chàm cơ địa và các tế bào iNKT bị rối loạn điều hòa. Các tế bào iNKT sản xuất IFN-g và IL-4 cũng là một phần của quá trình thâm nhiễm tế bào trong các tổn thương da của bệnh chàm dị ứng cùng với các tế bào B.9 Để đo mức độ IgE, có thể xác định các vòng chuyển đổi tại chỗ bằng cách phát hiện DNA của mô được cắt bỏ sau CSR. Bằng cách sử dụng phương pháp này, các tác giả của một nghiên cứu về xơ cứng hệ thống đã chứng minh rằng sự chuyển đổi trực tiếp và tuần tự đã xảy ra trong các tế bào B được tìm thấy trên da. Về mặt lâm sàng, nồng độ kháng thể IgE tự phản ứng tăng lên trong huyết thanh đã được tìm thấy trong nhiều bệnh tự miễn, bao gồm SLE, bệnh bóng nước tự miễn, mày đay tự phát mãn tính, bệnh mô liên kết hỗn hợp, viêm khớp dạng thấp và các bệnh khác (Bảng I).

Tuy nhiên, sự hiện diện của IgE không tương quan với dị ứng vì tần suất dị ứng, bao gồm hen suyễn và chàm, không cao hơn ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn tự miễn dịch. Điều này gợi ý rằng các cơ chế hoạt động được kết nối với tính đặc hiệu, và thực tế, một số nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa IgE tự động phản ứng cụ thể và hoạt động của bệnh. Một con đường khả thi cho bệnh lý do IgE điều khiển là thông qua các giao thoa loại 1 được tạo ra bởi các phức hợp miễn dịch tự phản ứng kích hoạt các DC plasmacytoid. Các kháng thể IgE kháng DNA có thể làm tăng hoạt hóa thụ thể giống Toll 9 trong pDC thông qua liên kết với FcεRI, dẫn đến tăng sản xuất IFN-g. Điều này được chứng minh bằng những con chuột dễ mắc bệnh lupus Lyn, trong đó IgE kích hoạt basophils để thúc đẩy quá trình viêm liên quan đến viêm cầu thận. Về căn nguyên bệnh, người ta đã chứng minh tính đa hình của gen LYN có liên quan đến bệnh SLE. Ngoài ra, tác dụng bảo vệ của IgE toàn phần không tự trị đã được đề xuất thông qua việc ức chế bài tiết IFN-a bởi các DC plasmacytoid được kích hoạt bởi FcεRI.10

Sự phù hợp lâm sàng của việc nhắm mục tiêu cụ thể IgE và các tế bào B tạo ra nó để điều trị bệnh tự miễn dịch vẫn còn được xác định. Liệu pháp kháng IgE cho bệnh viêm da dị ứng đã cho nhiều kết quả khác nhau, và mặc dù làm giảm nồng độ IgE huyết thanh và giảm biểu hiện FcεRI trên bạch cầu hạt, người ta đã xác định rằng liệu pháp này giúp cải thiện rất ít các triệu chứng lâm sàng. Người ta cũng chứng minh rằng omalizumab có thể làm giảm bớt hoạt động của bệnh SLE và pemphigoid bọng nước. Có thể một phần của cơ chế gây viêm là độc lập với IgE và việc nhắm mục tiêu cụ thể vào phân tử này là không đủ. Mặt khác, các cơ chế dung nạp đã bị phá vỡ để tạo ra khả năng tự miễn dịch, bao gồm cả việc sản xuất IgE, có khả năng rộng hơn và việc phát hiện IgE tự động ở đây có thể là một chỉ báo về hiệu quả điều trị hoặc hoạt động của bệnh. Ngoài ra, sự phát triển của các phương pháp điều trị nhắm vào các kiểu kháng thể glycosyl hóa để điều chỉnh sự gắn kết với thụ thể Fc có thể mang lại những con đường mới cho việc điều trị.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. Johansson SG. Tăng mức độ của một lớp globulin miễn dịch mới (IgND) trong bệnh hen suyễn. Lancet 1967;2:951-3.

2. Auge J, Vent J, Agache I, Airaksinen L, Campo Mozo P, Chaker A, et al. Báo cáo vị trí của EAACI về tiêu chuẩn hóa các thách thức về chất gây dị ứng mũi. Dị ứng 2018; 73:1597-608.

3. Roco JA, Mesin L, Binder SC, Nefzger C, Gonzalez-Figueroa P, Canete PF, et al. Tái tổ hợp chuyển đổi lớp xảy ra không thường xuyên ở các trung tâm mầm. Miễn dịch 2019;51:337-50.e7.

4. Ramadani F, Bowen H, Upton N, Hobson PS, Chan YC, Chen JB, et al. Bản thể của tế bào B và tế bào plasma biểu hiện IgE ở người. Dị ứng 2017;72:66-76. 5. Vieira P, Rajewsky K. Thời gian bán hủy của globulin miễn dịch huyết thanh ở chuột trưởng thành. Eur J Immunol 1988;18:313-6.

6. Shade KC, Conroy ME, Washburn N, Kitaoka M, Huynh DJ, Laprise E, et al. Sialyl hóa globulin miễn dịch E là yếu tố quyết định khả năng gây bệnh dị ứng. Thiên nhiên 2020;582:265-70.

7. Gowthaman U, Chen JS, Zhang B, Flynn WF, Lu Y, Song W, et al. Xác định tập hợp con tế bào hỗ trợ nang T điều khiển IgE phản vệ. Khoa học 2019;365.

8. Enoksson SL, Grasset EK, Hagglof T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, et al. Cytokine gây viêm IL-18 tạo ra các phản ứng kháng thể bẩm sinh tự phản ứng được điều chỉnh bởi các tế bào T sát thủ tự nhiên. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108: E1399-407.

9. Lind SM, Kuylenstierna C, Moll M, E DJ, Winqvist O, Lundeberg L, et al. IL-18 làm sai lệch quần thể tế bào NKT bất biến thông qua kích hoạt phản ứng tự động trong bệnh chàm dị ứng. Eur J Immunol 2009;39:2293-301.

10. Augusto JF, Truchetet ME, Charles N, Blanco P, Richez C. IgE trong sinh bệnh học lupus: Bạn hay thù? Autoimmun Rev 2018;17:361-5.

For more information:1950477648nn@gmail.com