Miễn dịch trong xơ vữa động mạch: Tập trung vào tế bào T và B Phần 2

2.2. Các quần thể tế bào T lưu hành

Ở những bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành, hồ sơ quần thể tế bào lympho trong các hạch bạch huyết ở ngực dường như khác với hồ sơ máu. Điều này bao gồm tỷ lệ tế bào B cao hơn, tỷ lệ CD8 cộng với tế bào T thấp hơn, tỷ lệ CD4/CD8 cao hơn gấp đôi và CD4 cộng với CD69 cộng với độ bão hòa của tế bào, cũng như Tregs [37,38]. Trong máu ngoại vi của bệnh nhân mắc bệnh tim mạch, tỷ lệ tế bào T bộ nhớ hiệu ứng cao hơn (tế bào TEM hoặc TEM) được đặc trưng là CD3 cộng với CD4 cộng với CD45RA−CD45RO cộng với CCR7− đã được tìm thấy, liên quan đến mức độ tổn thương xơ vữa động mạch ở mạch vành. và vùng cảnh não [39]. So với những kết quả này, các nghiên cứu khác đã chứng minh sự gia tăng tế bào T CCR7− ở những bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành [40] và tăng trí nhớ tế bào T ở những bệnh nhân bị xơ vữa động mạch cảnh cận lâm sàng [41].

Có một sự tương tác phức tạp giữa bệnh động mạch vành và khả năng miễn dịch. Một mặt, phản ứng bất thường của hệ thống miễn dịch có thể dẫn đến sự phát triển của bệnh động mạch vành. Chẳng hạn, ở những bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn (như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống…), hệ miễn dịch có thể tấn công thành mạch máu, gây viêm mạch và xơ cứng động mạch. Mặt khác, bản thân bệnh mạch vành cũng có thể ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hệ thống miễn dịch có thể bất thường ở bệnh nhân mắc bệnh mạch vành, biểu hiện là rối loạn điều hòa miễn dịch và viêm nhiễm. Ngoài ra, sự tương tác giữa nhiễm virus và hệ thống miễn dịch cũng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của bệnh động mạch vành.

Ví dụ, nhiễm virut cúm có thể dẫn đến tăng phản ứng viêm trong cơ thể, đẩy nhanh quá trình xơ cứng động mạch và huyết khối. Ngược lại, tăng cường hệ thống miễn dịch có thể giúp ngăn ngừa sự phát triển của bệnh động mạch vành. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng hoạt động thể chất phù hợp và chế độ ăn uống lành mạnh có thể tăng cường hệ thống miễn dịch và giảm nguy cơ mắc bệnh động mạch vành. Tổng hợp lại, có tác động hai chiều giữa hệ thống miễn dịch và bệnh động mạch vành, và cần nghiên cứu thêm để hiểu sâu hơn về mối quan hệ này. Đồng thời, chúng ta thấy được tầm quan trọng của khả năng miễn dịch nên cần quan tâm đến việc nâng cao khả năng miễn dịch trong cuộc sống hàng ngày. Cistanche có thể cải thiện đáng kể khả năng miễn dịch. Cistanche rất giàu các chất chống oxy hóa khác nhau, chẳng hạn như vitamin C, carotenoid, v.v. Những thành phần này có thể loại bỏ các gốc tự do, giảm stress oxy hóa và cải thiện sức đề kháng của hệ thống miễn dịch.

Click để biết cistanche nguyên chất

TEM xuất hiện dưới dạng một tập hợp con của các tế bào T có liên kết mạnh nhất với xơ vữa động mạch cảnh và mạch vành ở các giai đoạn bệnh khác nhau. Một mối tương quan thiết yếu đã được phát hiện giữa TEM và cholesterol toàn phần trong huyết tương, cũng như cholesterol LDL. Mặc dù có mối liên hệ giữa TEM và xơ vữa động mạch cảnh, nhưng không có sự phụ thuộc vào các yếu tố nguy cơ tim mạch cổ điển, điều này chứng tỏ giá trị của phản ứng miễn dịch thích ứng trong các rối loạn tim mạch [42]. Sau khi loại bỏ kháng nguyên kích hoạt phản ứng miễn dịch, các tế bào TEM và tế bào T bộ nhớ trung tâm (TCM) được lưu trữ trong nhóm bộ nhớ. Chúng lưu trữ bộ nhớ về (1) tính đặc hiệu của kháng nguyên, (2) toàn bộ phạm vi của các cytokine mà chúng đã tạo ra và (3) vị trí nơi chức năng hiệu ứng của chúng được yêu cầu. Khi tiếp xúc nhiều lần với kháng nguyên TEM trong các mô ngoại vi bị viêm (trong trường hợp cụ thể này là mảng xơ vữa động mạch), nó nhanh chóng cho thấy hiệu ứng phản ứng. Điều này chủ yếu là do biểu thức CCR5 và CXCR3 [43].

Biểu hiện HLA-DR là một dấu hiệu của chức năng hiệu ứng, và một số nghiên cứu đã chỉ ra sự gia tăng HLA-DR hoạt hóa cộng với các tế bào T ở những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch vành [44]. Người ta thấy rằng các tế bào Th1 phổ biến hơn trong máu của bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính [45]. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu đây có phải là phản ứng cấp tính đối với tổn thương cơ tim hay CAD tiềm ẩn hay không. Người ta cũng phát hiện ra rằng một tập hợp con các tế bào Th17 tiết ra INF- -, cụ thể là các tế bào Th1/Th17, là do sự tiến triển của ACS, điều này chứng tỏ tầm quan trọng của IFN- trong xơ vữa động mạch [11].

