Miễn dịch bẩm sinh, kích hoạt viêm và protein sốc nhiệt trong cơ chế bệnh sinh của COVID-19

TRỪU TƯỢNG

SARS-CoV-2-COVID gây ra-19 là một đại dịch nghiêm trọng của thế kỷ 21, đã gây ra thiệt hại nặng nề về người và thảm họa kinh tế toàn cầu. Một loại vắc xin thành công chống lại SARS-CoV-2 đã bị trì hoãn do thiếu kiến ​​thức đáng kể về cơ chế hoạt động của nó. Việc hiểu hệ thống miễn dịch bẩm sinh chống lại SARS-CoV-2 và vai trò của các protein sốc nhiệt (HSP) trong việc ức chế và giải quyết các quá trình gây viêm có thể cung cấp thông tin về tỷ lệ tử vong-2 do SARS-CoV thấp ở Châu Phi.

Ngoài ra, dơi là vật chủ của các loại vi-rút khác nhau, bao gồm cả SARS-CoV-2 có phản ứng viêm kháng vi-rút bẩm sinh IFN chuyên biệt tốt, không có dấu hiệu của bệnh hoặc cơn bão cytokine gây viêm. Chúng tôi thảo luận về các con đường phân tử trong COVID-19, tập trung vào khả năng miễn dịch bẩm sinh, phản ứng viêm và HSP, đồng thời đề xuất các ứng cử viên thích hợp cho các mục tiêu điều trị và Sự đóng góp của hệ thống miễn dịch bẩm sinh vào hiệu quả của mRNA hoặc Corona dựa trên véc tơ chủng ngừa.

Nhấp vào thời điểm lấy sản phẩm cistanche

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Giới thiệu

1.1. Virus corona

Các trường hợp được báo cáo đầu tiên về coronavirus mới (CoV) xảy ra tại chợ hải sản Hoa Nam ở thành phố Vũ Hán/Trung Quốc, nơi một số ít cá nhân được xác định mắc bệnh viêm phổi không rõ nguồn gốc dẫn đến hội chứng hô hấp cấp tính nặng (SARS) (Zhu et al ., 2019). Các mẫu bệnh phẩm hô hấp của những bệnh nhân này đã được phân tích và tác nhân gây bệnh được xác định là CoV. CoV mới được tổ chức y tế thế giới (WHO) đặt tên là bệnh truyền nhiễm viêm phổi mới, "bệnh do vi-rút corona 2019 (COVID-19) hoặc COVID-SARS-CoV-2" (Novel, 2020). Nhận dạng trình tự bộ gen tổng thể của SARS-CoV-2 cho thấy mức độ phù hợp là 96,2% với COV-RATG13 được tìm thấy ở loài dơi (Zhou và cộng sự, 2020b). Theo thống kê toàn cầu, hơn 164.284.766 người đã bị nhiễm bệnh từ tháng 12 năm 2019 đến tháng 5 năm 2021, với tỷ lệ tử vong là hơn 3.406.261 trường hợp (https://coronavirus.jhu.edu). Mức độ nghiêm trọng lâm sàng của nhiễm trùng COVID-19 có thể dẫn đến suy hô hấp nặng, đặc biệt ở người cao tuổi và bệnh nhân mắc các bệnh đi kèm từ trước như tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh tim mạch vành và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (Polanco et al. , 2014; Zhou và cộng sự, 2020a).

Hiện tại, những người bị ảnh hưởng bởi COVID-19 có thể bị rối loạn phản ứng miễn dịch, dẫn đến tình trạng viêm nhiễm quá mức, được gọi là cơn bão cytokine (Weiss và Leibowitz, 2011) (Hình 1). Các trường hợp nghiêm trọng trước đây của SARS-CoV và Hội chứng Hô hấp Trung Đông (MERS)-CoV cho thấy nồng độ cao trong huyết thanh của một số cytokine tiền viêm (CHIEN và cộng sự, 2006; Kim và cộng sự, 2016). So với các lần nhiễm CoV trước đây, COVID-19 rất dễ lây lan (Liu và cộng sự, 2020b) và tốc độ tiến triển thành SARS nhanh chóng trong một số trường hợp.

Mặc dù nghiên cứu đã tập trung nhiều vào việc tìm hiểu sinh lý bệnh của nhiễm trùng COVID-19, nhưng các yếu tố vật chủ phân tử và sinh hóa cụ thể dẫn đến bệnh lý phổi nghiêm trọng vẫn chưa được hiểu rõ. Một phân tích hồi cứu ở những bệnh nhân trưởng thành mắc COVID-19 SARS cho thấy hiệu giá virus cao, tăng bạch cầu đơn nhân/đại thực bào gây viêm, thâm nhiễm bạch cầu trung tính, phản ứng chậm với interferon (IFN) và suy đa cơ quan, góp phần làm bệnh trầm trọng hơn (Channapanavar và cộng sự ., 2017; Gorla và cộng sự, 2018; Matthay và cộng sự, 2019; Zhou và cộng sự, 2020a).

1.2. Sự nhiễm trùng

Sự lây lan của vi-rút corona mới SARS-CoV-2 đã gây ra tình trạng khẩn cấp toàn cầu, đòi hỏi phải có giải pháp ngay lập tức để giảm bớt bất kỳ mối đe dọa toàn cầu nào đối với sức khỏe, đời sống xã hội và nền kinh tế.

Các chiến lược toàn cầu tập trung vào việc kiểm soát SARS-CoV-2 bằng cách ngăn chặn sự lây truyền của vi-rút và can thiệp điều trị. Theo bằng chứng hiện tại, có ý kiến ​​cho rằng SARS-CoV-2 có thể lây lan từ người sang người. Tuy nhiên, việc hiểu cách thức, thời điểm và bối cảnh môi trường thuận lợi cho SARS-CoV-2 lây lan là rất quan trọng để phát triển các biện pháp kiểm soát và phòng ngừa lây nhiễm hiệu quả. Các phương thức lây truyền có thể có của SARSCoV-2 bao gồm giọt bắn, qua không khí, qua phân, qua đường phân-miệng, qua đường máu, từ mẹ sang con và từ động vật sang người. Việc lây truyền SARS-CoV-2 có thể xảy ra khi tiếp xúc gần trực tiếp với người bị nhiễm bệnh qua nước bọt và dịch tiết đường hô hấp hoặc các giọt bắn từ đường hô hấp của họ, những giọt nước bọt này tiết ra khi người nhiễm bệnh ho, hắt hơi, nói chuyện hoặc hát (Burke và cộng sự, 2020; Ghinai và cộng sự, 2020; Liu và cộng sự, 2020a). Sự lây truyền của SARS-CoV-2 cũng có thể xảy ra do sự phát tán của hạt nhân dạng giọt (khí dung) vẫn có khả năng lây nhiễm khi lơ lửng trong không khí ở khoảng cách và thời gian dài (Organization, 2014, 2020).

Các hạt khí dung siêu nhỏ được tạo ra từ những bệnh nhân bị nhiễm bệnh có thể bay hơi và có thể được thở ra trong quá trình thở và nói chuyện bình thường. Kết quả là, một người nhạy cảm có thể hít phải bình xịt và bị nhiễm bệnh. Lượng SARS-CoV-2 trong khí dung đủ để gây lây nhiễm cho người khác vẫn chưa được biết. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã tìm thấy RNA-2 của SARS-CoV trong các mẫu không khí 3 giờ và 16 giờ sau khi tạo ra sol khí (Fears và cộng sự, 2020; Van Doremalen và cộng sự, 2020). Các nghiên cứu cũng đã tìm thấy RNA-2 của SARS-CoV trong các mẫu không khí không có cảm ứng sol khí trong môi trường chăm sóc sức khỏe (Chia và cộng sự, 2020; Guo và cộng sự, 2020; Liu và cộng sự, 2020c; Santarpia và cộng sự, 2020; Zhang và cộng sự, 2020). SARS-CoV-2 RNA được tìm thấy là có thể tồn tại từ vài giờ đến vài ngày trong điều kiện thuận lợi (nhiệt độ và độ ẩm) và loại bề mặt. Do đó, việc lây truyền có thể xảy ra khi tiếp xúc trực tiếp với các bề mặt trong môi trường trực tiếp bị nhiễm vi-rút từ người bị nhiễm bệnh.

Hiện tại, không có báo cáo nào được công bố về việc lây truyền SARS-CoV-2 qua phân hoặc nước tiểu, nhưng gần đây, SARS-CoV-2 RNA đã được phát hiện trong nước tiểu và phân của bệnh nhân bị nhiễm bệnh (Guan và cộng sự, 2020; Sun và cộng sự, 2020a; Wang và cộng sự, 2020b; Zheng và cộng sự, 2020). Ngoài ra, một số nghiên cứu đã báo cáo việc phát hiện RNA-2 của SARS-CoV trong huyết tương hoặc huyết thanh, với sự sao chép hoàn toàn trong các tế bào máu. Tuy nhiên, vai trò lây truyền qua đường máu vẫn chưa chắc chắn. Hiệu giá virus thấp trong huyết tương và huyết thanh cho thấy nguy cơ lây truyền qua con đường này có thể thấp (Le Chang và cộng sự, 2020; Wang và cộng sự, 2020b).

Protein tăng đột biến (S) của SARS-CoV-2 liên kết với enzyme chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2) của thụ thể người, bắt đầu quá trình lây nhiễm tế bào chủ. Do đó, ACE2 có thể đóng vai trò là mục tiêu chính cho vắc-xin ngăn chặn sự xâm nhập của vi-rút vào tế bào chủ (Li, 2016; Panda và cộng sự, 2020). Các miền liên kết với thụ thể (RBD) giữa SARS-CoV-1 và SARS-CoV-2 cho thấy sự khác biệt về cấu trúc của protein S và do đó không thể sử dụng SARS-CoV{{13} có sẵn } vắc xin điều trị SARS-CoV2 (Berry et al., 2004). Ở những bệnh nhân COVID-19 có nguy cơ cao, hệ thống miễn dịch bẩm sinh không thể giảm viêm và ngăn chặn các cơn bão cytokine (Sun và cộng sự, 2020b).

Bài đánh giá này tóm tắt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh, phản ứng viêm và protein sốc nhiệt (HSP) do SARS-CoV-2 kích hoạt. Các phản ứng đối với việc lây nhiễm SARS-CoV-2 ở Châu Phi và các bài học rút ra từ loài dơi sẽ được thảo luận trong phần thứ hai của bài đánh giá này. Cuối cùng, chúng tôi thảo luận.

2. Phản ứng miễn dịch bẩm sinh với SARS-CoV-2

Hệ thống miễn dịch bẩm sinh được bảo tồn tiến hóa là tuyến phòng thủ đầu tiên của vật chủ chống lại nhiễm vi-rút (Netea et al., 2019). Hệ thống miễn dịch bẩm sinh đóng vai trò loại bỏ các tế bào bị nhiễm vi-rút, dẫn đến phản ứng miễn dịch thích nghi được phối hợp nhanh chóng (Catanzaro và cộng sự, 2020).

Trong các vật chủ của động vật có vú, các thụ thể nhận dạng vi sinh vật (MRR) bao gồm các thụ thể giống như Toll (TLR) và các protein thuộc họ thụ thể giống như miền oligome hóa liên kết với nucleotide (NOD) (NLR) có liên quan đến việc phát hiện các vi khuẩn khác nhau (Franchi et al. , 2008; Franchi và cộng sự, 2009b; Sansonetti, 2006). Các thụ thể nhận dạng mẫu (PRR) tập hợp nhiều protein để tạo thành một phức hợp gọi là viêm nhiễm (Man et al., 2017), có thể gây ra sự hình thành lỗ chân lông trên màng và quá tải cytokine tiền viêm dẫn đến chết tế bào viêm được gọi là chứng pyroptosis (He et al., 2015; Man và cộng sự, 2017; Shi và cộng sự, 2015). Do đó, điểm đáp ứng giữa phản ứng miễn dịch bẩm sinh của vật chủ và sự nhân lên của vi rút là mục tiêu điều trị tiềm năng trong nhiễm vi rút bằng cách giảm viêm quá mức trong khi vẫn duy trì chức năng kháng vi rút.

