Viêm, bạch huyết và bệnh tim mạch: Khuếch đại do bệnh thận mãn tính

trừu tượng

Mục đích của việc xem xét—Bệnh thậnlà chất điều biến mạnh mẽ thành phần và chuyển hóa của hệ vi sinh vật đường ruột tạo ra độc tố và các yếu tố gây viêm. Con đường chính dẫn đến các yếu tố gây hại này là mạch máu và dây thần kinh. Mặc dù các mạch bạch huyết chịu trách nhiệm làm sạch chất lỏng kẽ, các đại phân tử và tế bào, nhưng người ta biết rất ít về việc liệu và bằng cách nàochấn thương thậntác động lên mạng lưới bạch huyết ở ruột.

BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CISTANCHE CHO ĐIỀU TRỊ CKD

Những phát hiện gần đây—Chấn thương thậnkích thích sự hình thành mạch bạch huyết ở ruột, kích hoạt các tế bào nội mô bạch huyết và tăng lưu lượng bạch huyết mạc treo. Bạch huyết mạc treo của động vật bị tổn thương thận chứa hàm lượng cytokine, tế bào miễn dịch, isolevuglandin (IsoLG), một dicarbonyl phản ứng cao và apolipoprotein AI (apoAI) tăng lên. IsoLG tăng ở hồi tràngđộng vật bị tổn thương thậnvà các tế bào biểu mô ruột tiếp xúc với myeloperoxidase sẽ tạo ra nhiều IsoLG hơn. ApoAI biến đổi IsoLG trực tiếp làm tăng sự co bóp của mạch bạch huyết và kích hoạt các tế bào nội mô bạch huyết. Sự ức chế IsoLG bằng phương pháp xử lý chất thải carbonyl làm giảm quá trình tạo mạch bạch huyết ở ruột ở động vật bị tổn thương thận. Nghiên cứu từ nhóm của chúng tôi và những người khác đề xuất một chất trung gian mới (apoAI được sửa đổi bằng IsoLG) và một con đường mới (mạng lưới bạch huyết đường ruột) trong mối tương tác chéo giữa thận và ruột.

Tóm tắt—Tổn thương thận kích hoạt quá trình tạo mạch bạch huyết ở ruột và tăng lưu lượng bạch huyết thông qua các cơ chế liên quan đến IsoLG được tạo ra ở ruột. Dữ liệu xác định một con đường mới trong trục tim-ruột thận và đưa ra mục tiêu mới chobệnh thận- gây ra sự gián đoạn đường ruột có thể làm giảm hậu quả bất lợi chính củasuy thận, cụ thể là bệnh tim mạch.

Từ khóaBệnh thận mãn tính; Ruột; Bạch huyết;Kích hoạt miễn dịch; Isolevuglandin

Giới thiệu Viêm là yếu tố trung gian chính của bệnh tim mạch

Bệnh tim mạch (CVD) là nguyên nhân chính gây tử vong trên toàn thế giới và bệnh xơ vữa động mạch dẫn đến đau tim và đột quỵ là biểu hiện phổ biến nhất. Cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C) là trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của chứng xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch. Tuy nhiên, trong khi các liệu pháp hạ lipid máu mang lại lợi ích lớn cho chứng xơ vữa động mạch và làm giảm hiệu quả các biến cố tim mạch, vẫn tồn tại nguy cơ tồn dư khá lớn [1]. Trong hai thập kỷ qua, "nguy cơ cholesterol tồn dư" cổ điển đã được thay thế bằng "nguy cơ viêm nhiễm tồn dư". Khái niệm thay đổi phản ánh dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, dịch tễ học và thực nghiệm phong phú, chứng minh rằng tình trạng viêm là nguyên nhân quan trọng dẫn đến bệnh tim mạch xơ vữa động mạch. Các nghiên cứu trên động vật và kết quả lâm sàng cho thấy các tế bào viêm có vai trò chính trong sự khởi đầu và tiến triển của CVD [2]. Sự tích tụ các đại thực bào chứa nhiều cholesterol trong nội mạc động mạch là dấu hiệu đặc trưng của sự hình thành các vệt mỡ xơ vữa động mạch [3]. Sau đó, sự xâm nhập của bạch cầu trung tính và tế bào lympho tế bào T và B xác định tính dễ bị tổn thương do vỡ mảng bám và do đó dẫn đến các biến cố tim mạch cấp tính. Các tế bào viêm giải phóng các yếu tố khác nhau quyết định sự phát triển và ổn định của mảng bám, đồng thời các cytokine tiền viêm kích hoạt các tế bào nội mô và huy động thêm bạch cầu để duy trì phản ứng viêm cục bộ. Các cytokine cũng kích thích sự tăng sinh tế bào cơ trơn và lắng đọng chất nền ngoại bào, cũng như collagenase, giúp làm suy giảm các đầu sợi và giảm tổng hợp collagen, do đó làm tăng tính nhạy cảm của mảng bám và vỡ ra như một biến cố tim mạch cấp tính trên lâm sàng.