Mặc dù Th17 có liên quan đến mức độ nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch, nhưng mối liên hệ này hóa ra lại không nhất quán [24]. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra mối tương quan nghịch giữa các tế bào Th2 lưu hành, độ dày của lớp nội mạc động mạch cảnh trung bình chung (IMT) và mối đe dọa các biến cố tim mạch, cũng như mối liên hệ nghịch giữa số lượng tế bào Th1 và sự tiến triển của các biến chứng liên quan đến xơ vữa động mạch. [46]. Trong giai đoạn ACS, khớp thần kinh miễn dịch truyền thống được trung gian bởi sự tham gia của kháng nguyên–TCR (tín hiệu 1) và các thụ thể đồng kích thích như CD28 (tín hiệu 2) là sự lưu thông của các tế bào T không khỏe mạnh [47].

Về cơ bản, CD3 cộng với CD4 cộng với TCR zeta-dim, một tập hợp con của các tế bào T có mức giảm của tiểu đơn vị TCR zeta, còn được gọi là CD247, liên kết phức hợp TCR-CD3 có liên quan với các đường dẫn truyền tín hiệu nội bào xuôi dòng. Bệnh nhân mắc ACS đã được chứng minh là có mức độ tế bào T CD4 cộng với CD28null cao hơn [48]. Đáng chú ý, một mối liên quan đã được tìm thấy giữa mức độ lưu hành cao hơn của CD4 cộng với các tế bào không có CD28 và tiên lượng xấu trong tái phát ACS. Việc giảm quy định chuỗi TCR zeta và CD28 thường xảy ra sau khi có sự tham gia của kháng nguyên hoặc phản ứng với các kích thích gây viêm như một cơ chế phản hồi nhằm thiết lập phản ứng miễn dịch [11].

Trong khi tín hiệu TCR nguyên vẹn có ý nghĩa rất quan trọng đối với việc duy trì cân bằng nội môi miễn dịch thông qua quá trình tạo và hoạt động của các tập hợp con tế bào T điều tiết, những thay đổi trong đường dẫn tín hiệu có thể dẫn đến sự gia tăng các tế bào T TCR zeta-dim. Những thứ này có thể làm suy yếu các tín hiệu phản hồi của bộ điều biến, do đó có khả năng hạn chế độ nhạy của các tế bào T CD4 cộng với CD28null để triệt tiêu. Các tế bào T TCR zeta-dim và các tế bào T CD4 cộng với CD28null có thể phản ứng với các kích thích được phân lập từ con đường TCR qua trung gian kháng nguyên [49]. Ngoài ra, các tế bào T CD4 cộng với CD28null trong tuần hoàn của con người từ các bệnh nhân mắc ACS biểu hiện các thụ thể IL-12 ngay cả khi thiếu kích thích kháng nguyên. Điều này làm tăng biểu hiện của thụ thể chemokine CCR5 CD161 và thụ thể lectin loại C CD161, có liên quan đến việc điều chỉnh quá trình di chuyển mô của tế bào T effector sau khi kích thích IL-12.

Do đó, các tế bào T CD4 cộng với CD28null có thể hoạt động giống như các tế bào NK có hoạt tính chống viêm, ngay cả trong tình trạng không thể điều hòa được của việc buôn bán mô mở rộng và di cư sau khi IL-12-gây nhiễm trùng vật chủ có liên quan đến các tổn thương viêm tích lũy. Do đó, người ta thường giả định rằng cả cơ chế tự trị và phụ thuộc vào kháng nguyên đều rất quan trọng để thu được phản ứng trong các tập hợp con của tế bào T bộ nhớ với các khiếm khuyết chuỗi zeta CD28 và/hoặc TCR, do đó góp phần vào phản ứng tiền viêm và tiền xơ vữa động mạch [50 ].

Trong quá trình hình thành mảng xơ vữa, khả năng miễn dịch thích ứng có cả tác dụng kích thích và ức chế các mảng [51]. Đối với khía cạnh chống viêm hoặc chống xơ vữa động mạch của chức năng tế bào T, phân tích Treg lưu hành cho kết quả ngược lại. Bệnh nhân ACS có nồng độ CD4 cộng với CD25 cộng với protein hộp đầu 3 (FoxP3 cộng với ) lưu thông trong tế bào T thấp hơn và Tregs tách ra khỏi máu của cùng bệnh nhân cho thấy khả năng ngăn chặn sự tăng sinh CD4 cộng với CD25 do oxLDL gây ra [31].

Tuy nhiên, ở những bệnh nhân CAD ổn định, không phát hiện thấy mối liên quan đáng kể nào với sự lây lan của bệnh xơ vữa động mạch. Không có mối liên hệ nào giữa mức độ ổn định và tiến triển của CAD với mức độ Treg lưu hành, được chỉ định là CD4 cộng với CD25hiCD127lo, được hiển thị. Điều này đã chứng minh mối liên quan giữa nhồi máu cơ tim ST chênh lên (STEMI) T và mức Tregs cao [33].

Rõ ràng hơn, kích hoạt viêm trong nhồi máu cơ tim ST chênh lên (STEMI), được xác nhận bởi IL-6 tăng cao, có thể giải thích sự cân bằng bù trừ theo tỷ lệ của Treg, tương tự như độ cao được quan sát thấy trong IL-10 [52].

Ngược lại, những bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính đã cho thấy mức độ Tregs lưu hành giảm mà không có sự gia tăng mức độ ST [33]. Cuối cùng, vì CCR5 không chỉ kiểm soát các tế bào T tác động mà còn điều khiển Treg và di chuyển chúng vào mô không phải bạch huyết bị viêm, giả sử rằng CCR5 cộng với Treg tạo thành một nhóm con của các tế bào Treg 'tác động', mức độ lưu hành của CCR5 cộng với Treg được đánh giá ở cả động mạch cảnh cận lâm sàng. bệnh nhân động mạch và bệnh nhân CAD. Vai trò phức tạp của Tregs trong chứng xơ vữa động mạch hiện đang được nghiên cứu. Điều này được chứng minh bằng dữ liệu mới về vai trò bảo vệ xơ vữa động mạch của tập hợp con các tế bào T này, như thu được trong các mô hình chuột [53].

3. Tế bào B

Vai trò của tế bào T trong xơ vữa động mạch đã được nghiên cứu trong nhiều thập kỷ, nhưng tế bào B chỉ mới trở thành một đối tượng tò mò gần đây. Các gợi ý về sự tham gia của tế bào B trong cơ chế bệnh sinh của các tổn thương xơ vữa động mạch đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu trên động vật [54]. Tuy nhiên, gần đây, những gợi ý như vậy cũng bắt đầu xuất hiện ở người. Cùng với toàn bộ hồ sơ biểu hiện gen trong máu của những người tham gia Nghiên cứu Tim mạch Framingham, một phân tích dữ liệu tích hợp mạng của các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ gen cho thấy sự hiện diện của phản ứng miễn dịch tế bào B là yếu tố kích thích bệnh động mạch vành [55].

Không giống như tế bào T, chỉ một lượng nhỏ tế bào B có thể được tìm thấy cục bộ trong mảng xơ vữa. Đồng thời, vô số tế bào B có thể được phát hiện trong lớp phiêu lưu của mạch xơ vữa, nơi chúng thể hiện một tổ chức cấu trúc gần với cơ quan bạch huyết cấp ba, có liên quan đến sự hiện diện của phản ứng miễn dịch mãn tính [56].

Người ta đã phát hiện ra rằng, trong các tổn thương xơ vữa động mạch, các tế bào B là oligoclonal và trải qua quá trình tăng sinh kháng nguyên [11]. Phụ thuộc vào tế bào Th, phản ứng của tế bào B do kháng nguyên điều khiển chậm lại và dẫn đến sự hình thành các kháng thể có ái lực cao tiếp xúc với chuyển đổi lớp.

Toàn bộ quá trình xảy ra trong các cấu trúc có mục đích đặc biệt bên trong các cơ quan bạch huyết—các trung tâm mầm bệnh. Người ta đã chứng minh rằng một tập hợp con cụ thể của tế bào Th hoặc tế bào trợ giúp nang T (Tfh) chịu trách nhiệm về vị trí của trung tâm mầm, cũng như cung cấp cho tế bào B sự hỗ trợ cần thiết cho sự tăng sinh và trưởng thành của ái lực [57] . Người ta đã xác định rằng các tế bào Tfh không biểu hiện ít cytokine hơn; chúng cũng cung cấp sự đa dạng của các thụ thể bề mặt, chẳng hạn như CD40L (CD154) hoặc OX-40, so với các tập hợp con khác của tế bào Th [14]. Nghiên cứu về chủ đề tế bào Tfh và vai trò của chúng trong xơ vữa động mạch vẫn đang tiếp tục. Các tế bào B chịu trách nhiệm cho loại phản ứng này xuất hiện từ tủy xương và được gọi là tế bào B2 [58].

Các kháng thể do tế bào B tiết ra bao gồm tất cả các loại globulin miễn dịch của người (Ig), tức là IgM, IgG, IgE và IgA. Trong huyết thanh của bệnh nhân bị xơ vữa động mạch, có thể dễ dàng tìm thấy các kháng thể IgG trực tiếp chống lại các epitope đặc hiệu cho quá trình oxy hóa (đặc biệt là các chuỗi peptide biến đổi aldehyde của apolipoprotein B-100) [59]. Người ta cũng tiết lộ rằng IgG tự phản ứng chống lại transhelin (TAGLN), một loại protein tế bào, được tiết ra bởi các tế bào B2 nằm trong các mảng động mạch cảnh [60]. Đáng chú ý là các kháng thể này phản ứng chéo với các yếu tố quyết định kháng nguyên của thành vi khuẩn gram âm liên quan đến họ Enterobacteriaceae, điều này một lần nữa chỉ ra vai trò có thể có của nhiễm trùng trong việc thúc đẩy xơ vữa động mạch [61].

Các nghiên cứu bổ sung đang được tiến hành để hiểu thêm về vai trò của mối liên hệ với nguy cơ tim mạch của IgG và IgM đối với các epitope đặc hiệu oxy hóa (OSE) và các kháng nguyên khác có thể được phát hiện trong các mảng xơ vữa động mạch. Các nghiên cứu thực nghiệm đã tiết lộ rằng, ngoài việc sản xuất các kháng thể gây xơ vữa trong tế bào B2, chúng có thể làm trầm trọng thêm quá trình xơ vữa. Điều này là do các cơ chế kháng thể độc lập làm tăng tác dụng của các cytokine tiền viêm [62].

Globulin miễn dịch IgA có thể được phát hiện trên bề mặt màng nhầy, nơi nó đóng góp vào tuyến phòng thủ chính chống lại mầm bệnh ở mức độ tập trung giảm trong vòng tuần hoàn. Mặc dù thiếu dữ liệu về vai trò của IgA trong xơ vữa động mạch, nhưng có thể có mối liên hệ giữa hiệu giá IgA huyết thanh cao và các bệnh mạch máu tiến triển, cũng như nhồi máu cơ tim. Cho đến nay, chưa có cơ chế nào được đề xuất để làm rõ mối quan hệ này. Tuy nhiên, thông tin mới nhất về vai trò của hệ vi sinh vật đường ruột trong các bệnh tim mạch cung cấp những hiểu biết mới về vai trò của IgA trong xơ vữa động mạch [63].