2.1. Cơ chế bệnh sinh gây sốt NLRP3 trong nhiễm trùng SARS-CoV-2

Trong số các thụ thể nhận dạng mẫu, các thụ thể giống như miền liên kết nucleotide và oligome hóa (NOD) (NLR) là các thụ thể tế bào duy nhất, liên tục tuần tra để phát hiện mầm bệnh xâm nhập trong tế bào chất.

Dòng siêu nhỏ NLRP3 là một dòng siêu nhỏ được kích hoạt đã được nghiên cứu kỹ lưỡng trong nhiều họ vi-rút. Kích hoạt đầy đủ NLRP3 gây sốt yêu cầu hai đường dẫn tín hiệu (Shrivastava et al., 2016). Tín hiệu sơ cấp hoặc tín hiệu mồi có thể được bắt đầu bởi TLR và các thụ thể giống RIG-I (RLR) hoặc bởi một thụ thể protein, dẫn đến sự điều hòa lại của pro-caspase1 và pro-IL-1 và pro-IL{{ 11}} (Bauemfeind và cộng sự, 2009). Đường dẫn tín hiệu thứ hai của quá trình kích hoạt hồng ngoại NLRP3, liên quan đến việc tuyển dụng Procaspase-1 vào NLRP3 và quá trình sản xuất tiếp theo của caspase-1 trưởng thành và IL-1 và IL-18, các tín hiệu căng thẳng chính liên quan đến tổn thương mô hoặc nhiễm trùng (Franchi et al., 2008). Các cơ chế hoàn chỉnh của kích hoạt hồng ngoại NLRP3 vẫn chưa được hiểu đầy đủ.

Tuy nhiên, ba loại kích thích khác nhau có liên quan đến việc kích hoạt các dòng siêu nhỏ NLRP3: mầm bệnh vi khuẩn xâm nhập và các sản phẩm của chúng, bao gồm lipopolysacarit, muramyl dipeptide, axit nucleic và độc tố hình thành lỗ chân lông; các tín hiệu nguy hiểm nội sinh như ATP ngoại bào, tinh thể urat, hyaluronan và amyloid fibrillar; và các chất gây ô nhiễm môi trường kết tinh, chẳng hạn như tá dược phèn và chiếu tia cực tím (Baral và cộng sự, 2014; Feldmeyer và cộng sự, 2007; Franchi và cộng sự, 2009a; Schroder và Tschopp, 2010; Sha và cộng sự, 2014).

Như đã đề cập trước đây, bộ gen-2 của SARS-CoV mã hóa các protein S liên kết với thụ thể ACE2 của tế bào chủ, giúp tạo điều kiện cho vi rút xâm nhập.

Vỏ bọc -2 SARS-CoV (E) bao gồm một màng protein kỵ nước nhỏ (M) và nucleocapsid (N). Bốn cấu trúc SARS-CoV-2 này rất cần thiết cho quá trình tổng hợp và lây nhiễm vi-rút (Weiss và Leibowitz, 2011). Như đã mô tả trước đây, quá trình gắn ban đầu của SARS-CoV-2 với tế bào chủ được bắt đầu giữa protein S và thụ thể ACE2 (Hoffmann và cộng sự, 2020; Patel và Verma, 2020). SARS-CoV-2 mã hóa ba kênh ion giả định (IC): protein E, ORF-3a và ORF-8a (Chan và cộng sự, 2020; Ramaiah và Arumugaswami, 2020; Wu và cộng sự, 2020a). Các protein chiếm ưu thế E và ORF3a có mô-đun liên kết (PDZ) và có liên quan đến việc kích hoạt cơn bão cytokine và dẫn đến chết tế bào thông qua cảm biến truyền tín hiệu miễn dịch bẩm sinh NLRP3 (Nieto-Torres et al., 2015) (Hình 2). Trên lâm sàng, điều này có thể dẫn đến phù phổi gia tăng gây ra hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) (Jimenez-Guardeno ˜ et al., 2014; Nieto-Torres et al., 2014; Torres et al., 2015).

Ngoài ra, protein E đóng vai trò chính trong một số cơ chế truyền tín hiệu bao gồm kích hoạt yếu tố điều hòa interferon 3 (IRF3) và yếu tố hạt nhân kappa-chất tăng cường chuỗi ánh sáng của tế bào B hoạt hóa (NF-kB). IRF3 được biết là làm trung gian cho việc tiết ra interferon loại 1, gây ra sự kích hoạt Janus kinase/bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt của con đường phiên mã (JAK-STAT) và sự biểu hiện của các gen được kích thích bởi interferon.

Mặt khác, protein E kích hoạt sự kích hoạt tầng tín hiệu viêm NF-kB và sự tương tác của mô-đun liên kết PDZ (PBM) của nó với các yếu tố gây viêm, chẳng hạn như yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-) và interleukin 6 ( IL-6) (Wang và cộng sự, 2007). Những thay đổi này tạo thành kênh ion canxi (Ca2 plus ) trong mạng lưới nội chất/màng ngăn trung gian của bộ máy Golgi và hoạt động như những tác nhân kích thích mạnh mẽ kích hoạt dòng siêu nhỏ NLRP3 miễn dịch bẩm sinh tế bào. Ngoài ra, nhiều sự kiện truyền tín hiệu tế bào đã được chứng minh là kích hoạt NLRP3 tại màng, dẫn đến dòng kali ( K cộng ) hoặc ion clorua (Cl− ) và dòng Ca2 cộng (Di et al., 2018; Domingo-Fernandez ´ và cộng sự, 2017; Munoz-Planillo ˜ và cộng sự, 2013; Perregaux và Gabel, 1994; Samways và cộng sự, 2014; Surprenant và cộng sự, 1996; Tang và cộng sự, 2017; Triantafilou và cộng sự, 2013 ) cũng như sự gián đoạn lysosomal, rối loạn chức năng ty thể, thay đổi quá trình trao đổi chất và sự phân tách trans-Golgi (Swanson và cộng sự, 2019) (Hình 2). Việc kích hoạt NLRP3 và các chất trung gian ở hạ lưu do virus gây ra thường dẫn đến tổn thương mô bệnh lý trong quá trình lây nhiễm.

Dòng siêu nhỏ NLRP3 tập hợp và kích hoạt caspase-1, gây ra quá trình chết tế bào có liên quan đến viêm nhiễm và quá trình trưởng thành của các cytokine tiền viêm chính IL-1 và IL18, dẫn đến sự phát triển của các phản ứng viêm ( de TorreMinguela và cộng sự, 2017). NLRP3 tách protein giống như đốm liên quan đến quá trình chết rụng tế bào có chứa miền tuyển dụng caspase (ASC) thông qua miền pyrin đầu cuối N của nó thông qua các tương tác ưa chảy máu, dẫn đến hình thành quá trình oligome hóa giống như prion (Verkhratsky và Pelegrín, 2014). Sự hiện diện của nhiều lĩnh vực khác nhau như chất kích hoạt phiên mã MHC lớp II (CIITA), HET-E (protein locus không tương thích từ Podospora anserina) và protein liên quan đến telomerase nằm ở giữa phức hợp hồng cầu NLRP3, có hoạt tính deoxynucleoside triphosphate (dNTPs) làm trung gian cho quá trình oligome hóa xuôi dòng (Lu và cộng sự, 2014; Ruland, 2014; Schmidt và cộng sự, 2016). Miền lặp lại giàu leucine đầu cuối C (LRR) liên quan đến protein sốc nhiệt (HSP) và SGT1 được coi là chịu trách nhiệm điều chỉnh hoạt động gây sốt NLRP3 (Lo et al., 2013; Mayor et al., 2007).

Sau khi dòng chữ NLRP3 được kích hoạt, nó sẽ kích hoạt quá trình tự động phân tách procaspase-1, hoạt động như một chất kích hoạt để làm trung gian cho quá trình phân giải protein của pro-IL-1 , pro-IL-18, và yếu tố proapoptotic gasdermin D (GSDMD) (Shi et al., 2015). GSDMD bám vào và tạo thành lỗ trên màng tế bào chủ, do đó tạo điều kiện thuận lợi cho việc tiết IL-1 /IL-18 và tiếp tục gây ra bệnh pyroptosis (He et al., 2015).

Theo đó, rõ ràng là protein SARS-CoV E và ORF-3a kích hoạt dòng siêu nhỏ NLRP3 và thiết lập trạng thái kháng vi-rút của vật chủ (Zhao và Zhao, 2020). NLRP3-phản ứng gây sốt qua trung gian đối với SARS-CoV-2 có thể là mục tiêu thuốc cụ thể tiềm năng để điều trị bệnh SARS-CoV2. Nhiệt độ môi trường, thúc đẩy sản xuất protein sốc nhiệt chống viêm, có thể là một yếu tố quan trọng trong quá trình điều trị-2 SARS-CoV. Sự tham gia ở cấp độ phân tử của HSP đã được chứng minh là đóng một vai trò quan trọng trong việc giải quyết con đường viêm của nhiễm trùng COVID-19 (Heck và cộng sự, 2020).

2.2. Cơ chế bệnh sinh của thụ thể giống Toll trong nhiễm SARS-CoV

TLR là một nhóm các thụ thể miễn dịch bẩm sinh có liên quan đến việc kích hoạt khả năng miễn dịch bẩm sinh, điều hòa biểu hiện cytokine, kích hoạt gián tiếp hệ thống miễn dịch thích nghi và nhận biết các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs).

(Birra và cộng sự, 2020; Debnath và cộng sự, 2020; Hedayat và cộng sự, 2011). Trước đại dịch SARS-CoV-2, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng các con đường TLR rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SARS-CoV và hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS) (Birra et al., 2020). Các TLR bao gồm mười thành viên siêu họ và được chia thành các thụ thể màng và nội nhũ. Các TLR được thể hiện trong các tế bào miễn dịch khác nhau bao gồm tế bào đuôi gai, đại thực bào, tế bào giết người tự nhiên và tế bào miễn dịch thích ứng (tế bào T và B) (Angelopoulou et al., 2020). Các TLR có phạm vi nhận biết rộng đối với cả mầm bệnh DNA sợi đơn và sợi kép.

Sự truyền tín hiệu của TLR liên quan đến hai con đường chính, phản ứng sơ cấp biệt hóa Myeloid 88 (MyD88) và bộ tiếp hợp chứa miền chứa thụ thể Toll/interleukin-1 (TIR) ​​tạo ra interferon- (IFN- ) còn được gọi là toll- như phân tử bộ tiếp hợp thụ thể 1 (TRIF hoặc TICAM1). Sự hiện diện của yếu tố hoại tử khối u – yếu tố liên quan đến thụ thể (TRAF) và protein kinase liên kết với thụ thể IL-1 (IRAK) có thể bắt đầu kích hoạt xuôi dòng của yếu tố hạt nhân (NF-kB) và yếu tố điều hòa Interferon (IRF) và dẫn đầu đến việc sản xuất IFN loại 1 và các cytokine tiền viêm-interleukin-1 (IL1), IL-6, yếu tố hoại tử khối u- (TNF- ) và IL-12. Các TLR cũng đóng một vai trò gián tiếp trong hệ thống miễn dịch thích ứng bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của các phân tử đồng kích thích. Việc kích hoạt TLR bởi SARSCoV-2 sẽ kích hoạt bộ gen siêu nhỏ và sản xuất IL-1 và IL-6. Các nghiên cứu đã báo cáo rằng việc kích hoạt các dòng siêu nhỏ trong thời gian dài là nguyên nhân chính dẫn đến kết quả tồi tệ ở bệnh nhân COVID-19 (de Rivero Vaccari và cộng sự, 2020). Ngoài ra, TLR gây kích hoạt bộ chuyển đổi Janus kinase (JAK/STAT) dẫn đến hội chứng kích hoạt đại thực bào.

Về mặt thời trang, TLR làm trung gian cho các đường dẫn tín hiệu của tế bào chủ và làm giảm sự biểu hiện của thụ thể IFN và quá trình sản xuất IFN loại 1, dẫn đến phản ứng viêm toàn thân (Angelopoulou và cộng sự, 2020), đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của CoV. Một số nghiên cứu đã được tiến hành để nghiên cứu sự tham gia của các thành viên TLR. Các nghiên cứu này đã chỉ ra rằng TLR3 hoạt động thông qua con đường TIRF để cung cấp khả năng bảo vệ trong trường hợp nhiễm SARS-CoV và MERS-CoV. Một mô hình chuột TLR3 đã được chứng minh là kích hoạt các con đường IRF3 và NF-kB, đồng thời sản xuất IFN loại 1 và các cytokine tiền viêm (Birra et al., 2020).

Ngoài ra, không có sự giảm tiết các cytokine sau khi nhiễm coronavirus ở chuột bị loại TLR3 (Birra và cộng sự, 2020). TLR4 kích hoạt con đường tương tự như TLR3, nhưng TLR4 rất quan trọng đối với các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn và được kích hoạt bởi phospholipid bị oxy hóa có trong hầu hết các bệnh nhiễm trùng phổi do vi-rút, cũng đã được xác nhận đối với COVID-19.

Con đường TLR4 được kích hoạt trong giai đoạn nhiễm trùng phổi gây ra tổn thương oxy hóa. Đường dẫn tín hiệu TLR4 đóng một vai trò trong việc kích hoạt các bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (NET) và sự hình thành NET trong COVID-19 đã được chứng minh là có thể duy trì tình trạng viêm, điều này có thể dẫn đến kết quả xấu cho bệnh nhân COVID-19 (Cicco et al., 2020). Protein hình gai -2 của SARS-CoV liên kết với TLR1, 4 và 6, với ái lực cao hơn với TLR4. Thuốc chẹn TLR4 có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị cho bệnh nhân COVID-19 (Choudhury và Mukherjee, 2020). Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng TLR7 và TLR8 được biểu hiện nhiều trong phổi khi nhiễm SARS-CoV và có thể đóng vai trò trong cơn bão cytokine ở SARS-CoV-1 (de Groot và Bontrop, 2020). Các nghiên cứu từ toàn bộ trình tự bộ gen đã tiết lộ rằng TLR7 có thể tham gia nhiều hơn vào quá trình sinh bệnh học của SARS-CoV-2 so với SARS-CoV và MERS-CoV vì RNA chuỗi đơn của SARS-CoV-2 chủ yếu có thể liên kết đến TLR7 (Van Der Made và cộng sự, 2020). TLR7 có thể là một ứng cử viên khác để kích hoạt sự hình thành NET ở bệnh nhân COVID-19, vì việc kích hoạt con đường TLR7/8 gây ra phản ứng tiền viêm mạnh ở bệnh nhân, dẫn đến tổn thương phổi cấp tính. Do đó, nó có thể có vai trò kép trong quá trình tiến triển của bệnh (MorenoEutimio và cộng sự, 2020; Veras và cộng sự, 2020).

Hơn nữa, một số chất chủ vận TLR đã được sử dụng để kích hoạt các tế bào miễn dịch bẩm sinh và sản xuất các yếu tố kháng thuốc khác nhau trong tế bào biểu mô phổi. Trong nỗ lực giảm tử vong do COVID-19 này, một số thử nghiệm lâm sàng đã đánh giá tác dụng của thuốc chống viêm ở bệnh nhân COVID-19, sử dụng liên hợp CD24Fc để chặn kích hoạt TLR (Florindo và cộng sự, 2020). Ngoài ra, tác dụng đối kháng của axit glycyrrhetinic đối với TLR4 có tác dụng chống viêm trong phổi của chuột mắc hội chứng suy hô hấp cấp tính, do đó bảo vệ chống lại sự phá hủy mô (Huang và cộng sự, 2020). Nó cũng có thể kích thích hoạt động chống viêm ở hạ lưu của ACE2 ít hoạt động hơn và cũng có thể kích thích hoạt động chống viêm ở hạ lưu của ACE2 ít hoạt động hơn. Do đó, đây có thể là một phương pháp tiềm năng để kiểm soát COVID-19 (Murck, 2020).

3. Khả năng dung nạp CoV-2 qua trung gian HSP so với bệnh học miễn dịch

Protein sốc nhiệt (HSP) là các protein nội bào đóng vai trò là người đi kèm phân tử trong quá trình gấp protein và vận chuyển protein giữa các ngăn nội bào. Chúng ngày càng được biểu hiện bằng stress oxy hóa, thiếu hụt dinh dưỡng và bức xạ.

Tuy nhiên, HSP được giải phóng vào môi trường ngoại bào theo một cơ chế chưa được biết đầy đủ, nhưng chúng hoạt động với một số hiệu ứng miễn dịch bẩm sinh. Một trong những bệnh đi kèm cụ thể có từ trước liên quan đến nhiễm trùng COVID-19 nghiêm trọng bao gồm tình trạng thiếu tương đối khả năng phản ứng sốc nhiệt (HSR) (Heck và cộng sự, 2020). Việc thiếu HSR đầy đủ đã được báo cáo là nguyên nhân cơ bản có khả năng dẫn đến tiên lượng không thuận lợi ở hầu hết các bệnh viêm mãn tính (Newsholme và de Bittencourt Jr, 2014), và cũng bị nghi ngờ ở các nhóm có nguy cơ tử vong cao-19 do COVID (Heck và cộng sự, 2020).

Các tế bào miễn dịch bẩm sinh rất nhạy cảm với các kích thích và nhanh chóng tuyển dụng các tế bào trong vòng vài phút (bạch cầu trung tính) đến hàng giờ (bạch cầu đơn nhân/đại thực bào) đến vị trí tổn thương. Những phản ứng nhanh chóng này được sắp xếp chủ yếu bằng biểu hiện của NF-kB, gây ra tình trạng viêm trong giai đoạn đầu (Oeckinghaus và Ghosh, 2009). Cyclooxygenase-2 (COX-2) là một protein cảm ứng chịu trách nhiệm sản xuất prostaglandin (PG) có nguồn gốc từ axit arachidonic tiền viêm và các chất trung gian lipid khác cũng như các hợp chất hoạt mạch làm tăng tính thấm của mạch máu và tạo điều kiện cho sự xuất hiện và kích hoạt các tế bào viêm và sửa chữa mô (Medzhitov, 2008). PG-E2 có nguồn gốc từ COX-2-gây sốt bằng cách ngăn chặn thông tin cảm nhiệt ở khu vực trước thị giác của vùng dưới đồi phía trước và đồi thị, dẫn đến kích hoạt các cơ chế tiết kiệm nhiệt giao cảm/đối giao cảm phối hợp, dẫn đến tăng nhiệt độ lõi ( Miragem và Homem de Bittencourt, 2017). Nhiệt độ tăng khoảng 2–3 ◦C sẽ kích hoạt phản ứng sốc nhiệt (HSR) (Singh và Hasday, 2013).

Những thay đổi về cấu trúc trong màng sinh chất bao gồm cả sự nảy chồi của virus trong quá trình hình thành sốt đóng vai trò trực tiếp trong việc kích hoạt yếu tố sốc nhiệt 1 (HSF-1) (Anckar và Sistonen, 2011). Việc kích hoạt HSF-1 điều chỉnh quá trình phiên mã của HSP, biểu hiện của các cytokine và phản ứng gen ban đầu (Chen và cộng sự, 2005), bao gồm cả việc kiểm soát quá trình sản xuất PDE2 do phiên mã COX-2 gây ra trong quá trình giai đoạn mồi/hành động của quá trình viêm (Gilroy et al., 1999). HSR có thể loại bỏ tình trạng viêm cấp tính bằng cách chặn NF-kB và các tín hiệu tiền viêm xuôi dòng khác (Gilroy và cộng sự, 1999; Newsholme và de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011).

Việc sản xuất HSP70 để đáp ứng với hoạt hóa HSF-1 có tương quan với sự hình thành phức hợp bởi NF-kB và chất ức chế của nó (I-kB) để cản trở sự chuyển vị của NF-kB vào nhân (Chen et al., 2005) (Hình .3). Các HSP là những chất đi kèm chống viêm giúp cải thiện một loạt tình trạng viêm nhiễm (de Bittencourt Jr và cộng sự, 2007; Ianaro và cộng sự, 2003), bao gồm cả sau khi kích hoạt dòng chữ NLRP3. Việc kích hoạt liên tục quá trình phân tách qua trung gian caspase-1- NLRP3-của protein liên kết RNA có thể tăng cường cả hoạt động biểu hiện và phiên mã của HSF-1 để thúc đẩy HSR mạnh mẽ (Newsholme và de Bittencourt Jr , 2014; Talwar và cộng sự, 2011; Wang và cộng sự, 2013).

Tử vong sau khi nhiễm SARS-CoV-2 được cho là do sự giải phóng cytokine tiền viêm tăng cao do vi-rút gây ra, thường được gọi là "cơn bão cytokine" (Huang và cộng sự, 2005; Tisoncik và cộng sự, 2012). Ngoài ra, ở những người biểu hiện HSR mạnh sau khi nhiễm trùng, hoạt động chống viêm của HSR có thể dẫn đến ức chế/thoái hóa các cytokine, ngăn chặn cơn bão cytokine (Tanaka và cộng sự, 2014). Mặc dù, một số loại thuốc nhắm vào con đường chống viêm và chống chết theo chương trình ở bệnh nhân SARS-CoV-2 bao gồm chloroquine (Gao và cộng sự, 2020), hydroxychloroquine (Gautret và cộng sự, 2020), glucocorticoid (Wu và cộng sự, 2020b), chuyển phát lại (Wang và cộng sự, 2020a), favipiravir (Cai và cộng sự, 2020), đã được thử nghiệm, nhưng chưa có lợi ích đáng kể nào được chỉ ra.

Mặc dù các cơ chế liên quan đến nhiều tác dụng có lợi của điều trị nhiệt độ cao trong các bệnh viêm mãn tính chưa được làm rõ hoàn toàn, nhưng người ta đã đưa ra giả thuyết rằng việc tăng nhiệt độ cơ thể ở người trong khoảng từ 38 đến 39 ◦C có thể gây ra tác dụng chống viêm do oxit nitric ( NO) dựa trên cải thiện chức năng nội mô cũng như biểu hiện HSP70 mãn tính do NO gây ra (Krause et al., 2015). HSP có thể ức chế cả hoạt động kích hoạt hồng cầu NLRP3 và hoạt động caspase-1 trong các đại thực bào của chuột (Levin et al., 2008). Do đó, việc cố ý tăng hoặc duy trì nhiệt độ trung tâm cơ thể ở mức sốt (38–39 ◦C) có thể kích hoạt hoạt động chống viêm của HSR và cung cấp một phương pháp điều trị thay thế.

4. Phản ứng sốc nhiệt cấu thành và khả năng chống chịu với CoV-2

Phản ứng sốc nhiệt liên tục là một hệ thống phản ứng căng thẳng bẩm sinh được bảo tồn tiến hóa. Trong điều kiện sinh lý bình thường, nó tồn tại ở mức độ thấp nhưng nồng độ của chúng có thể tăng lên gấp nhiều lần để đáp ứng với rất nhiều kích thích bao gồm các kích thích nhiệt và không nhiệt như thiếu máu cục bộ, quá tải sắt, chất oxy hóa và nhiễm trùng (Ja¨attel ¨ a, ¨ 1993 ; Ja¨attel ¨ ¨ a và Wissing, 1992; Villar và cộng sự, 1994). Sự tích lũy HSP do căng thẳng/bệnh mãn tính gây ra được coi là một chất bảo vệ tế bào mạnh mẽ (Bakthisaran et al., 2015; Zhang et al., 1999). Nhiệt độ môi trường ở châu Phi cận Sahara có thể là tác nhân kích thích HSR mạnh mẽ và có thể đóng vai trò quan trọng trong việc chống lại SARS-CoV-2

Đại dịch SARS-CoV ở các quốc gia châu Phi đang làm mất đi tầm nhìn của Chad Wells và các đồng nghiệp (Wells et al., 2020), những người đã ước tính tổng số người chết là khoảng 300 người,000 chỉ tính riêng ở Cộng hòa Dân chủ Congo. Tuy nhiên, dự đoán của họ đã được chứng minh là sai vì người ta biết rất ít về động lực học của SARS-CoV-2 ở các quốc gia châu Phi, bao gồm khả năng lây nhiễm và tỷ lệ người nhiễm bệnh phát triển các triệu chứng cũng như phản ứng của các tế bào miễn dịch bẩm sinh của họ. Chúng tôi nhận thức được việc thiếu năng lực xét nghiệm ở Châu Phi và chất lượng của dữ liệu được thu thập, tuy nhiên, do thiếu bằng chứng khoa học đằng sau tỷ lệ tử vong thấp của SARS-CoV-2 nên chúng tôi suy đoán rằng nhiệt độ môi trường cao ở khu vực phụ -Các quốc gia châu Phi thuộc vùng Saharan có thể có khả năng kích thích HSR và tác dụng chống viêm của chúng để làm tiêu tan tình trạng viêm do nhiễm trùng-2 SARS-CoV.

Ngoài ra, các trường hợp bùng phát COVID-19 thể hiện mô hình tụ lại trong môi trường tương đối khô và mát, giống như SARS-CoV-1 trước đây (Araujo và Naimi, 2020). Theo các mô hình thời tiết-19 của COVID, khí hậu ấm và lạnh tạo điều kiện thuận lợi cho vi-rút lây lan, trong khi khí hậu nhiệt đới và khô hạn lại kém thuận lợi hơn (Ma và cộng sự, 2020; Sajadi và cộng sự, 2020). Tuy nhiên, mô hình này vẫn chưa chắc chắn trên khắp châu Phi cận Sahara và Đông Nam Á (Araujo và Naimi, 2020). Khí hậu có thể giúp hạn chế SARS-CoV2 (Araujo và Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell và cộng sự, 2020; O'Reilly và cộng sự, 2020).

Việc khôi phục cân bằng viêm miễn dịch thông qua điều trị siêu nhiệt đã được đề xuất (Cohen, 2020) và có thể là một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn để xử lý bệnh tự miễn dịch mãn tính mà không cần sự tham gia của các phương pháp ức chế miễn dịch (Tukaj và Kaminski, 2019). Căng thẳng nhiệt do tăng thân nhiệt gây ra đã được chứng minh là làm giảm thiểu nhiễm vi-rút bằng cách ức chế trực tiếp mầm bệnh, kích thích cả gen phiên mã bẩm sinh và thích nghi của hệ thống miễn dịch và kích hoạt các quá trình điều hòa làm tiêu tan viêm và ngăn ngừa các cơn bão cytokine mà nếu không có thể có thể xảy ra. gây tổn thương mô quá mức (Evans et al., 2015). Can thiệp nhiệt là một trong những hình thức kiểm soát vi sinh vật lâu đời nhất và ngày nay vẫn là một trong những phương pháp phổ biến nhất để kiểm soát và loại bỏ mầm bệnh. Kiểm soát nhiệt độ ở 60 ◦C trong 30 phút hoặc 65 ◦C trong 15 phút hoặc 80 ◦C trong 1 phút đã được chứng minh là giảm lây nhiễm vi-rút corona ít nhất 4 lần (Cohen, 2020). Tuy nhiên, nhiệt độ điều trị, độ ẩm và thời gian cần thiết để phân tán SAR-CoV-2 in vivo vẫn chưa được xác định.

Bằng chứng dịch tễ học đã gợi ý rằng tắm xông hơi thường xuyên có thể làm giảm nguy cơ viêm phổi (Kunutsor và cộng sự, 2017a) và giảm tỷ lệ nhiễm virus đường hô hấp (Ernst và cộng sự, 1990; Kunutsor và cộng sự, 2017b). Ngoài ra, hít thở không khí ấm và ẩm trên 43 ◦C trong 30 phút có thể làm giảm sự phát tán của virus và giảm các triệu chứng cảm lạnh thông thường (Tyrrell et al., 1989). Việc hít phải không khí nóng có ý nghĩa quan trọng đối với tuyến phòng thủ đầu tiên của hệ thống miễn dịch bằng cách ức chế hoặc vô hiệu hóa trực tiếp các virion trong xoang sàng nơi chúng trú ngụ lần đầu tiên (Conti et al., 1999).

Ứng dụng nhiệt toàn thân cũng đã được chứng minh là hỗ trợ tuyến phòng thủ thứ hai của hệ thống miễn dịch phụ thuộc vào con đường HSR bằng cách bắt chước tác động của cơn sốt (Schieber và Ayres, 2016). Nhiệt độ cao hơn ở mức sốt có thể kích hoạt các tế bào miễn dịch, thúc đẩy tính lưu động của màng tế bào, tăng cường sự biệt hóa tế bào và kích hoạt các kháng nguyên virus, dẫn đến phản ứng nhanh chóng trước các mối đe dọa từ virus. Việc áp dụng nhiệt trực tiếp vào đường hô hấp trên, khi có dấu hiệu nhiễm trùng đầu tiên, có thể tiếp tục ức chế hoặc vô hiệu hóa virion. Sự tiếp xúc trong ống nghiệm của các tế bào với 45 ◦C trong 20 phút sẽ kích thích các tế bào miễn dịch giải phóng đủ HSP và ngăn chặn sự nhân lên của virut mũi hơn 90 phần trăm (Conti et al., 1999). Việc hít hơi nước có thêm các loại tinh dầu như Bạch đàn, bạc hà và hoa oải hương với chất thông mũi chống vi-rút, có thể hỗ trợ thêm trong việc tạo điều kiện thanh thải chất nhầy và giảm tải lượng vi-rút cũng như giúp giảm đau về thể chất và tâm lý. Giả thuyết này đòi hỏi phải đánh giá lại và thận trọng vào thời điểm điều trị cho bệnh nhân -2 SARS-CoV.

Hiện tại, chưa có nghiên cứu lâm sàng nào được lên kế hoạch hoặc thiết kế sử dụng nhiệt trong điều trị COVID-19, nhưng nhiệt có cách sử dụng truyền thống từ lâu trong môi trường này. Cần có các quy trình lâm sàng dựa trên nhiệt để thiết kế các nghiên cứu trong tương lai và cung cấp thông tin cho thực hành lâm sàng nhằm giảm thiểu nguy cơ lây nhiễm chéo trong quá trình điều trị cũng như giảm thiểu các rủi ro trong điều trị như bỏng, chuột rút, chóng mặt và ngất xỉu, kiệt sức vì nóng và say nắng.

Thật thú vị, dơi thể hiện HSR chống viêm dựa trên HSP vô song và không biểu hiện các bệnh thoái hóa hoặc cơn bão cytokine (Ahn et al., 2019). Các tế bào miễn dịch của dơi tiếp tục ngăn chặn sự kích hoạt siêu vi NLRP3 để đáp ứng với các kích thích của virus/vi ​​khuẩn và vô trùng (Ahn et al., 2019). Điều tương tự cũng xảy ra đối với các loại vi-rút khác nhau, bao gồm cả vi-rút corona MERS, mà không ảnh hưởng đến khả năng đánh bại vi-rút của chúng (Ahn và cộng sự, 2019). Các phản ứng viêm liên tục đã được chứng minh là có tương quan với interferon-gamma kháng vi-rút70-do HSP gây ra

(IFN- ) (Jacquemin et al., 2017) thông qua IFN điều chỉnh biểu hiện HSP, giúp tăng cường hơn nữa tốc độ phiên mã của gen sốc nhiệt và tăng tính ổn định của mã hóa mRNA cho HSP (Zhao et al., 2002). Ở dơi, IFN- cũng có thể tăng cường quá trình tổng hợp HSP70 do cyPG gây ra trong các tế bào bị nhiễm vi-rút (Pica và cộng sự, 1996), và IFN- -gây ra sự tổng hợp và giải phóng HSP70 theo con đường exosome ngoại bào, ảnh hưởng đến đuôi gai không bị ảnh hưởng tế bào (Bausero và cộng sự, 2005). HSR ở dơi cho thấy phản ứng tổng hợp protein nhanh chóng liên tục khi bị căng thẳng ER do vi-rút gây ra và giải quyết tình trạng viêm nhanh chóng để ngăn ngừa tổn thương mô. Bất chấp sự khác biệt giữa các loài, sinh lý học so sánh và sự giống nhau giữa các con đường bảo vệ chống vi-rút và chống viêm của dơi và người liên quan đến HSR có thể chỉ ra một số manh mối về cách tránh hoặc điều trị các cơn bão cytokine ở bệnh nhân COVID-19.

5. Phản ứng miễn dịch bẩm sinh đối với vắc-xin Corona dựa trên mRNA hoặc véc-tơ

Nỗ lực bảo vệ dân số toàn cầu bằng cách sử dụng các loại vắc-xin hiện tại có thể cung cấp một con đường khả thi để thoát khỏi đại dịch và vắc-xin đã được phê duyệt trên toàn thế giới. Mục tiêu của những loại vắc-xin này là tạo ra và huấn luyện hệ thống miễn dịch nhận ra một phần kháng nguyên-2 của SARS-CoV, nhắm mục tiêu vào protein tăng đột biến mà vi-rút corona sử dụng để che dấu tế bào người. Các loại vắc-xin được phê duyệt do Pfizer/BioNTech và Moderna phát triển sử dụng công nghệ phân phối mRNA và hạt nano lipid (LNP), trong khi các công thức được phê duyệt của AstraZeneca, Johnson và Johnson và Gam-COVID-vac (Sputnik V) chứa DNA trong adenovirus tái tổ hợp không sao chép (AdV) hệ thống vectơ (Baden và cộng sự, 2021; Logunov và cộng sự, 2021; Polack và cộng sự, 2020; Voysey và cộng sự, 2021). Cả hai loại vắc xin của Pfizer/BioNTech (BNT162b2) và Moderna (mRNA1273) đều là vắc xin mRNA, báo cáo thành công về hiệu quả 90–95% đối với COVID-19 (Baden và cộng sự, 2021; Polack và cộng sự, 2020), trong khi vắc xin AdV (ChAdOx1 nCoV-19) và Gam-COVID-vac (Sputnik V) có hiệu quả trung bình là 70% và 91% khả năng bảo vệ chống lại COVID-19 (Logunov và cộng sự, 2021; Voysey và cộng sự, 2021). Người ta chỉ biết rất ít về các loại vắc-xin huy động phản ứng miễn dịch, độ bền của khả năng bảo vệ và cách tối ưu hóa hơn nữa để chống lại các biến thể mới.

Tuy nhiên, vắc-xin đã được báo cáo là vô hiệu hóa kháng thể và tế bào T của vi-rút sau 2 đến 4 tuần tiêm (Sahin và cộng sự, 2020; Widge và cộng sự, 2021), đồng thời kích hoạt phản ứng bẩm sinh và thích nghi để kích thích khả năng miễn dịch thích ứng mà không gây ra viêm hệ thống có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Vắc xin mRNA có chức năng vừa là chất tạo miễn dịch (mã hóa protein của vi rút) vừa là chất bổ trợ (có khả năng kích hoạt phản ứng Th hoặc Th2). Khi RNA chuỗi đơn (ssRNA) hoặc RNA chuỗi kép (dsRNA) xâm nhập, chúng được nhận biết bởi các cảm biến miễn dịch bẩm sinh nội sinh và tế bào học khác nhau. Các thụ thể giống như Toll nội sinh (TLR3 và TLR7) là các TLR chính liên kết với dsRNA và kích thích sự biểu hiện của các chemokine gây viêm trong khi các thành phần của dòng siêu nhỏ như MDA5, RIG-I, NOD2 và PKR liên kết với ssRNA và DSRNA trong tế bào chất dẫn đầu. để kích hoạt tế bào và sản xuất interferon loại I và nhiều chất trung gian gây viêm (Pardi et al., 2018).

Chất mang hạt nano hạch bạch huyết (LNP) giúp bảo vệ mRNA để phân phối mục tiêu an toàn đến hệ bạch huyết, nơi nó thúc đẩy quá trình dịch mã protein diễn ra (Pardi et al., 2018). Khi đã ở trong LN, LNP bị các tế bào đuôi gai (DC) nhấn chìm, các tế bào này sau đó sản xuất và trình diện kháng nguyên cho các tế bào T để kích hoạt phản ứng miễn dịch thích nghi. Vắc xin AdV cũng chứa các đặc tính bổ trợ vốn có, mặc dù chúng nằm trong hạt vi rút bao bọc DNA mã hóa chất gây miễn dịch. Sau khi tiêm AdV, các tế bào đuôi gai và đại thực bào kích thích khả năng miễn dịch bẩm sinh để thu hút nhiều thụ thể nhận dạng mẫu bao gồm, TLR9-gây ra sự bài tiết interferon loại I trong phổi bị nhiễm bệnh (Sayedahmed và cộng sự, 2020).

Mặc dù vắc-xin mRNA không liên kết với TLR9, nhưng cả hai loại vắc-xin đều tham gia vào quá trình sản xuất interferon loại I. Các tế bào đuôi gai và các tế bào khác có liên quan đến việc sản xuất interferon loại I tiếp nhận protein S mã hóa axit nucleic có nguồn gốc từ vắc-xin, sau đó có thể kích thích cả tín hiệu kháng nguyên và viêm để kích hoạt tế bào T trong các hạch bạch huyết huy động khả năng miễn dịch thích ứng chống lại SARS- CoV-2. Vắc-xin mRNA và AdV thúc đẩy quá trình sản xuất protein S nội bào và các phản ứng miễn dịch bẩm sinh, giúp cả tế bào CD8 cộng và CD4 cộng với tế bào T biệt hóa thành các tập hợp con bộ nhớ và hiệu ứng. Quá trình sản xuất interferon loại I dựa trên vắc-xin thúc đẩy quá trình biệt hóa CD4 cộng với và CD8 cộng với các tế bào T tác động tạo ra các chất trung gian gây viêm và gây độc tế bào, và CD4 cộng với các tế bào hỗ trợ nang trứng (TFH), giúp thúc đẩy quá trình biệt hóa tế bào B thành các tế bào plasma tiết ra kháng thể. Phản ứng viêm thứ cấp này có thể tạo ra sự thay đổi ngắn hạn đối với các tế bào bẩm sinh như đại thực bào thông qua một hiện tượng gọi là "miễn dịch được huấn luyện" (Yao và cộng sự, 2018) và kích hoạt các tế bào T và tế bào B ghi nhớ từ lần tiêm ban đầu kích hoạt interferon loại I, khuếch đại trí nhớ của tế bào T và thúc đẩy sự biệt hóa và sống sót của tế bào B, do đó gợi ý rằng tình trạng viêm nhiễm do vắc-xin có thể tăng cường và thúc đẩy việc tạo ra trí nhớ miễn dịch dài hạn.

6. Kết luận

Bài đánh giá này được viết vào thời điểm đó; tỷ lệ nhiễm SARS-CoV-2 toàn cầu đã vượt quá 164 triệu với hơn 3 triệu ca tử vong, ngày càng lan rộng trên toàn thế giới. Thông tin cũ và mới trong bài đánh giá này cung cấp hy vọng và giải pháp cho việc điều trị COVID-19. Dựa trên hiểu biết hiện tại, SARS-CoV-2 chủ yếu lây lan qua các giọt bắn tiếp xúc và hô hấp. Trong một số trường hợp, sự lây truyền qua không khí có thể xảy ra ở cả trong nhà và ngoài nhà, nơi đông đúc, thông gió kém ở những nơi khác.

Có thể đưa ra giả thuyết rằng TLR có cả tác động có hại và có lợi đối với việc lây nhiễm COVID-19. Dữ liệu cũ từ SARS-CoV và MERS có thể giúp hiểu rõ hơn về vai trò chính xác của các thành phần của khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng trong nhiễm trùng COVID-19. Chỉ TLR7/8 nhận ra ssRNA của COVID-19, trong khi TLR3, TLR4 và TLR6 có thể liên quan đến việc lây nhiễm COVID-19. Việc sử dụng cả chất đối kháng và chất chủ vận nên được nghiên cứu để xác định tác dụng điều trị và tác dụng có hại của TLR trong nhiễm trùng SARS-CoV-2. Giai đoạn lây nhiễm cũng rất quan trọng trong việc xác định loại TLRs tham gia. Ngoài ra, sự suy giảm kích hoạt quá mức các dòng siêu nhỏ và sự hình thành NET cũng có thể là một mục tiêu điều trị. Cuối cùng, các nghiên cứu tin sinh học có thể giúp hiểu được sự tương tác của TLR với protein và RNA của COVID-19.

Nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng, trong một số tác nhân gây bệnh bao gồm nhiễm trùng SARS-CoV-2, NLRP3 có khả năng phát hiện các phối tử cụ thể, kích hoạt caspase-1 và tạo ra sự giải phóng các cytokine tiền viêm khác nhau có vai trò quan trọng chống lại nhiễm vi-rút (Komune và cộng sự, 2011). Vài năm trở lại đây, người ta đã nỗ lực điều tra mối quan hệ giữa vi rút và NLRP3 gây sốt. RNA virus, viroporin và các hạt virus truyền nhiễm kích hoạt dòng chữ NLRP3 (Chen và Ichinohe, 2015). Hầu hết nhiễm virus RNA kích hoạt hoặc ức chế dòng siêu nhỏ NLRP3 bằng cách điều chỉnh các kênh ion và mô hình ROS. K plus efflux đóng vai trò chính trong việc kích hoạt NLRP3, mặc dù vậy, kênh Ca2 plus và mô hình ROS vẫn còn gây tranh cãi.

Hiện nay nghiên cứu về dơi đã thu hút được sự chú ý. Ngoài khả năng bay, các đặc điểm sinh học khác nhau khiến dơi trở nên độc nhất vô nhị trong số các loài động vật có vú. Các cơ quan nghiên cứu như của tập đoàn Bat1K147 và các công nghệ sử dụng trình tự RNA đơn bào, cho phép mô tả đặc điểm sâu hơn và khách quan hơn về quần thể tế bào miễn dịch của dơi cũng như các chức năng và lộ trình cụ thể của chúng. Khả năng miễn dịch bảo vệ vật chủ của dơi chịu đựng và cân bằng tình trạng viêm nhiễm do vi-rút mang lại sức khỏe đặc biệt. Các bộ điều chỉnh chính và máy móc được dơi sử dụng để duy trì sự cân bằng nội môi này là một bài học quý giá để kiểm soát và chống lại nhiều bệnh viêm nhiễm do vi-rút ở người.

Chúng tôi đề xuất rằng HSR là một con đường thiết yếu để giải quyết tình trạng viêm. Cuối cùng, chúng tôi đề xuất rằng nên điều tra việc sử dụng các trình kích hoạt HSR vì chúng có khả năng làm giảm bớt các biến chứng-19 của COVID. Mặc dù, các phản ứng viêm liên tục đã được chứng minh là có tương quan với việc sản xuất interferon-gamma (IFN-) kháng vi-rút do HSP70-gây ra (Jacquemin et al., 2017) thông qua IFN điều chỉnh biểu hiện HSP, giúp tăng cường hơn nữa tốc độ phiên mã của gen sốc nhiệt và tăng tính ổn định của mRNA mã hóa HSP (Zhao et al., 2002).

Các loại vắc-xin mới được phát triển hiện được đề xuất chống lại SARS-CoV-2 đã được chứng minh là thành công, nhưng việc sử dụng chúng có liên quan đến các biểu hiện tự miễn dịch ở một số nhóm người dễ mắc bệnh. Người ta đã chứng minh rằng những vắc-xin này không gây nguy hiểm nổi bật hơn so với nhiễm trùng tự nhiên, cả bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng đều lo ngại về nguy cơ tái phát hoặc làm trầm trọng thêm các bệnh tự miễn dịch chủ yếu do không đủ dữ liệu. Hơn nữa, việc tránh rủi ro tiêm chủng liên quan sẽ không dẫn đến việc từ chối vắc xin, hơn nữa, các thử nghiệm sẽ làm rõ các cơ chế miễn dịch cơ bản của vắc xin/tá dược mới được triển khai trong các quần thể này.

Đóng góp của tác giả

Các tác giả đã tích cực đóng góp và đồng viết bản thảo. JD và HS xác định nội dung và tài liệu của bản thảo. JD đã chuẩn bị các số liệu.

Tuyên bố về lợi ích cạnh tranh

Tất cả các tác giả đã xem xét nghiêm túc, không có lợi ích cạnh tranh và phê duyệt phiên bản cuối cùng của nội dung bản thảo này để xuất bản.

Nhìn nhận

Chúng tôi xin chân thành cảm ơn Tiến sĩ Thomas Ragnar Wood vì những ý kiến ​​đóng góp của ông trong quá trình viết bản thảo này.

Người giới thiệu

Ahn, M., Anderson, DE, Zhang, Q., Tan, CW, Lim, BL, Luko, K., và cộng sự, 2019. Giảm viêm qua trung gian NLRP3-ở dơi và tác động đối với một loại vi-rút đặc biệt vật chủ hồ chứa. tự nhiên vi sinh vật. 4, 789–799.

Anckar, J., Sistonen, L., 2011. Điều chỉnh chức năng HSF1 trong phản ứng với stress nhiệt: tác động đối với lão hóa và bệnh tật. hàng năm. Linh mục Biochem. 80, 1089–1115.

Angelopoulou, A., Alexandris, N., Konstantinou, E., Mesiakaris, K., Zanidis, C., Farsalinos, K., et al., 2020. Imiquimod-một chất chủ vận thụ thể 7 giống thu phí-là một lựa chọn lý tưởng để quản lý COVID-19. môi trường. độ phân giải 188, 109858.

Araujo, MB, Naimi, B., 2020. Sự lây lan của SARS-CoV-2 Vi-rút corona có khả năng bị hạn chế bởi khí hậu. medRxiv.

Baden, LR, El Sahly, HM, Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., và cộng sự, 2021. Tính hiệu quả và an toàn của mRNA-1273 SARS-CoV{ {3}} vắc-xin. N. Anh. J. Med. 384, 403–416.

Bakthisaran, R., Tangirala, R., Rao, CM, 2015. Protein sốc nhiệt nhỏ: vai trò trong chức năng tế bào và bệnh lý. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Protein và Proteomics 1854, 291–319.

Bannister-Tyrrell, M., Meyer, A., Faverjon, C., Cameron, A., 2020. Bằng chứng sơ bộ cho thấy nhiệt độ cao hơn có liên quan đến tỷ lệ mắc COVID thấp hơn-19, đối với các trường hợp được báo cáo trên toàn cầu tính đến ngày 29 tháng 2 2020. medRxiv.

Baral, P., Batra, S., Zemans, RL, Downey, GP, Jeyaseelan, S., 2014. Các chức năng khác nhau của các thụ thể giống như Toll trong quá trình nhiễm trùng phổi do vi khuẩn. Là. J. Hô hấp. chí mạng. Chăm sóc y tế. 190, 722–732.

Bauemfeind, F., Horvath, G., Stutz, A., Alnemri, E., MacDonald, K., Speert, D., et al., 2009. Điểm vượt trội: NF-kappaB kích hoạt nhận dạng mẫu và giấy phép thụ thể cytokine NLRP3 kích hoạt gây sốt bằng cách điều chỉnh biểu thức NLRP3. J. miễn dịch. 183, 787–791.

Bausero, MA, Gastpar, R., Multhoff, G., Asea, A., 2005. Một cơ chế thay thế mà IFN- tăng cường nhận dạng khối u: giải phóng tích cực protein sốc nhiệt 72. J. Immunol. 175, 2900–2912.

Berry, JD, Jones, S., Drebot, MA, Andonov, A., Sabara, M., Yuan, XY, và cộng sự, 2004. Phát triển và mô tả đặc điểm của kháng thể đơn dòng trung hòa với vi rút corona SARS. J.Virol. Phương pháp 120, 87–96.

Birra, D., Benucci, M., Landolfi, L., Merchionda, A., Loi, G., Amato, P., và cộng sự, 2020. COVID-19: manh mối từ khả năng miễn dịch bẩm sinh. miễn dịch. độ phân giải 68, 161–168.

de Bittencourt Jr, PIH, Lagranha, DJ, Maslinkiewicz, A., Senna, SM, Tavares, AM, Baldissera, LP, và cộng sự, 2007. LipoCardium: công thức liposome dựa trên tuyến tiền liệt cyclopentenone hướng nội mô đảo ngược hoàn toàn các tổn thương xơ vữa động mạch. Xơ vữa động mạch. 193, 245–258.

Burke, RM, Midgley, CM, Dratch, A., Fenstersheib, M., Haupt, T., Holshue, M., và cộng sự, 2020. Giám sát tích cực những người tiếp xúc với bệnh nhân đã xác nhận nhiễm COVID-19— Hoa Kỳ, tháng 1–tháng 2 năm 2020. Morb. tử thần. Đại diện hàng tuần, 69, 245.  

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., và cộng sự, 2020. Điều trị thử nghiệm bằng favipiravir đối với COVID-19: mở -nghiên cứu kiểm soát nhãn. Kỹ thuật 6 (10),1192–1198.

Catanzaro, M., Fagiani, F., Racchi, M., Corsini, E., Govoni, S., Lanni, C., 2020. Phản ứng miễn dịch trong COVID-19: giải quyết thách thức dược lý bằng cách kích hoạt các lộ trình nhắm mục tiêu bởi SARS-CoV-2. Truyền tín hiệu Mục tiêu. Trị liệu. 5, 1–10.

Chan, JF-W., Kok, K.-H., Zhu, Z., Chu, H., To, KK-W., Yuan, S., et al., 2020. Đặc điểm bộ gen của tiểu thuyết 2019 con người -coronavirus gây bệnh được phân lập từ một bệnh nhân bị viêm phổi không điển hình sau khi đến thăm Vũ Hán. Nhiễm vi khuẩn mới nổi 9, 221–236.

Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, PP, Meyerholz, DK, Perlman, S., 2017. Sự khác biệt dựa trên giới tính về tính nhạy cảm đối với nhiễm vi-rút corona gây hội chứng hô hấp cấp tính nặng. J. miễn dịch. 198, 4046–4053.

Chen, H.-W., Kuo, H.-T., Wang, S.-J., Lu, T.-S., Yang, R.-C., 2005. Nhiệt trong cơ thể sống, protein gây sốc lắp ráp với phức hợp gan tự hoại NF-κB/I-κB điều chỉnh hoạt động của NF-κB. Sốc. 24, 232–238.

Chen, I.-Y., Ichinohe, T., 2015. Phản ứng của các thể siêu nhỏ vật chủ đối với nhiễm virus. Xu hướng Microbiol. 23, 55–63.

Chia, PY, Coleman, KK, Tan, YK, Ong, SWX, Gum, M., Lau, SK, và cộng sự, năm 2020. Phát hiện ô nhiễm không khí và bề mặt do SARS-CoV-2 trong phòng bệnh viện của bệnh nhân nhiễm bệnh. tự nhiên cộng đồng. 11, 1–7.

CHIEN, JY, HSUEH, PR, CHENG, WC, YU CJ, YANG PC., 2006. Những thay đổi tạm thời về hồ sơ cytokine/chemokine và sự tham gia của phổi trong hội chứng hô hấp cấp tính nặng. khoa hô hấp. 11, 715–722.

Choudhury, A., Mukherjee, S., 2020. Trong các nghiên cứu silico về đặc tính so sánh của các tương tác của glycoprotein tăng đột biến -2 SARS-CoV với các chất tương đồng của thụ thể ACE-2 và TLR của con người. J. Med. Viro. 92, 2105–2113.

Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., Vacca, A., 2020. Bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (NET) và các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMP): hai mục tiêu tiềm năng để điều trị COVID-19. trung gian. Viêm. 2020.

Cohen, M., 2020. Tăng nhiệt cho COVID-19: nhiệt như một biện pháp can thiệp trị liệu. F1000Nghiên cứu 9, 292.

Conti, C., De Marco, A., Mastromarino, P., Tomao, P., Santoro, M., 1999. Tác dụng kháng vi-rút của điều trị siêu nhiệt trong nhiễm trùng mũi. kháng khuẩn. Đặc vụ Chemother. 43, 822–829.

Debnath, M., Banerjee, M., Berk, M., 2020. Cổng di truyền dẫn đến lây nhiễm COVID-19: tác động đối với rủi ro, mức độ nghiêm trọng và kết quả. FASEB J. 34, 8787–8795.

Di, A., Xiong, S., Ye, Z., Malireddi, RS, Kometani, S., Zhong, M., et al., 2018. Kênh thải kali TWIK2 trong đại thực bào làm trung gian cho tình trạng viêm do hồng cầu NLRP3 gây ra. Miễn dịch 49, 56–65.e4.

Domingo-Fern´ Mendez, R., Coll, RC, Kearney, J., Breit, S., O'Neill, LA, 2017. Các protein kênh clorua nội bào CLIC1 và CLIC4 tạo ra phiên mã IL-1 và kích hoạt NLRP3 gây sốt. J. Sinh học. hóa học. 292, 12077–12087.

Ernst, E., Pecho, E., Wirz, P., Saradeth, T., 1990. Tắm xông hơi thường xuyên và tỷ lệ mắc bệnh cảm lạnh thông thường. Ann. y tế. 22, 225–227.

Evans, SS, Repasky, EA, Fisher, DT, 2015. Sốt và cơ chế miễn dịch điều hòa nhiệt độ: hệ thống miễn dịch cảm nhận được sức nóng. tự nhiên Mục sư Immunol. 15, 335–349.

Fears, AC, Klimstra, WB, Duprex, P., Hartman, A., Weaver, SC, Plante, KS, và cộng sự, 2020. Sự tồn tại dai dẳng của hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona 2 trong hỗn dịch khí dung. nổi lên. lây nhiễm. Dis. 26, 2168.

Feldmeyer, L., Keller, M., Niklaus, G., Hohl, D., Werner, S., Beer, H.-D., 2007. Siêu vi khuẩn làm trung gian kích hoạt và bài tiết interleukin do UVB gây ra{{3} } bởi tế bào sừng. Curr. sinh học. 17, 1140–1145. 

Florindo, HF, Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acúrcio, RC, Carreira, B., Yeini, E., và cộng sự, 2020. Các phương pháp tiếp cận qua trung gian miễn dịch chống lại COVID-19. tự nhiên công nghệ nano. 15, 630–645.

Franchi, L., Park, JH, Shaw, MH, Marina-Garcia, N., Chen, G., Kim, YG, et al., 2008. Các thụ thể giống như NOD nội bào trong miễn dịch bẩm sinh, nhiễm trùng và bệnh tật. Tế bào. vi sinh vật. 10, 1–8.

Franchi, L., Eigenbrod, T., Mu˜ noz-Planillo, R., Nu˜ nez, G., 2009a. Inflammasome: nền tảng kích hoạt-1-caspase điều chỉnh các phản ứng miễn dịch và cơ chế bệnh sinh. tự nhiên miễn dịch. 10, 241–247.

Franchi, L., Warner, N., Viani, K., Nu˜nez, G., 2009b. Chức năng của các thụ thể giống Nod trong nhận dạng vi sinh vật và bảo vệ vật chủ. miễn dịch. Rev. 227, 106–128.

Gao, J., Tian, ​​Z., Yang, X., 2020. Đột phá: chloroquine phosphate đã cho thấy hiệu quả rõ ràng trong việc điều trị bệnh viêm phổi-19-do COVID trong các nghiên cứu lâm sàng.Biosci. Xu hướng 14 (1), 72–73.

Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., và cộng sự, 2020. Hydroxychloroquine và azithromycin trong điều trị COVID{{2 } }: kết quả của một thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên nhãn mở. quốc tế J. Kháng vi sinh vật. Đại lý 105949.

Ghinai, I., McPherson, TD, Hunter, JC, Kirking, HL, Christiansen, D., Joshi, K., và cộng sự, 2020. Lần đầu tiên được biết đến về sự lây truyền từ người sang người của hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona 2 (SARS) -CoV-2) ở Hoa Kỳ. Lancet 395, 1137–1144.

Gilroy, DW, Colville-Nash, P., Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, M., Willoughby, D., 1999. Cyclooxygenase cảm ứng có thể có đặc tính chống viêm. tự nhiên y tế. 5, 698–701.

Gorla, R., Erbel, R., Eagle, KA, Bossone, E., 2018. Hội chứng phản ứng viêm hệ thống trong kỷ nguyên tim mạch can thiệp. Mạch máu dược phẩm. 107, 53–66.

de Groot, NG, Bontrop, RE, 2020. Đại dịch COVID-19: Hiệu ứng liều lượng do giới tính xác định có phải là nguyên nhân dẫn đến tỷ lệ tử vong cao ở nam giới không? lò xo.

Guan, W.-j., Ni, Z.-y., Hu, Y., Liang, W.-h., Ou, C.-q., He, J.-x., et al., 2020 .Đặc điểm lâm sàng của bệnh coronavirus 2019 tại Trung Quốc. N. Anh. J. Med. 382, 1708–1720.

Guo, Z.-D., Wang, Z.-Y., Zhang, S.-F., Li, X., Li, L., Li, C., et al., 2020. Sol khí và phân bố bề mặt của hội chứng hô hấp cấp tính nặng coronavirus 2 tại các phường bệnh viện, Vũ Hán, Trung Quốc, 2020. Mới nổi. lây nhiễm. Dis. 26, 1586. 

He, W.-t., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., et al., 2015. Gasdermin D là người thực hiện bệnh pyroptosis và được yêu cầu cho bài tiết interleukin-1. Tế bào Res. 25, 1285–1298.

Heck, TG, Ludwig, MS, Frizzo, MN, Rasia-Filho, AA, Homem de Bittencourt Jr. PI., 2020. Ức chế phản ứng sốc nhiệt chống viêm ở bệnh nhân COVID-19 có nguy cơ cao: bài học từ nghiên cứu cơ bản (bao gồm cả dơi), làm sáng tỏ các liệu pháp có thể tưởng tượng được. lâm sàng. Khoa học. 134, 1991–2017.

Hedayat, M., Netea, MG, Rezaei, N., 2011. Nhắm mục tiêu các thụ thể giống Toll: một thập kỷ tiến bộ trong việc chống lại các bệnh truyền nhiễm. Lây nhiễm Lancet. Dis. 11, 702–712.

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., et al.,2020. Mục nhập tế bào -2 của SARS-CoV phụ thuộc vào ACE2 và TMPRSS2 và bị chặn bởi một chất ức chế protease đã được chứng minh lâm sàng. Tế bào. 181(2), 271–280.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., và cộng sự, 2020. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân bị nhiễm vi rút corona mới 2019 ở Vũ Hán, Trung Quốc. Lancet 395, 497–506.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., và cộng sự, 2020. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân bị nhiễm vi rút corona mới 2019 ở Vũ Hán, Trung Quốc. Lancet 395, 497–506.

Ianaro, A., Maffia, P., Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Santoro, MG, Di Rosa, M., và cộng sự, 2003. 2-Cyclopenten-1-one và prostaglandin J2 giảm tái hẹp sau khi nong bóng ở chuột: vai trò của NF-κB. Thư tháng 2. 553, 21–27.

J¨ a¨ attel¨ a, M., 1993. Sự biểu hiện quá mức của protein sốc nhiệt chính hsp70 ức chế sự kích hoạt phospholipase A2 do yếu tố hoại tử khối u gây ra. J. miễn dịch. 151, 4286–4294.

J¨ a¨ attel¨ a, M., Wissing, D., 1992. Vai trò mới nổi của protein sốc nhiệt trong sinh học và y học. Ann. y tế. 24, 249–258.

Jacquemin, C., Rambert, J., Guillet, S., Thiolat, D., Boukhedouni, N., Doutre, MS, và cộng sự, 2017. Protein sốc nhiệt 70 tăng cường sản xuất interferon-alpha bởi các tế bào đuôi gai plasmacytoid: mức độ phù hợp đối với bệnh lupus da và bệnh bạch biến. anh J. Dermatol. 177, 1367–1375.

Jimenez-Guarde˜no, JM, Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Regla-Nava, JA, FernandezDelgado, R., Casta˜no-Rodriguez, C., et al., 2014. Mô típ ràng buộc PDZ của hội chứng hô hấp cấp tính nặng protein vỏ coronavirus là yếu tố quyết định sinh bệnh học của virus. PLoS Pathog. 10, e1004320.

Kim, ES, Choe, PG, Park, WB, Oh, HS, Kim, EJ, Nam, EY, và cộng sự, 2016. Diễn biến lâm sàng và hồ sơ cytokine của nhiễm vi-rút corona gây hội chứng hô hấp Trung Đông. J. Hàn Quốc Med. Khoa học. 31, 1717–1725.

Komune, N., Ichinohe, T., Ito, M., Yanagi, Y., 2011. Protein V của virus sởi ức chế bài tiết interleukin-1 qua trung gian hồng cầu NLRP3. J.Virol. 85, 13019–13026.

Krause, M., Ludwig, MS, Heck, TG, Takahashi, HK, 2015. Protein sốc nhiệt và liệu pháp nhiệt đối với bệnh tiểu đường loại 2: ưu và nhược điểm. Curr. Phòng khám Ý kiến. Hạt. Chăm sóc trao đổi chất 18, 374–380.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017a. Tắm xông hơi thường xuyên có thể làm giảm nguy cơ viêm phổi ở đàn ông da trắng trung niên: nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu KIHD. Hô hấp. y tế. 132, 161–163.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017b. Tắm hơi làm giảm nguy cơ mắc các bệnh về đường hô hấp: một nghiên cứu đoàn hệ tương lai dài hạn. Ơ. J. Dịch tễ học. 32, 1107–1111.

Le Chang, LZ, Gong, H., Wang, L., Wang, L., 2020. Hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona 2 RNA được phát hiện trong quá trình hiến máu. nổi lên. lây nhiễm. Dis. 26, 1631.

Levin, TC, Wickliffe, KE, Leppla, SH, Moayeri, M., 2008. Sốc nhiệt ức chế hoạt động của caspase- 1 đồng thời ngăn hoạt động qua trung gian hồng cầu của nó bởi độc tố gây chết người bệnh than. Tế bào. vi sinh vật. 10, 2434–2446. 

Li, F., 2016. Cấu trúc, chức năng và sự tiến hóa của các protein tăng đột biến của coronavirus. Ann Rev. Virus học 3, 237–261.

Liu, J., Liao, X., Qian, S., Yuan, J., Wang, F., Liu, Y., et al., 2020a. Sự lây truyền trong cộng đồng của hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona 2, Thâm Quyến, Trung Quốc, 2020. Mới nổi. lây nhiễm. Dis. 26, 1320. 

Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y., Guo, M., Liu, Y., Gali, NK, và cộng sự, 2020c. Phân tích khí động học của SARS-CoV-2 tại hai bệnh viện Vũ Hán. Thiên nhiên. 582, 557–560.

Liu, Y.-C., Kuo, R.-L., Shih, S.-R., 2020b. COVID-19: đại dịch vi-rút corona được ghi nhận đầu tiên trong lịch sử. sinh học. J. 43(4), 328–333.

Lo, Y.-H., Huang, Y.-W., Wu, Y.-H., Tsai, C.-S., Lin, Y.-C., Mo, S.-T., et al ., 2013. Ức chế chọn lọc dòng chữ NLRP3 bằng cách nhắm mục tiêu protein ung thư bạch cầu tiền tủy bào ở chuột và người. Máu J, Am. Sóc. máu tụ. 121, 3185–3194.

Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Shcheblyakov, DV, Tukhvatulin, AI, Zubkova, OV, Dzharullaeva, AS, et al., 2021. An toàn và hiệu quả của dị thể dựa trên véc tơ rAd26 và rAd5 vắc-xin COVID-19 tăng cường chính: phân tích tạm thời về thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát giai đoạn 3 ở Nga. Lancet 397, 671–681.

Lu, A., Magupalli, VG, Ruan, J., Yin, Q., Atianand, MK, Vos, MR, et al., 2014. Cơ chế trùng hợp thống nhất để lắp ráp các dòng siêu nhỏ phụ thuộc ASC. Tế bào. 156, 1193–1206.

Ma, Y., Zhao, Y., Liu, J., He, X., Wang, B., Fu, S., và cộng sự, 2020. Ảnh hưởng của sự thay đổi nhiệt độ và độ ẩm đối với tỷ lệ tử vong của COVID{{1 }} ở Vũ Hán. medRxiv.

Man, SM, Karki, R., Kanneganti, TD, 2017. Các cơ chế và chức năng phân tử của bệnh pyroptosis, caspase viêm và viêm nhiễm trong các bệnh truyền nhiễm. miễn dịch. Rev. 277, 61–75.

Matthay, MA, Zemans, RL, Zimmerman, GA, Arabi, YM, Beitler, JR, Mercat, A., et al., 2019. Hội chứng suy hô hấp cấp tính (Primer). tự nhiên Rev. Mồi bệnh 5 (1), 18.

Mayor, A., Martinon, F., De Smedt, T., P´etrilli, V., Tschopp, J., 2007. Một chức năng quan trọng của SGT1 và HSP90 trong hoạt động gây sốt liên kết các phản ứng miễn dịch bẩm sinh của động vật có vú và thực vật. tự nhiên miễn dịch. 8, 497–503.

Medzhitov, R., 2008. Nguồn gốc và vai trò sinh lý của chứng viêm. Thiên nhiên. 454, 428–435.

Miragem, AA, Homem de Bittencourt, PI, 2017. Trục protein sốc nhiệt oxit nitric trong các cơn bốc hỏa mãn kinh: các vấn đề trao đổi chất bị bỏ quên của các bệnh viêm mãn tính liên quan đến phản ứng sốc nhiệt loạn trí. Hừm. sinh sản lại. Cập nhật 23, 600–628.

Moreno-Eutimio, MA, L´opez-Macías, C., Pastelin-Palacios, R., 2020. Phân tích tin sinh học và xác định các trình tự RNA sợi đơn được TLR7/8 nhận dạng trong SARS-CoV-2, SARS-CoV và MERS-CoV bộ gen. Vi khuẩn lây nhiễm. 22, 226–229. 

Mu˜noz-Planillo, R., Kuffa, P., Martınez-Col´on, G., Smith, B., Rajendiran, T., Nú˜nez, G., 2013. K cộng với dòng chảy là tác nhân phổ biến của Kích hoạt hồng cầu NLRP3 bằng độc tố vi khuẩn và hạt vật chất. miễn dịch. 38, 1142–1153.

Murck, H., 2020. Tác dụng bảo vệ triệu chứng của glycyrrhizin (Cam thảo) trong nhiễm trùng-19 Covid? Đằng trước. miễn dịch. 11, 1239.

Netea, MG, Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LA, Schultze, JL, 2019. Trí nhớ miễn dịch bẩm sinh và thích ứng: một chuỗi tiến hóa liên tục trong phản ứng của vật chủ đối với mầm bệnh. Vi khuẩn chủ tế bào 25, 13–26.

Newsholme, P., de Bittencourt Jr, PIH, 2014. Giả thuyết lão hóa tế bào mỡ: một cơ chế chịu trách nhiệm hủy bỏ quá trình giải quyết tình trạng viêm trong bệnh mãn tính. Curr. Phòng khám Ý kiến. Hạt. Chăm sóc trao đổi chất 17, 295–305.

Nieto-Torres, J., Verdi´ aB´ a guena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla-Nava, JA, Casta˜no-Rodriguez, C., Fernandez-Delgado, R., et al. , 2015. Hội chứng hô hấp cấp tính nặng coronavirus E protein vận chuyển các ion canxi và kích hoạt dòng chữ NLRP3. virus học. 485, 330–339.

Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Verdi´ aB´ aguena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla Nava, JA, Fernandez-Delgado, R., et al., 2014. Hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona hoạt động của kênh ion protein bao bọc thúc đẩy quá trình phát triển và sinh bệnh học của virus. PLoS Pathog. 10, e1004077.

Novel CPERE, 2020. Các đặc điểm dịch tễ học của đợt bùng phát bệnh do vi-rút corona mới 2019 (COVID-19) ở Trung Quốc. Zhonghua liuxing bing xue za zhi=Trung Hoa liuxingbingxue za Zhi. 41, 145.

Oeckinghaus, A., Ghosh, S., 2009. Họ các yếu tố phiên mã NF-κB và quy định của nó. Bến cảng mùa xuân lạnh. Quan điểm. sinh học. 1, a000034.

O'Reilly, KM, Auzenbergs, M., Jafari, Y., Liu, Y., Flasche, S., Lowe, R., 2020. Truyền tải hiệu quả trên toàn cầu: vai trò của khí hậu trong COVID-19 các chiến lược giảm nhẹ. Hành tinh Lancet. Sức khỏe 4, e172.

Tổ chức WH, 2014. Ngăn ngừa và Kiểm soát Lây nhiễm các Bệnh nhiễm trùng Đường hô hấp Cấp tính Dễ bị Dịch và Đại dịch trong Chăm sóc Sức khỏe. Tổ chức Y tế Thế giới. 

Tổ chức WH, 2020. Lời khuyên về việc sử dụng khẩu trang trong bối cảnh COVID-19: Hướng dẫn tạm thời, ngày 6 tháng 4 năm 2020. Tổ chức Y tế Thế giới.

Panda, PK, Arul, MN, Patel, P., Verma, SK, Luo, W., Rubahn, H.-G., và cộng sự, 2020. Phương pháp tiếp cận tin học miễn dịch và thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc cho SARS-CoV{{ 4}}. Khoa học. quảng cáo 6, ebb8097.

Pardi, N., Hogan, MJ, Porter, FW, Weissman, D., 2018. vắc-xin mRNA—một kỷ nguyên mới trong vắc-xin học. tự nhiên Rev. Thuốc Discov. 17, 261.

Patel, AB, Verma, A., 2020. COVID-19 và thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin: bằng chứng là gì? Jama. 323, 1769–1770.

Perregaux, D., Gabel, CA, 1994. Interleukin-1 beta trưởng thành và giải phóng để đáp ứng với ATP và nigericin. Bằng chứng cho thấy sự suy giảm kali qua trung gian của các tác nhân này là một đặc điểm cần thiết và phổ biến trong hoạt động của chúng. J. Sinh học. hóa học. 269, 15195–15203.

Pica, F., Rossi, A., Santirocco, N., Palamara, A., Garaci, E., Santoro, M., 1996. Ảnh hưởng của điều trị kết hợp IFN và prostaglandin A1 đối với sự nhân lên của virus viêm miệng mụn nước và tổng hợp protein sốc nhiệt trong tế bào biểu mô. thuốc kháng virus. độ phân giải 29, 187–198.

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., và cộng sự, 2020. Tính an toàn và hiệu quả của vắc xin BNT162b2 mRNA Covid-19. N. Anh. J. Med. 383, 2603–2615. 

Polanco, C., Casta˜ n´ on-Gonz´ alez, J., Samaniego, J., Arabi, YM, Arifi, AA, Balkhy, HH, Najm, H., Aldawood, AS, Ghabashi, A., et al., 2014. Diễn biến lâm sàng và kết quả của bệnh nặng bệnh nhân bị nhiễm coronavirus hội chứng hô hấp Trung Đông. Ann. thực tập sinh. y tế. 160, 389–397.

Ramaiah, A., Arumugaswami, V., 2020. Thông tin chi tiết về sự tiến hóa giữa các loài của vi-rút corona mới ở người 2019-nCoV và xác định các yếu tố quyết định miễn dịch để phát triển vắc-xin. bioRxiv.

de Rivero Vaccari, JC, Dietrich, WD, Keane, RW, de Rivero Vaccari, JP, 2020. Người nổi tiếng trong thời kỳ COVID-19. Đằng trước. miễn dịch. 11, 2474.

Ruland, J., 2014. Điều tuyệt vời: ghép các mảnh lại với nhau. Tế bào. 156, 1127–1129.

Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, LM, Vormehr, M., và cộng sự, 2020. Vắc xin COVID-19 BNT162b1 tạo ra kháng thể người và TH 1 T phản ứng của tế bào. Thiên nhiên. 586, 594–599.

Sajadi, MM, Habibzadeh, P., Vintzileos, A., Shokouhi, S., Miralles-Wilhelm, F., Amoroso, A., và những người khác, ngày 5 tháng 3 năm 2020. Phân tích vĩ độ để dự đoán khả năng lây lan và tính thời vụ của COVID -19 (Có tại SSRN 3550308).

Samways, DSK, Li, Z., Egan, TM, 2014. Nguyên tắc và tính chất của dòng ion trong thụ thể P2X. Đằng trước. Tế bào. Thần kinh học. 8, 6.

Sansonetti, PJ, 2006. Dấu hiệu nguy hiểm bẩm sinh và sự nguy hiểm của tín hiệu bẩm sinh. tự nhiên miễn dịch. 7, 1237–1242.

Santarpia, J., Rivera, D., Herrera, V., Morwitzer, M., Creager, H., Santarpia, G., và cộng sự, 2020. Khả năng lây truyền qua bề mặt và khí dung của SARS-CoV-2 . medRxiv 3 (Bản in trước xuất bản trực tuyến vào tháng 6).

Sayedahmed, EE, Elkashif, A., Alhashimi, M., Sambhara, S., Mittal, SK, 2020. Nền tảng vắc-xin dựa trên vec tơ adenovirus để phát triển thế hệ vắc-xin cúm tiếp theo. Vắc-xin. 8, 574.

Schieber, AMP, Ayres, JS, 2016. Điều chỉnh thân nhiệt như một chiến lược phòng chống bệnh tật. Tác Nhân Gây Bệnh 74 .

Schmidt, FI, Lu, A., Chen, JW, Ruan, J., Tang, C., Wu, H., và cộng sự, 2016. Một đoạn kháng thể miền đơn nhận ra bộ điều hợp ASC xác định vai trò của ASC tên miền trong lắp ráp rực rỡ. J. Exp. y tế. 213, 771–790.

Schroder, K., Tschopp, J., 2010. Các dòng siêu nhỏ. Ô 140, 821–832.

Serhan, CN, 2011. Giải quyết tình trạng viêm: ác quỷ trong bình và các chi tiết. FASEB J. 25, 1441–1448.

Sha, W., Mitoma, H., Hanabuchi, S., Bao, M., Weng, L., Sugimoto, N., et al., 2014. Siêu nhân NLRP3 ở người cảm nhận được nhiều loại RNA của vi khuẩn. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. 111, 16059–16064.

Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., và cộng sự, 2015. Sự phân cắt GSDMD bởi caspase viêm xác định cái chết của tế bào pyroptotic. Thiên nhiên. 526, 660–665.

Shrivastava, G., Le´on-Ju´ arez, M., García-Cordero, J., Meza-S´ anchez, DE, Cedillo Barr´on, L., 2016. Inflammasomes và tầm quan trọng của nó đối với nhiễm virus. miễn dịch. độ phân giải 64, 1101–1117.

Singh, IS, Hasday, JD, 2013. Sốt, tăng thân nhiệt và phản ứng sốc nhiệt. quốc tế J. Hyperth. 29, 423–435.

Sun, J., Zhu, A., Li, H., Zheng, K., Zhuang, Z., Chen, Z., và cộng sự, 2020a. Phân lập SARS-CoV truyền nhiễm-2 từ nước tiểu của bệnh nhân COVID-19. Nhiễm vi khuẩn mới nổi 9, 991–993.

Sun, X., Wang, T., Cai, D., Hu, Z., Liao, H., Zhi, L., và cộng sự, 2020b. Can thiệp cơn bão Cytokine trong giai đoạn đầu của bệnh viêm phổi do COVID-19. Yếu tố tăng trưởng Cytokine Rev. 53, 38–42.

Surprenant, A., Rassendren, F., Kawashima, E., North, RA, Buell, G., 1996. Thụ thể P2Z phân giải tế bào cho ATP ngoại bào được xác định là thụ thể P2X (P2X7). Khoa học 272, 735–738. 

Swanson, KV, Deng, M., Ting, JP-Y., 2019. Dòng siêu nhỏ NLRP3: kích hoạt và điều chỉnh phân tử đối với phương pháp trị liệu. tự nhiên Mục sư Immunol. 19, 477–489.

Talwar, S., Jin, J., Carroll, B., Liu, A., Gillespie, MB, Palanisamy, V., 2011. Sự phân cắt qua trung gian Caspase của protein gắn RNA HuR điều chỉnh biểu hiện protein c-Myc sau khi bị thiếu oxy . J. Sinh học. hóa học. 286, 32333–32343.

Tanaka, T., Shibazaki, A., Ono, R., Kaisho, T., 2014. HSP70 làm trung gian cho sự xuống cấp của tiểu đơn vị p65 của yếu tố hạt nhân κB để ức chế tín hiệu viêm. Khoa học. Tín hiệu. 7, ra119-ra.

Tang, T., Lang, X., Xu, C., Wang, X., Gong, T., Yang, Y., và cộng sự, 2017. Dòng clorua phụ thuộc vào CLIC là một sự kiện thượng nguồn thiết yếu và gần nhất đối với NLRP3 kích hoạt gây sốt. tự nhiên cộng đồng. 8, 1–12.

Tisoncik, JR, Korth, MJ, Simmons, CP, Farrar, J., Martin, TR, Katze, MG, 2012. Vào mắt bão cytokine. vi sinh vật. mol. sinh học. Rev. 76, 16–32.

de Torre-Minguela, C., Mesa del Castillo, P., Pelegrín, P., 2017. Các dòng siêu vi NLRP3 và pyrin: tác động trong sinh lý bệnh của các bệnh tự viêm. Đằng trước. miễn dịch. 8, 43. 

Torres, J., Surya, W., Li, Y., Liu, DX, 2015. Tương tác protein-protein của viroporin trong coronavirus và paramyxovirus: mục tiêu mới cho thuốc kháng vi-rút? vi-rút. 7, 2858–2883.

Triantafilou, K., Hughes, TR, Triantafilou, M., Morgan, BP, 2013. Phức hợp tấn công màng bổ thể kích hoạt Ca2 nội bào cộng với dòng dẫn đến kích hoạt hồng cầu NLRP3. J. Khoa học tế bào. 126, 2903–2913.

Tukaj, S., Kaminski, M., 2019. Protein sốc nhiệt trong điều trị các bệnh tự miễn dịch: quá đơn giản để trở thành sự thật? Người đi kèm căng thẳng tế bào 24, 475–479.

Tyrrell, D., Barrow, I., Arthur, J., 1989. Tăng thân nhiệt cục bộ có lợi cho cảm lạnh thông thường tự nhiên và thử nghiệm. anh y tế. J. 298, 1280–1283.

Van Der Made, CI, Simons, A., Schuurs-Hoeijmakers, J., Van Den Heuvel, G., Mantere, T., Kersten, S., et al., 2020. Sự hiện diện của các biến thể di truyền ở nam thanh niên mắc bệnh nặng COVID-19. Jama. 324, 663–673.

Van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, DH, Holbrook, MG, Gamble, A., Williamson, BN, et al., 2020. Sol khí và độ ổn định bề mặt của SARS-CoV-2 so với SARS-CoV-1. N. Anh. J. Med. 382, 1564–1567.

Veras, FP, Pontelli, MC, Silva, CM, Toller-Kawahisa, JE, de Lima, M., Nascimento, DC, và cộng sự, 2020. SARS-CoV-2–bẫy ngoại bào được kích hoạt làm trung gian cho COVID{ {4}} bệnh lý. J. Exp. y tế. 217.

Verkhratsky, DB, Pelegrín, P., 2014. Protein giống đốm liên kết với quá trình tự hủy.

Villar, J., Ribeiro, SP, Mullen, J., Kuliszewski, M., Post, M., Slutsky, AS, 1994. Khởi phát phản ứng sốc nhiệt làm giảm tỷ lệ tử vong và tổn thương cơ quan trong tổn thương phổi cấp tính do nhiễm trùng huyết người mẫu. chí mạng. Chăm sóc y tế. 22, 914–921.

Voysey, M., Clemens, SAC, Madhi, SA, Weckx, LY, Folegatti, PM, Aley, PK, và cộng sự, 2021. Tính an toàn và hiệu quả của vắc xin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) chống lại SARS- CoV-2: phân tích tạm thời về bốn thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ở Brazil, Nam Phi và Vương quốc Anh. Lancet 397, 99–111.

Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., Wang, B., 2013. Nhiều chức năng của protein gắn RNA HuR trong tiến triển ung thư, đáp ứng điều trị và tiên lượng . quốc tế J. Mol. Khoa học. 14, 10015–10041.  

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., và cộng sự, 2020a. Remdesivir và chloroquine ức chế hiệu quả chủng vi-rút corona mới xuất hiện gần đây (2019-nCoV) trong ống nghiệm. Tế bào Res. 30, 269–271.

Wang, W., Ye, L., Ye, L., Li, B., Gao, B., Zeng, Y., và cộng sự, 2007. Điều chỉnh lại IL-6 và TNF gây ra bởi protein tăng đột biến của SARS-coronavirus trong các đại thực bào ở chuột thông qua con đường NF-κB. Virus Res. 128, 1–8.

Wang, W., Xu, Y., Gao, R., Lu, R., Han, K., Wu, G., và cộng sự, 2020b. Phát hiện SARS-CoV-2 trong các loại mẫu bệnh phẩm khác nhau. Jama. 323, 1843–1844.

Weiss, SR, Leibowitz, JL, 2011. Sinh bệnh học của vi-rút corona. Những tiến bộ trong nghiên cứu virus. Elsevier, trang 85–164.

Wells, CR, Stearns, JK, Lutumba, P., Galvani, AP, 2020. COVID-19 trên lục địa châu Phi. Lây nhiễm Lancet. Dis. 20(12), 1368–1370.

Widge, AT, Rouphael, NG, Jackson, LA, Anderson, EJ, Roberts, PC, Makhene, M., và cộng sự, 2021. Độ bền của các phản ứng sau SARS-CoV-2 mRNA-1273 tiêm chủng. N. Anh. J. Med. 384, 80–82.

Wu, A., Peng, Y., Huang, B., Ding, X., Wang, X., Niu, P., et al., 2020a. Thành phần bộ gen và sự khác biệt của loại vi-rút corona mới (2019-nCoV) có nguồn gốc từ Trung Quốc. Vi khuẩn chủ tế bào 27 (3), 325–328.

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Zhou, X., Xu, S., Huang, H., và cộng sự, 2020b. Các yếu tố rủi ro liên quan đến hội chứng suy hô hấp cấp tính và tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh viêm phổi do vi-rút corona 2019 ở Vũ Hán, Trung Quốc. Thực tập sinh JAMA. y tế. 180(7), 934–943.

Yao, Y., Jeyanathan, M., Haddadi, S., Barra, NG, Vaseghi-Shanjani, M., Damjanovic, D., et al., 2018. Việc tạo ra các đại thực bào phế nang có trí nhớ tự trị cần có sự trợ giúp của tế bào T và rất quan trọng để đào tạo khả năng miễn dịch. Ô 175, 1634–1650.e17.

Zhang, H., Kim, Y., Slutsky, A., 1999. Vai trò của Protein sốc nhiệt trong bảo vệ tế bào. Gây mê, Đau, Chăm sóc Đặc biệt và Thuốc Cấp cứu—APICE. Springer, trang 561–570.

Zhang, Y., Zhang, J., Chen, Y., Luo, B., Yuan, Y., Huang, F., và cộng sự, 2020. Protein ORF8 của SARS-CoV-2 làm trung gian miễn dịch trốn tránh thông qua quá trình điều hòa giảm mạnh của MHC-I. biorxiv.

Zhao, C., Zhao, W., 2020. NLRP3 gây sốt-nhân vật chính trong các tương tác giữa máy chủ và vi-rút. Đằng trước. miễn dịch. 11, 211.

Zhao, M., Tang, D., Lechpammer, S., Hoffman, A., Asea, A., Stevenson, MA, et al., 2002. Protein kinase phụ thuộc RNA sợi đôi (pk) rất cần thiết cho khả năng chịu nhiệt , tích lũy HSP70 và ổn định HSP70 mRNA có chứa LÀ khi bị căng thẳng. J. Sinh học. hóa học. 277, 44539–44547.

Zheng, S., Fan, J., Yu, F., Feng, B., Lou, B., Zou, Q., và cộng sự, 2020. Động lực tải lượng vi-rút và mức độ nghiêm trọng của bệnh ở bệnh nhân nhiễm SARS-CoV{ {2}} ở tỉnh Chiết Giang, Trung Quốc, từ tháng 1 đến tháng 3 năm 2020: nghiên cứu thuần tập hồi cứu. BMJ. 369. 

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., et al., 2020a. Diễn biến lâm sàng và các yếu tố nguy cơ gây tử vong cho bệnh nhân nội trú trưởng thành mắc COVID-19 ở Vũ Hán, Trung Quốc: một nghiên cứu thuần tập hồi cứu. Lancet 395 (10229), 1054–1062.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., và cộng sự, 2020b. Một đợt bùng phát bệnh viêm phổi liên quan đến một loại coronavirus mới có thể có nguồn gốc từ dơi. Thiên nhiên 579, 270–273.

Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., và cộng sự, 2020. Một loại vi-rút corona mới từ bệnh nhân viêm phổi ở Trung Quốc, 2019. N. Tiếng Anh J. Med. 382(8), 727–733.