Các nghiên cứu về điều trị tích cực bằng statin hạ lipid cho thấy kết quả tim mạch tốt hơn và cũng phát hiện ra khả năng giảm các dấu hiệu viêm, đặc biệt là protein phản ứng C (CRP) và interleukin (IL), bao gồm IL-1 [2]. CRP là một chỉ số nhạy cảm của tình trạng viêm toàn thân, đóng vai trò vừa là yếu tố thúc đẩy vừa là dấu hiệu của tình trạng viêm gia tăng. Nồng độ CRP trong huyết thanh có mối tương quan chặt chẽ với nguy cơ mắc các biến cố tim mạch do xơ vữa động mạch trong tương lai. Interleukin-1 kích thích sản xuất IL-6, từ đó kích thích sản xuất CRP. Thử nghiệm lâm sàng mang tính bước ngoặt của Nghiên cứu kết quả huyết khối chống viêm Canakinumab (CANTOS) ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim và mức CRP > 2 mg/L đã chứng minh rằng việc sử dụng kháng thể đơn dòng Canakinumab nhắm vào con đường miễn dịch bẩm sinh IL-1 trong 4 năm dẫn đến tỷ lệ biến cố tim mạch tái phát thấp hơn đáng kể so với giả dược [4]. Những bệnh nhân đạt được mức độ nhạy cảm cao (hs)-CRP < 2 mg/L trong quá trình điều trị được hưởng lợi nhiều nhất. Tác dụng có lợi đã được quan sát thấy là không làm giảm nồng độ lipid so với mức cơ bản, do đó đưa ra "giả thuyết viêm về bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch". Các nghiên cứu sử dụng các chất chống viêm khác càng củng cố thêm giả thuyết về tình trạng viêm.

Colchicinetim mạchThử nghiệm kết quả (COLCOT) đã thử nghiệm thuốc chống viêm colchicine và cho thấy các biến cố tim mạch giảm đáng kể, đặc biệt là giảm nguy cơ đột quỵ và đau thắt ngực cần tái thông mạch vành [5]. Thử nghiệm Colchicine liều thấp 2 (LoDoCo2) cho thấy colchicine liều thấp làm giảm đáng kể kết cục tổng hợp chính của tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không phải thủ thuật (MI), đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc tái thông mạch vành do thiếu máu cục bộ [6]. Mặc dù canakinumab và colchicine là những loại thuốc rất khác nhau, nhưng cả hai đều nhắm đến hồng cầu NLRP3, một loại viêm trung gian phức hợp đa protein, bao gồm cả mảng xơ vữa động mạch [7]. Việc lắp ráp và kích hoạt NLRP3 được thúc đẩy bởi một số kích thích gây xơ vữa, bao gồm lipoprotein biến đổi, tinh thể cholesterol, lipopolysacarit và các loại oxy phản ứng. Mặc dù canakinumab và colchicine hoạt động ở các mức độ khác nhau của con đường NLRP3, nhưng mối liên quan chủ yếu của NLRP3 được nhấn mạnh bởi các thử nghiệm lâm sàng thất bại trong việc sử dụng các chất chống viêm nhắm vào các con đường gây viêm khác, chẳng hạn như chất ức chế protein liên quan đến p38 mitogen (MAP) kinase, các dạng phospholipase A2 (sPLA2 và Lp-LPA2) liên quan đến lipoprotein và ức chế tín hiệu purinergic bằng methotrexate [8]. Tích lũy, những phát hiện này ủng hộ ý tưởng rằng các yếu tố trung gian của con đường gây sốt NLRP3, bao gồm IL-1 , IL-18 và tác nhân tác động hạ lưu IL-6, là mục tiêu hấp dẫn để giảm CVD.