Ngoài các ô B2, một tập hợp con nhỏ của các ô B1 cũng tồn tại. Nó bao gồm các tế bào tồn tại lâu dài, không lưu thông, chủ yếu được phát hiện trong lá lách, phúc mạc hoặc khoang màng phổi [64]. Các tế bào này tiết ra các kháng thể IgM tự nhiên kém đặc hiệu, tạo ra phản ứng thể dịch nhanh chóng và độc lập với tế bào T. Các kháng thể B1 được tiết ra là đa phản ứng và là lớp bảo vệ chính chống lại mầm bệnh. Các kháng thể IgM tự nhiên đại diện cho một tỷ lệ IgM thiết yếu ở người không bị nhiễm bệnh và có tới 30 phần trăm trong số chúng được nhắm mục tiêu đặc biệt chống lại OSE [65]. Ngược lại, một số nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng hiệu giá của các IgM kháng thể đặc hiệu oxy hóa xuất hiện tự nhiên như vậy tương quan với tải trọng xơ vữa động mạch, được ước tính bằng chỉ số BMI của động mạch cảnh [66], cũng như với nguy cơ đột quỵ và nhồi máu cơ tim cấp tính. Cơ chế bảo vệ xơ vữa động mạch của các IgM tự nhiên vẫn chưa được xác định. Tuy nhiên, một số nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh rằng các kháng thể này ức chế quá trình nội hóa ox-LDL bởi đại thực bào và hạn chế việc lưu trữ các tế bào chết theo chương trình bằng cách tăng cường quá trình sủi bọt.

4. Liệu pháp dựa trên tế bào T

Các hợp chất khác nhau đã được chứng minh là điều chỉnh Treg và do đó có hiệu quả trong điều trị chứng xơ vữa động mạch ở mô hình động vật. Dữ liệu về một số loại thuốc được nghiên cứu nhiều nhất được tóm tắt trong Bảng 1. Do đó, quy định dược lý về số lượng và hoạt động ức chế miễn dịch của Tregs có thể cung cấp các lựa chọn điều trị có giá trị cho các bệnh xơ vữa động mạch.

Các lựa chọn điều trị xơ vữa động mạch liên quan đến kháng thể và cytokine được đặc biệt quan tâm. IL-2 kích thích sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào T và tác nhân Treg. Tuy nhiên, liều thấp IL-2 mang lại kết quả mạnh mẽ trong điều trị xơ vữa động mạch, do sự mở rộng có chọn lọc của Treg với độ nhạy cơ bản đối với IL-2. Ví dụ, phương pháp này được sử dụng trong điều trị lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống [75]. Sử dụng kháng thể (cả đường uống và đường tĩnh mạch) chống lại CD3 ngăn chặn quá trình hình thành xơ vữa và khả năng phát triển của các mảng xơ vữa động mạch, gây ra sự mở rộng Tregs và giảm số lượng tế bào CD4 cộng với tế bào T ở chuột [76]. Việc ức chế thành công xơ vữa động mạch cũng có thể thực hiện được khi điều trị bằng cách sử dụng kháng thể kháng CD3 và phức hợp IL-2 [76]. Integrin v 8 làm trung gian kích hoạt TGF-. Do đó, thao tác với integrin avß8 có thể điều chỉnh chức năng Trg để làm gián đoạn bệnh xơ vữa động mạch qua trung gian tế bào T tác động [77]. G-CSF (yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt) điều chỉnh khả năng miễn dịch và tăng cường các bệnh miễn dịch ở động vật, nâng cao lượng Tregs và IL-10, đồng thời làm giảm mức IFN- ở chuột ApoE−/− [78].

Trong xơ vữa động mạch, vật lý trị liệu có thể đóng một vai trò bảo vệ. Như một minh họa, bức xạ tia cực tím B làm suy yếu sự phát triển của chứng xơ vữa động mạch ở những con chuột có xu hướng bị xơ vữa động mạch, do chức năng của Tregs tăng lên và sự điều chỉnh phản ứng tác động của tế bào T [79].

5. Liệu pháp dựa trên tế bào B

5.1. rituximab

Nhiều người cho rằng rituximab loại bỏ tế bào lympho B; có khả năng thông qua gây độc tế bào phụ thuộc vào bổ thể và phụ thuộc vào kháng thể và gây ra quá trình chết theo chương trình của tế bào B. Các nghiên cứu gần đây xem xét ảnh hưởng của rituximab đối với hệ thống tim mạch không rộng rãi. Theo giả thuyết, ức chế chọn lọc tác dụng của tế bào B2 trên thành mạch của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có thể là cứu cánh của rối loạn chức năng nội mô và ngăn ngừa xơ vữa động mạch. Một vài báo cáo thử nghiệm đã được công bố về tác dụng tích cực của rituximab đối với hồ sơ lipid và các dấu hiệu sớm của xơ vữa động mạch (tăng cường chức năng nội mô) ở bệnh nhân xơ vữa động mạch [80].

Do đó, một số phát hiện cho thấy rằng, trong các trường hợp giảm hiệu quả hoạt động của bệnh viêm khớp dạng thấp, người ta đã tìm thấy chỉ số thấp hơn về khả năng tạo xơ vữa và cải thiện chức năng nội mô. Tuy nhiên, tác dụng của rituximab đối với việc thúc đẩy xơ vữa động mạch và các biến cố tim mạch tương ứng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cần được nghiên cứu thêm [81,82].

Người ta cho rằng liệu pháp statin là một chiến lược dài hạn để phòng ngừa tiên phát và thứ phát các bệnh tim mạch [83]. Một cuộc theo dõi kéo dài 5 năm cho thấy rằng việc sử dụng statin liều cao, chẳng hạn như atorvastatin và simvastatin, có thể gây ra tác dụng bảo vệ tim mạch và hạ lipid máu tương xứng ở cả bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và dân số nói chung. Mặc dù, ở giai đoạn đầu, bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có mức cholesterol toàn phần thấp hơn, người ta đã xác định rằng việc ngừng sử dụng statin trong hơn ba tháng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp là do tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim lên 67% [ 84].

DREAM—nghiên cứu Theo dõi bệnh viêm khớp dạng thấp của Hà Lan, đã cung cấp bằng chứng về việc giảm tác dụng của liệu pháp kháng vi-rút khi sử dụng đồng thời với statin. Sau sáu tháng, những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp dùng kết hợp statin và rituximab (n=23) có điểm DAS28 cao hơn, trái ngược với những bệnh nhân không dùng statin (nhóm đối chứng, n=64), đã điều chỉnh đối với giới tính, mức DAS28 cơ bản và tính tích cực của yếu tố dạng thấp [85]. So với nhóm đối chứng, thời gian hữu ích của rituximab ở bệnh nhân dùng statin ngắn hơn—bảy tháng so với chín tháng. Nghiên cứu này chỉ ra sự cần thiết phải hạn chế điều trị đồng thời statin và rituximab ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Điều trị bệnh nhân ung thư hạch cho kết quả ngược lại. Trong gần bốn năm, việc sử dụng liệu pháp kháng vi-rút và statin đều không ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng. Ảnh hưởng của statin đối với hiệu quả của rituximab là một vấn đề lâm sàng và việc xác nhận tầm quan trọng tiên lượng của nó cần có các nghiên cứu sâu hơn [86].

5.2. Điều chế tín hiệu thụ thể B-Cell

Tín hiệu BCR đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát kích hoạt, tăng sinh và biệt hóa tế bào B. Do đó, quy định nghiêm ngặt của các thụ thể costimulatory là bắt buộc. Ibrutinib được sử dụng để điều trị ung thư và ức chế Bruton tyrosine kinase (Btk) bên dưới BCR. Như một tùy chọn khác, tín hiệu BCR có thể được điều chỉnh một cách tiêu cực bằng cách sử dụng mAb epratuzumab, kích hoạt thụ thể ức chế CD22. Ban đầu, Epratuzumab được tạo ra để điều trị bệnh lupus đỏ hệ thống [87]. Hiện tại, không có dữ liệu tiền lâm sàng về tầm quan trọng của các yếu tố này trong sự hình thành xơ vữa động mạch. Vì tính đặc hiệu của BCR và sức mạnh của tín hiệu BCR là rất quan trọng để xác định các quyết định về số phận của sự phát triển tế bào B, nên các loại thuốc điều chỉnh tín hiệu BCR có thể ảnh hưởng đến sự phân bố các tập hợp con của tế bào B, do đó có thể ảnh hưởng đến quá trình tạo xơ vữa. Gần đây, chúng tôi đã chứng minh rằng điều trị liều thấp bằng ibrutinib dẫn đến hạ thấp vùng biên và có liên quan đến sự gia tăng số lượng tế bào FOB [88]. Do đó, có vẻ như tín hiệu BCR mạnh mẽ thúc đẩy sự phát triển của các tế bào B vùng biên (MZ). Điều chế trị liệu của tín hiệu BCR có thể hướng dẫn sự khác biệt của các tế bào B2 đối với số phận tế bào B bảo vệ xơ vữa.

Gần đây cũng có báo cáo rằng các tế bào MZB có hoạt động bảo vệ nhiệt. Sử dụng một mô hình di truyền của sự thiếu hụt tế bào MZB, người ta đã chỉ ra rằng vai trò của MZB trong việc điều hòa tiêu cực của các tế bào TFH tiền sinh ung thư, thông qua trục PDL1 (phối tử chết theo chương trình 1), lập trình cho quá trình chết của tế bào 1 [89]. Trước đó, người ta cho rằng vai trò bảo vệ xơ vữa tiềm năng có thể xuất hiện thông qua việc tiết ra các kháng thể đặc hiệu với OSE. Tuy nhiên, không thể loại trừ sự đóng góp của các tế bào B. Thật thú vị khi nghiên cứu tác dụng bổ sung của tín hiệu BSR đối với các tập hợp con của tế bào B và chứng xơ vữa động mạch ở những bệnh nhân đang điều trị bằng BSR. Về mặt lâm sàng, ibrutinib có liên quan đến nguy cơ cao bị rung tâm nhĩ và tăng huyết áp [90].

5.3. Nhắm mục tiêu kích thích tế bào B và ức chế điểm kiểm tra miễn dịch

Sức mạnh tổng hợp giữa các tế bào B và T là rất quan trọng đối với khả năng miễn dịch thích nghi. Tế bào B cung cấp kháng nguyên và gửi tín hiệu kích thích đến tế bào T. Hai phương pháp đáng chú ý nhất đã được nghiên cứu rộng rãi trong xơ vữa động mạch thực nghiệm: CD40-CD40L dyad và CD80/CD86-CD28/hệ thống CTLA4 (protein liên kết với tế bào lympho T gây độc tế bào). Các nghiên cứu tiền lâm sàng về sự thiếu hụt CD40 hoặc CD40L cho thấy các chức năng chủ yếu là tiền sinh sản của bộ đôi này [91]. Tuy nhiên, người ta đã đưa ra giả thuyết rằng các phản ứng của tế bào B phụ thuộc vào tế bào T và tế bào CD40-là tế bào CD40 lưu hành cộng với tế bào B lưu hành tiền sản xuất tương quan với việc giảm nguy cơ đột quỵ, điều này có thể liên quan đến tầm quan trọng của CD40 trong quá trình biệt hóa Breg. Mặc dù các chất ức chế CD40/CD40L có tác dụng chống viêm mạnh mẽ trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, nhưng việc sử dụng lâm sàng của chúng rất phức tạp do các tác dụng phụ nghiêm trọng. CD80 và CD86 trên tế bào B tương tác với cả thụ thể kích thích CD28 và thụ thể ức chế CTLA4 trên tế bào T [92]

Vì CD86 tạo ra khả năng miễn dịch Th1, nên các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy chức năng chủ yếu là tiền sinh bệnh của CD80/CD86,75,76. Đồng thời, mức độ tế bào CD86 cộng với B tương quan với mức độ hẹp và tần suất đột quỵ ở người. Tuy nhiên, tín hiệu CD80/CD86 cũng có khả năng cần thiết để tạo ra các tế bào T điều hòa bảo vệ xơ vữa. Để điều trị viêm khớp dạng thấp, thiết kế CTLA4Ig (abatacept) đã được phê duyệt, ngăn CD80/CD86 tương tác với CD28 và kích hoạt tế bào T. Mặc dù CVD có tác động tích cực đến các thông số tim mạch trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, nhưng các thông số tim mạch chưa được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng [93].

Ngược lại, nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào khối u, biểu hiện phối tử ức chế tế bào T. Họ nhắm mục tiêu các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI), thường được sử dụng trong điều trị ung thư. ISC được phê duyệt lâm sàng; chúng nhắm mục tiêu chết tế bào được lập trình 1 (nivolumab, pembrolizumab), PD L1 (atezolizumab, durvalumab, và nivolumab) và CTLA4 (ipilimumab). Tuy nhiên, chúng có khả năng gây tác dụng phụ đối với bệnh tim mạch và các tác dụng phụ về tim mạch đã được báo cáo [94].

Thật thú vị, hoạt động cao của tế bào T sau khi triệt tiêu điểm kiểm soát cũng có thể góp phần tạo ra các hiệu ứng qua trung gian tế bào T trên các tế bào B. Mức độ kích hoạt tế bào B và nguyên bào plasma tăng cao đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI), điều này làm tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch. Mặc dù ICI có thể có tác dụng gây ra xơ vữa, rất có thể thông qua tác dụng của nó đối với tế bào T, không nên bỏ qua tác dụng phụ đối với tế bào B [95].

6. Kết luận

Xơ vữa động mạch là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tỷ lệ tử vong trên toàn thế giới. Các thành phần quan trọng nhất của cơ chế bệnh sinh xơ vữa động mạch chắc chắn là sự thay đổi chuyển hóa lipid và viêm. Khi xem xét tình trạng viêm, vai trò quan trọng của các tế bào miễn dịch, trong đó tế bào T và B phải được lưu ý. Tác động của các tế bào T đã được nghiên cứu kỹ lưỡng, đặc biệt là trái ngược với các tế bào B, đã trở thành một chủ đề được quan tâm tương đối gần đây. Điều này có thể được giải thích bởi mức độ thấp của các tế bào B trong chính mảng xơ vữa - các tế bào T được trình bày ở đó với tất cả sự đa dạng của chúng.

Mối quan tâm nghiên cứu đặc biệt nằm trong phạm vi nhắm mục tiêu điều trị. Các phương pháp tiếp cận khác nhau đã chứng minh tính hiệu quả của chúng trong việc bảo vệ xơ vữa động mạch thông qua các tế bào T, đặc biệt là quy định Tregs. Những cách tiếp cận như vậy bao gồm việc sử dụng các loại thuốc nổi tiếng, kháng thể và điều trị bằng cytokine, cũng như bức xạ cực tím B. Khi coi các tế bào B là mục tiêu, rituximab có vẻ thú vị và đầy hứa hẹn.

Sự đóng góp của tác giả:

Viết—chuẩn bị bản thảo gốc, AVP; viết—đánh giá và chỉnh sửa, ANO, EEB, AVS, TVP Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Kinh phí:

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Khoa học Nga, số tài trợ 18-15-00254.

Tuyên bố của Ủy ban Đánh giá Thể chế:

Không áp dụng.

Tuyên bố đồng ý có hiểu biết:

Không áp dụng.

Xung đột lợi ích:

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Người giới thiệu

1. Virani, SS; Alonso, A.; Aparicio, HJ; Bên-gia-min, EJ; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AM; Thành, S.; Delling, FN; et al. Thống kê về Bệnh tim và Đột quỵ-2021 Cập nhật: Báo cáo từ Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ. Lưu hành 2021, 143, e254–e743. [CrossRef] [PubMed]

2. Tokgozoglu, L.; Hekimsoy, V.; Giá cả phải chăng, G.; Calabrese, tôi.; Riccardi, G. Ăn kiêng, Lối sống, Hút thuốc. Trong Sổ tay Dược lý Thực nghiệm; Springer: Berlin/Heidelberg, Đức, 2020. [CrossRef]

3. Anand, SS; Diều hâu, C.; de Souza, RJ; Mente, A.; Dehghan, M.; Nugent, R.; Zulyniak, MA; Weis, T.; Bernstein, AM; Krauss, RM; et al. Tiêu thụ thực phẩm và tác động của nó đối với bệnh tim mạch: Tầm quan trọng của các giải pháp tập trung vào hệ thống thực phẩm toàn cầu hóa: Báo cáo từ Hội thảo do Liên đoàn Tim mạch Thế giới triệu tập. Mứt. sưu tầm. Cardiol. 2015, 66, 1590–1614. [Tham khảo chéo]

4. Conti, P.; Shaik-Dasthagirisaeb, Y. Xơ vữa động mạch: Một bệnh viêm mãn tính qua trung gian tế bào mast. Xu. Ơ. J. miễn dịch. 2015, 40, 380–386. [Tham khảo chéo]

5. Borén, J.; Chapman, MJ; Krauss, RM; Packard, CJ; Bentzon, JF; Chất kết dính, CJ; Nữ thần, MJ; Demer, LL; Hegele, RA; Nicholls, SJ; et al. Các lipoprotein mật độ thấp gây ra bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch: Những hiểu biết về sinh lý bệnh, di truyền và điều trị: Một tuyên bố đồng thuận từ Hội đồng Đồng thuận của Hiệp hội Xơ vữa động mạch Châu Âu. Ơ. Trái tim J. 2020, 41, 2313–2330. [CrossRef] [PubMed]

6. Trung, C.; Dương, X.; Phong, Y.; Yu, J. Khả năng miễn dịch được đào tạo: Một động lực cơ bản của chứng xơ vữa động mạch do viêm. Đằng trước. miễn dịch. 2020, 11, 284. [CrossRef] [PubMed]

7. Herrero-Fernandez, B.; Gomez-Bris, R.; Somovilla-Crespo, B.; Gonzalez-Granado, JM Miễn dịch học về xơ vữa động mạch: Một mạng lưới tương tác phức tạp. quốc tế J. Mol. Khoa học. 2019, 20, 5293. [CrossRef]

8. Điểm mấu chốt, NB; Elahi, S. Kháng nguyên bạch cầu người (HLA) và điều hòa miễn dịch: Làm thế nào để thực hiện các alen HLA cổ điển và phi cổ điển điều chỉnh phản ứng miễn dịch đối với nhiễm vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người và nhiễm vi rút viêm gan C? Đằng trước. miễn dịch. 2017, 8, 832. [Tham khảo chéo]

9. Pennock, ND; Trắng, JT; Chữ thập, EW; Cheney, EE; Tamburini, Cử nhân; Phản ứng tế bào T của Kedl, RM: Ngây thơ với trí nhớ và mọi thứ ở giữa. quảng cáo vật lý. giáo dục 2013, 37, 273–283. [Tham khảo chéo]

10. van Duijn, J.; Kuiper, J.; Slütter, B. Nhiều mặt của CD8 cộng với các tế bào T trong chứng xơ vữa động mạch. Curr. ý kiến. mỡ máu. 2018, 29, 411–416. [CrossRef] [PubMed]

11. Ammirati, E.; Moroni, F.; Magnoni, M.; Camici, PG Vai trò của tế bào T và B trong chứng xơ vữa động mạch và huyết khối xơ vữa động mạch ở người. lâm sàng. hết hạn miễn dịch. 2015, 179, 173–187. [Tham khảo chéo]

12. Rhoads, Nhật Bản; Chính, AS Làm thế nào Lipoprotein mật độ thấp bị oxy hóa kích hoạt các phản ứng viêm. chí mạng. Mục sư Immunol. 2018, 38, 333–342. [Tham khảo chéo]

13. Piñon-Esteban, P.; Nuñez, L.; Chuột, R.; Marrón-Liñares, GM; Flores-Rios, X.; Aldama-Lopez, G.; Salgado-Fernandez, J.; Calviño-Santos, R.; Nổi loạn-Leal, F.; Pan-Lizcano, R.; et al. Sự hiện diện của DNA vi khuẩn trong vật liệu huyết khối của bệnh nhân nhồi máu cơ tim. Khoa học. Dân biểu 2020, ngày 10, 16299. [CrossRef]

14. Ca nô, RLE; Lopera, HDE Giới thiệu về tế bào lympho T và B. Trong Tự miễn dịch: Từ băng ghế đến đầu giường [Internet]; Anaya, JM, Shoenfeld, Y., Rojas-Villarraga, A., Levy, RA, Cervera, R., Eds.; Nhà xuất bản Đại học El Rosario: Bogota, Colombia, 2013; Chương 5. Có sẵn trực tuyến: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459471/ (truy cập ngày 25 tháng 5 năm 2021).

15. Szentes, V.; Gazdag, M.; Szokodi, tôi.; Dézsi, CA Vai trò của CXCR3 và các chemokine liên quan trong sự phát triển của xơ vữa động mạch và trong nhồi máu cơ tim. Đằng trước. miễn dịch. 2018, 9, 1932. [CrossRef] [PubMed]

16. Schäfer, S.; Zernecke, A. CD8 cộng với các tế bào T trong xơ vữa động mạch. Ô 2020, 10, 37. [CrossRef]

17. Lôi, TY; Ye, YZ; Chu, XQ; Smerin, D.; Gu, LJ; Xiong, XX; Trương, HF; Jian, ZH Phản ứng miễn dịch của các tế bào T và các mục tiêu điều trị liên quan đến việc điều chỉnh mức độ của các tế bào trợ giúp T sau đột quỵ do thiếu máu cục bộ. J. Viêm dây thần kinh. 2021, 18, 25. [CrossRef] [PubMed]

18. Tabas, tôi.; Lichtman, AH-Đại thực bào đơn nhân và tế bào T trong xơ vữa động mạch. Miễn dịch 2017, 47, 621–634. [Tham khảo chéo]

19. Amemiya, K.; Dankmeyer, JL; Gấu, JJ; Zeng, X.; Stonier, SW; Soffler, C.; Côte, CK; Welkos, SL; Xiềng xích, DP; Cơ hội, lao; et al. Rối loạn điều hòa biểu hiện TNF- và IFN- là một phản ứng miễn dịch phổ biến của vật chủ trong mô hình chuột bị nhiễm melioidosis mãn tính khi so sánh nhiều chủng Burkholderia pseudomallei ở người. Miễn dịch BMC. 2020, 21, 5. [CrossRef]

20. Ngô, MY; Lý, CJ; Hầu, Tiền; Chu, PY Những hiểu biết mới về vai trò của viêm trong cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch. quốc tế J. Mol. Khoa học. 2017, 18, 2034. [CrossRef]

21. Raphael, I.; Nalawade, S.; Eagar, TN; Forsthuber, tập hợp tế bào T TG và các cytokine đặc trưng của chúng trong các bệnh viêm nhiễm và tự miễn dịch. Cytokine 2015, 74, 5–17. [Tham khảo chéo]

22. McLeod, O.; Silveira, A.; Valdes-Marquez, E.; Bjorkbacka, H.; Almgren, P.; Gertow, K.; Gådin, JR; Backlund, A.; Sennblad, B.; Baldassarre, D.; et al. Các locus di truyền trên nhiễm sắc thể số 5 có liên quan đến mức độ tuần hoàn của interleukin-5 và số lượng bạch cầu ái toan trong dân số châu Âu có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao. Cytokine 2016, 81, 1–9. [Tham khảo chéo]

23. Bax, L.; van der Graaf, Y.; Rabelink, AJ; Algra, A.; Beutler, JJ; Mali, Nhóm nghiên cứu WP SMART. Ảnh hưởng của xơ vữa động mạch đối với những thay đổi liên quan đến tuổi tác về kích thước và chức năng thận. Ơ. J. Lâm sàng. điều tra. 2003, 33, 34–40. [Tham khảo chéo]

24. Taleb, S.; Tedgui, A.; Các tế bào Mallat, Z. IL-17 và Th17 trong chứng xơ vữa động mạch: Vai trò tinh tế và theo ngữ cảnh. Arter. cục máu đông. Mạch máu sinh học. 2015, 35, 258–264. [Tham khảo chéo]

25. Fatkhullina, AR; Peshkova, IO; Koltsova, EK Vai trò của Cytokine trong sự phát triển của xơ vữa động mạch. Hóa sinh 2016, 81, 1358–1370. [Tham khảo chéo]

26. Bano, A.; Pera, A.; Almoukayed, A.; Clarke, THS; Kirmani, S.; Davies, KA; Kern, F. CD28 null Sự mở rộng tế bào T CD4 trong bệnh tự miễn gợi ý mối liên hệ với nhiễm trùng cytomegalovirus. F1000Research 2019, 8, 327. [CrossRef]

27. Dumitriu, IE Sự sống (và cái chết) của tế bào T CD4 cộng với CD28(null) trong các bệnh viêm nhiễm. Miễn dịch học 2015, 146, 185–193. [Tham khảo chéo]

28. Simons, KH; de Jong, A.; Jukema, JW; de Vries, ÔNG; Ares, R.; Đồng kích thích và đồng ức chế tế bào Quax, PHA T trong bệnh tim mạch: Con dao hai lưỡi. tự nhiên Linh mục Cardiol. 2019, 16, 325–343. [Tham khảo chéo]

29. Xu, A.; Lưu, Y.; Trần, W.; Vương, J.; Xue, Y.; Hoàng, F.; Rồng, L.; Lin, J.; Lưu, D.; Yên, M.; et al. TGF- -Các tế bào T điều tiết cảm ứng trực tiếp ức chế các phản ứng của tế bào B thông qua một cơ chế không gây độc tế bào. J. miễn dịch. 2016, 196, 3631–3641. [Tham khảo chéo]

30. Rohm, tôi.; Atiskova, Y.; Drobnik, S.; Fritzenwanger, M.; Kretzschmar, D.; Pistulli, R.; Zanow, J.; Krönert, T.; Trung tâm mua sắm, G.; Figulla, nhân sự; et al. Giảm các tế bào T điều tiết trong các tổn thương xơ vữa động mạch dễ bị tổn thương: Mất cân bằng giữa các tế bào tiền viêm và chống viêm trong xơ vữa động mạch. trung gian. Viêm. 2015, 2015, 364710. [CrossRef]

31. Ou, HX; Quách, BB; Lưu, Q.; Lý, YK; Dương, Z.; Phong, WJ; Các tế bào T điều tiết Mo, ZC như một mục tiêu điều trị mới cho chứng xơ vữa động mạch. Dược phẩm Acta. Tội. 2018, 39, 1249–1258. [CrossRef] 32. Li, F.; Quách, X.; Chen, SY Chức năng và tiềm năng điều trị của các tế bào gốc trung mô trong xơ vữa động mạch. Đằng trước. Tim mạch. y tế. 2017, 4,

32. [CrossRef] [PubMed]

33. Foks, AC; Lichtman, AH; Kuiper, J. Điều trị xơ vữa động mạch bằng tế bào T điều tiết. Arter. cục máu đông. Mạch máu sinh học. 2015, 35, 280–287. [Tham khảo chéo]

34. Bayati, F.; Mohamadi, M.; Valadi, M.; Jamshidi, S.; Foma, AM; Sharif-Paghaleh, E. Tiềm năng trị liệu của các tế bào T điều tiết: Thách thức và Cơ hội. Đằng trước. miễn dịch. 2021, 11, 585819. [CrossRef]

35. Tạ Đình Phong, K.; Tạ Đình Phong, H.; Sidney, J.; Sét, A.; Tế bào Ley, K. T trong xơ vữa động mạch. quốc tế miễn dịch. 2013, 25, 615–622. [CrossRef] [PubMed]

36. Ngô, L.; Van Kaer, L. Tế bào T sát thủ tự nhiên trong sức khỏe và bệnh tật. Đằng trước. khoa học sinh học. 2011, 3, 236–251. [Tham khảo chéo]

37. Kott, KA; Vernon, ST; Hansen, T.; de Dreu, M.; Das, SK; Powell, J.; Fazekas de St Groth, B.; Di Bartolo, Cử nhân; McGuire, HM; Figtree, Hồ sơ miễn dịch đơn bào GA trong bệnh động mạch vành: Vai trò của phương pháp tạo kiểu hình miễn dịch tiên tiến nhất với phép đo tế bào khối trong chẩn đoán xơ vữa động mạch. Mứt. Tim PGS. 2020, 9, e017759. [Tham khảo chéo]

38. Riazi Rad, F.; Ajdary, S.; Omranipour, R.; Alimohammadian, MH; Hassan, ZM Phân tích so sánh CD4 cộng với và CD8 cộng với tế bào T trong các mô khối u, hạch bạch huyết và máu ngoại vi từ bệnh nhân ung thư vú. Iran. sinh học. J. 2015, 19, 35–44. [Tham khảo chéo]

39. Rattik, S.; Engelbertsen, D.; Tóc giả, M.; Ljungcrantz, tôi.; Östling, G.; Người, M.; Nordin Fredrikson, G.; Bengtsson, E.; Nilsson, J.; Björkbacka, H. Các tế bào T bộ nhớ hiệu ứng tuần hoàn tăng cao nhưng mức độ tương tự của các tế bào T điều tiết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh tim mạch. Bệnh tiểu đường Vasc. Dis. độ phân giải 2019, 16, 270–280. [Tham khảo chéo]

40. Gencer, S.; Evans, BR; van der Vorst, EPC; Doring, Y.; Weber, C. Chemokines gây viêm trong xơ vữa động mạch. Ô 2021, 10, 226. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com