Ngoài bệnh xơ vữa động mạchbệnh động mạch vành, CVD do suy tim do thiếu máu cục bộ hoặc quá tải huyết động cũng có sự đóng góp quan trọng từ hệ thống miễn dịch/viêm [9]. Các dấu ấn sinh học của tình trạng viêm cận lâm sàng, bao gồm IL{2}}, TNF- và CRP, dự đoán suy tim mới phát trong cộng đồng và cũng dự đoán kết quả ở những bệnh nhân bị suy tim đã xác định nhưng ổn định cũng như ở những bệnh nhân có biểu hiện suy tim mất bù cấp tính. suy tim [10, 11]. Mô hình động vật và bệnh nhân bị suy tim cấp tính và mãn tính đã tăng sự thâm nhiễm vào cơ tim với các thành phần tế bào, bao gồm đại thực bào, tế bào mast, tế bào B, cũng như các thành phần phi tế bào của phản ứng miễn dịch bao gồm các cytokine tiền viêm (TNF, IL{7} }ß và IL-6) ​​[12]. Suy tim cũng làm tăng các thụ thể nhận dạng mẫu, bao gồm các thụ thể giống Toll (TLR), thụ thể giống RIG-I (cảm ứng axit retinoic), thụ thể giống NOD (NLR) và hồng cầu NLRP3 trên tế bào cơ tim, tế bào nội mô và mô- tế bào miễn dịch thường trú. Các thử nghiệm tiền lâm sàng đang tiến hành nhằm vào tình trạng viêm đang sử dụng các liệu pháp chống cytokine, liệu pháp chống viêm, liệu pháp điều hòa miễn dịch và các chiến lược nhắm vào các phản ứng tự miễn dịch, bao gồm cả thuốc đối kháng CCR2 phân tử nhỏ, kháng thể kháng CCR2 128.129, thuốc đối kháng con đường CXCR3–CXCL9/CXCL10, cũng như như phương pháp trị liệu dựa trên kháng thể để nhắm mục tiêu vào tế bào T [9]. Điều thú vị là, một phân tích phụ của nghiên cứu CANTOS đã tiết lộ rằng canakinumab làm giảm kết quả lâm sàng của bệnh suy tim phụ thuộc vào liều lượng, ủng hộ ý kiến ​​​​cho rằng ức chế IL{32}}ß có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân suy tim [13]. Giống như những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, nguy cơ nhập viện vì suy tim hoặc tử vong liên quan đến suy tim giảm nhiều nhất ở những người có lượng hsCRP giảm nhiều nhất.

Bệnh tim bẩm sinh có thể dẫn đến các bất thường về bạch huyết—Sự chênh lệch áp suất quyết định sự hình thành dịch kẽ cũng như dịch qua trung gian bạch huyết quay trở lại hệ thống tim mạch. Bệnh tim bẩm sinh thường làm tăng áp lực tĩnh mạch trung tâm, có thể ức chế sự thoát bạch huyết từ ống ngực. Những dị thường về cấu trúc này cũng có thể làm phát sinh huyết động bất thường dẫn đến tăng áp suất thủy tĩnh trong mạng lưới mạch máu, từ đó có thể làm tăng sự tích tụ dịch kẽ trong hệ thống thoát nước vốn đã bị suy yếu. Do đó, những bệnh nhân bị dị tật tim bẩm sinh, đặc biệt là những người có khuyết tật một tâm thất có thể phát triển các biến chứng bạch huyết ảnh hưởng sâu sắc đến kết quả ngắn hạn và dài hạn của họ [31]. Đáng chú ý, khoảng 13% bệnh nhân mắc bệnh tim bẩm sinh trải qua các thủ thuật giảm nhẹ, ví dụ như Fontan, phát triển bệnh lý ruột mất protein (PLE), một tình trạng đe dọa tính mạng đặc trưng bởi sự rò rỉ dịch bạch huyết và protein vào ruột [32]. Người ta đưa ra giả thuyết rằng áp lực tĩnh mạch trung tâm tăng cao làm tăng sản xuất bạch huyết và làm suy yếu hệ thống dẫn lưu bạch huyết trong lồng ngực, dẫn đến giãn bạch huyết ruột và rò rỉ dịch bạch huyết và protein vào lòng ruột [33]. Điều thú vị là, phần lớn bệnh nhân Fontan phát triển PLE đều có nồng độ IFN- và TNF- tăng cao, các cytokine được biết là có tác dụng phá vỡ các mối nối chặt chẽ trong biểu mô ruột và góp phần làm rò rỉ protein [34]. Tương tự, viêm phế quản tạo hình, một biến chứng hiếm gặp nhưng đáng kể ở bệnh nhân Fontan, có đặc điểm là mạch bạch huyết phổi giãn ra và sự tích tụ không thích hợp của bạch huyết giàu protein trong phổi, chúng đông cứng lại, tạo thành các khối giống như nhựa làm tắc nghẽn đường thở. Viêm cũng có thể góp phần vào sự tiến triển của bệnh này, vì người ta suy đoán rằng các chất trung gian gây viêm có thể phá vỡ biểu mô phổi, khiến dịch bạch huyết dễ dàng rò rỉ vào cây phế quản hơn [32].

Dịch vụ hỗ trợ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Cửa hàng:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop