Sự tác động qua lại của các tế bào thường trú ở thận và miễn dịch trong việc hình thành cấu trúc bạch huyết cấp ba trong bệnh viêm thận do Lupus

để biết thêm thông tin: ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly và cộng sự

TRỪU TƯỢNG

Quả thậnliên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm thận lupus (LN) liên quan đến các cơ chế đa dạng được thúc đẩy bởi các yếu tố của phản ứng tự miễn dịch làm thay đổi sinh học củaquả thậntế bào cư trú. Các quá trình trong tiểu cầu thận và trung gian có thể tiến hành độc lập mặc dù nhiễu xuyên âm giữa cả hai là không thể tránh khỏi. Tế bào nang, tế bào trung bì, tế bào biểu mô hình ống,quả thậncác đại thực bào thường trú và các tế bào mô đệm với đầu vào từ các cytokine và tự kháng thể hiện diện trong tuần hoàn làm thay đổi sự biểu hiện của các enzyme, tạo ra các cytokine và chemokine dẫn đến tổn thương và tổn thương của chúng.quả thận. Một số phân tử này có thể được nhắm mục tiêu độc lập để ngăn ngừa và đảo ngược suy thận. Các cấu trúc bạch huyết bậc ba với các trung tâm mầm thực sự hiện diện trong thận của bệnh nhân viêm thận lupus và ngày càng được công nhận là có liên quan đến bệnh kém hơnthậnkết quả. Tế bào mô đệm, tế bào biểu mô hình ống, mạch nội mô cao và tế bào tiểu mạch bạch huyết tạo ra chemokine cho phép hình thành cấu trúc bao gồm vùng giàu tế bào T với các tế bào đuôi gai trưởng thành bên cạnh nang tế bào B với các đặc điểm của trung tâm mầm được bao quanh bởi các tế bào plasma. Sau phần tổng quan về sự tương tác của các tế bào miễn dịch với các tế bào cư trú ở thận, chúng ta sẽ thảo luận về các sự kiện tế bào và phân tử dẫn đến sự hình thành các cấu trúc lymphoid bậc ba trong phần kẽ củathậncủa chuột và bệnh nhân bị viêm thận lupus. Song song đó, các phân tử và quy trình có thể được nhắm mục tiêu trị liệu cũng được trình bày.

Bấm vào Cistanche DHT cho bệnh thận

Giới thiệu

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là một bệnh tự miễn với sự không đồng nhất về mặt lâm sàng rất ấn tượng, biểu hiện bằng các biểu hiện từ nhiều cơ quan. Nhiều con đường gây bệnh đã được xác định có nguồn gốc từ các yếu tố di truyền, biểu sinh, nội tiết tố, môi trường và điều hòa miễn dịch và tất cả đều hội tụ gây viêm mô và tổn thương cơ quan [1,2]. Mọi khía cạnh của phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng đã được báo cáo là có liên quan đến bệnh nhân SLE và chúng góp phần vào sự biểu hiện của bệnh ở các nhóm bệnh nhân khác nhau. Sự hiện diện của rất nhiều tự kháng thể đã đặc trưng cho bệnh trong khi việc sản xuất các kháng thể chống lại các kháng nguyên hạt nhân, ribonucleoprotein hạt nhân nhỏ, DNA sợi đôi (dsDNA) và các nucleosom đại diện cho dấu hiệu của bệnh [1,3]. Các tự kháng thể từ các phức hợp miễn dịch hòa tan (IC) với các tự kháng nguyên (chẳng hạn như thể nhân) được giải phóng nhiều trong tuần hoàn của bệnh nhân SLE, có thể lắng đọng tại màng đáy tại các cơ quan khác nhau bao gồmquả thận, và bắt đầu viêm. Các tự kháng thể có thể liên kết trực tiếp vớithậnkháng nguyên và hình thành vi mạch tại chỗ được đặc trưng bởi các kháng thể kháng dsDNA cation gắn vào màng đáy cầu thận [4–6]. Song song, việc sản xuất quá mức các cytokine bao gồm interferon loại I (IFN), interleukin (IL) -17 và IL -23 làm tăng thêm bất thường tế bào miễn dịch hoặc tác động trực tiếp lênquả thậntế bào cư trú để gây ra thiệt hại [7]. Cuối cùng, nhưng không kém phần quan trọng, các tế bào T tự hoạt động xâm nhập vàoquả thậnnơi chúng có thể hình thành cấu trúc lymphoid bậc ba (TLS) và gây tổn thương cơ quan.

Tự hiệu chỉnh hoặc lắng đọng IC trongquả thận, cùng với hoạt động của các cytokine và sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch góp phần vào sự phát triển của viêm thận ở bệnh nhân SLE mà biểu hiện là viêm thận lupus (LN) với tỷ lệ mắc và tử vong đáng kể [8,9]. Sau khi cập nhật về sự tương tác của các tế bào thận thường trú và miễn dịch, chúng tôi sẽ thảo luận chi tiết về sự hình thành của TLS trongthậnxen kẽ và ảnh hưởng của nó đối với chức năng thận.

Tế bào cư trú thận

2.1. Podocytes

Podocytes là những tế bào chuyên biệt ở mặt nội tạng của bao Bowman bao quanh các mao mạch cầu thận. Chúng là một phần của máy lọc cầu thận và rất quan trọng để duy trìthậnhàm [10]. Chúng biểu hiện các protein duy nhất bao gồm synaptopodin, nephrin [11], podocin [12], và protein khối u Wilms [13], tất cả đều cần thiết trong việc duy trì cấu trúc và chức năng của chúng [14]. Các khiếm khuyết di truyền hoặc mắc phải trong sự biểu hiện của các phân tử podocyte quan trọng luôn dẫn đến sự tách rời của chúng và sự phát triển củathậnthất bại [15]. Tổn thương podocyte là đáng chú ý ở những người bị LN và là nguyên nhân dẫn đến sự phát triển của protein niệu và tổn thương cầu thận [16,17].

Podocytes được biết là sản xuất và biểu hiện các thành phần của con đường bổ thể, cùng với sự lắng đọng và hoạt hóa của bổ thể từ tuần hoàn góp phần làm tổn thương tế bào podocyte. Việc ức chế con đường bổ thể đã được giải trí trong các thử nghiệm lâm sàng để điều trị cho những người mắc bệnh LN [18]. Hơn nữa, tế bào podocytes biểu hiện tất cả các thụ thể giống Toll (TLR) và protein thụ thể giống Nod -3 (NLRP3) và caspase 1 [19]. Homocysteine ​​kích hoạt các thể viêm NLRP3 trong tế bào vỏ của chuột bị lupus và bệnh nhân bị LN [20] và sự ức chế của nó làm giảm protein niệu, mô họcthậntổn thương, và hiệu quả của quá trình podocyte chân [16] cho thấy NLRP3 có thể được điều trị nhắm mục tiêu.

Tế bào nang của những con chuột bị lupus và những người bị LN biểu hiện mức độ gia tăng của các phân tử tương thích mô chính cùng với các phân tử kích thích vũ trụ CD80 và CD 86 được coi là dấu hiệu của tổn thương tế bào nhưng đồng thời chúng có thể kích hoạt các tế bào lympho thụ động và góp phần tích tụ chúng trong cácthậnnhu mô. Ngược lại, các vi phạm trong nang Bowman, trong bệnh viêm cầu thận hình lưỡi liềm ở người có thể cho phép các tế bào CD8 cộng với T đi đến các búi cầu thận và tế bào podocytes và gây ra sự phá hủy chúng [21].

Podocytes biểu hiện thụ thể Fc sơ sinh (FcRn) cho phép chuyển IgG từ mao mạch vào không gian nước tiểu. IgG từ những bệnh nhân bị LN xâm nhập vào tế bào nang bằng cách sử dụng FcRn và gây ra sự điều hòa của protein kinase IV (CaMK4) phụ thuộc canxi / calmodulin, chất này sẽ phosphoryl hóa 14 - 3-3, protein khung của synaptopodin, khi giải phóng nó bị phân hủy. Synaptopodin rất quan trọng trong việc duy trì cấu trúc tế bào podocyte [22]. Song song, CaMK4 kích hoạt NFkB ngăn chặn sự biểu hiện của nephrin, một protein quan trọng của cơ hoành phân chia, bằng cách thúc đẩy chức năng của cơ chế ức chế phiên mã SNAIL [23]. IgG từ những bệnh nhân có LN hoạt động gây ra sự điều hòa CaMK4 dưới dạng chưa được galactosyl hóa [23]. Việc xóa bỏ toàn cầu Camk4 ở chuột bị lupus MRLlpr ngăn chặn hiệu quả LN [24]. Quan trọng hơn, việc phân phối thuốc ức chế CaMK4 theo mục tiêu podocyte sẽ ngăn chặn tất cả các yếu tố của LN và ngăn chặn sự lắng đọng của IC [22], cho thấy rằng việc duy trì cấu trúc và chức năng của podocytes bằng cách ngăn chặn hoạt động của IC CaMK4 sẽ không bị lắng đọng. Dòng thông tin này cho thấy tầm quan trọng của các yếu tố tại chỗ trong sự phát triển của tổn thương cơ quan và giá trị của việc phân phối thuốc cụ thể cho tế bào / cơ quan để hạn chế tổn thương cơ quan trong quá trình tự miễn dịch.

Cistanche là tốt choquả thận

2.2. Tế bào Mesangial

Các tế bào Mesangial và ma trận mesangial làm chothậncực mạch của tiểu thể và rất quan trọng trong việc loại bỏ các protein tập hợp và các vi mạch nhỏ ra khỏi màng đáy [19]. Chúng tham gia vào cơ chế bệnh sinh của LN vì sự tăng sinh tế bào trung bì và chất nền trung bì luôn hiện diện trong LNthận[25]. Tế bào trung bì biểu hiện các thụ thể giống Toll (TLR) [25,26], và khi được kích thích với phối tử TLR3 (dsRNA), chúng tạo ra IFN loại I [25] - một cytokine được cho là quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SLE [25 , 27].

Các kháng thể đối với dsDNA liên kết với các tế bào trung bì và kích hoạt các con đường viêm và sợi, đặc biệt là những con đường liên quan đến các con đường truyền tín hiệu kích hoạt mitogen protein kinase (MAPK) và protein kinase C (PKC), dẫn đến sản xuất các cytokine tiền viêm [27,28]. Tế bào trung bì tiết ra interleukin (IL) -6, tự nó có thể thúc đẩy sự phát triển của bệnh viêm cầu thận [29]. CaMK4 cần thiết cho sự tăng sinh của các tế bào trung bì và sản xuất các cytokine. Cụ thể, các tế bào trung bì của chuột MRLlpr dễ mắc bệnh lupus thiếu CaMK4 về mặt di truyền, không tăng sinh để đáp ứng với các yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu và không sản xuất IL -6 [30].

2.3. Tế bào biểu mô ống thận

Thậntế bào biểu mô hình ống có liên quan đến sinh lý bệnh của LN. Chúng tiết ra các cytokine gây bệnh, bao gồm IFN loại I [31] và yếu tố kích hoạt tế bào B (BAFF) [32], cả hai đều có vai trò quan trọng trong sự phát triển của SLE (Hình 1). Hơn nữa,thậntế bào biểu mô hình ống của bệnh nhân LN biểu hiện phân tử kích thích B 7- H4, cho thấy rằng chúng có thể kích hoạt tế bào T. Việc bổ sung các kháng thể kháng dsDNA vào các tế bào biểu mô ống thận trong nuôi cấy dẫn đến sự điều hòa tuần tự của yếu tố hoại tử khối u (TNF), IL -1 và IL -6 [33], điều này cho thấy các tế bào góp phần đến các quá trình viêm trong tubulointerstitium ở LN [34].Quả thậncác tế bào biểu mô hình ống biểu hiện endonucleases apoptotic [35] mà dường như khi được kích hoạt thông qua các cơ chế chưa được biết rõ, có thể gây chết tế bào [36]. Gần đây hơn, người ta đã chỉ ra rằng các tế bào biểu mô hình ống có thể sản xuất CXCL12 để đáp ứng với IL -23 để thúc đẩy sự xóa bỏ tế bào kẽ và di truyền của nó chỉ ở những tế bào này hạn chế viêm cầu thận ở chuột bị lupus [7].

BAFF, là một yếu tố tăng trưởng và biệt hóa tế bào B được thiết lập tốt, giúp các tế bào B phản ứng tự động tồn tại và thoát khỏi sự dung nạp ngoại vi [37,38]. Phong tỏa BAFF bằng kháng thể (Benlysta) đã được chấp thuận để điều trị bằng SLE [39] và LN [40]. BAFF cũng được biểu hiện bởi các tế bào biểu mô hình ống của những người có LN tăng sinh và mức độ biểu hiện tương quan với chỉ số hoạt động do mô bệnh học xác định [32]. BAFF có thể thúc đẩy sự biệt hóa hơn nữa của các tế bào B hiện diện trong không gian kẽ củathậntừ bệnh nhân LN [41]. Hơn nữa, BAFF đã được tuyên bố là thúc đẩy sự hình thành TLS trongquả thậnbằng cách tăng số lượng tế bào T định vị bên trong cầu thận và tăng tình trạng viêm ở chuột [42], điều này có thể giải thích hiệu quả điều trị của Benlysta ở bệnh nhân LN [40]. Benlysta nhắm mục tiêu đến sự trưởng thành và tín hiệu của tế bào B bằng cách ức chế sự tồn tại của tế bào B, và giảm sự biệt hóa thành tế bào huyết tương sản xuất Ig ở bệnh nhân LN [43].

2.4. Tế bào gốc trung mô

Tế bào gốc trung mô (MSC) là tế bào điều hòa miễn dịch tiền thân đa năng có trong tất cả các mô [44]. Chúng dường như có vai trò trong việc ức chế tế bào T và đuôi gai [45]. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng khi nồng độ của các cytokine tiền viêm thấp, MSCs có thể có tiềm năng kích thích miễn dịch [45,46]. MSC có thể được phát hiện trong thành chậu và TLS trongthậncủa chuột mắc bệnh lupus [47]. Sự kích thích của MSC với các cytokine gây viêm dẫn đến sự biểu hiện của TNF-, IL -1, CCL19 và ICAM [47]. Mặc dù không rõ ràng, MSCs dường như có vai trò tương tự như của tế bào tổ chức mô lympho (LTo) và MSCs dành riêng cho mô thường trú có chức năng giống như tế bào cảm ứng mô lympho (LTi). Chúng có thể lập trình lại và bắt đầu một đợt viêm sớm bằng cách tương tác với các tế bào T [47]. Sự biệt hóa MSC và sự tích tụ tế bào miễn dịch gây ra sự mở rộng các mạch bạch huyết và do đó hình thành TLS [48].

Cistanche là tốt choquả thận

2.5. Đại thực bào

Các đại thực bào thường trú trongquả thậnthường được nhìn thấy trong các kẽ bao quanh các cầu thận [49]. Tế bào đơn nhân ngoại vi sau khi vàoquả thậnmô và biệt hóa thành đại thực bào đóng vai trò chính trong quá trình viêm, chấn thương và xơ hóa trong các rối loạn thận cấp và mãn tính [50]. CD16 cộng hoặc CD14 cộng đại thực bào được tuyển dụng để bị thươngthậnvới sự hiện diện của cytokine và chemokine [50]. Một số kiểu phụ của đại thực bào (M1, M2a-c) [51] đã được ghi nhận hiện diện trong các mô LN không rõ nguồn gốc và chức năng [49,50,52]. Nói chung, có vẻ như nếu các đại thực bào thường trú tiếp xúc với các phối tử TLR nội nguyên tử và các phân tử mô hình phân tử liên quan đến tổn thương (DAMP) [53], chúng sẽ chuyển từ giai đoạn phân giải sang giai đoạn viêm. Trong giai đoạn viêm, đại thực bào chuyển kiểu hình của chúng sang M1 và biểu hiện Ly6C / Gr1 và các cytokine tiền viêm tiết ra [54,55]. Ngược lại, trong giai đoạn sửa chữa hoặc phân giải, chúng phân cực thành kiểu hình M2 [56,57]. Do đó, có vẻ như các đại thực bào có chức năng kép và hiển thị độ dẻo cao trong quá trình bệnh thận.

3. Cấu trúc lymphoid bậc ba

Thuật ngữ 'lymphoid bậc ba' được đưa ra bởi Picker và Butcher [58] để giải thích các vị trí ngoài lympho trong các mô không phải lympho. TLS đã được đề cập đến theo nhiều cách, bao gồm các cơ quan lympho cấp ba, mô lympho cấp ba và cấu trúc lymphoid ngoài tử cung. Sự tích tụ của các tế bào lympho trong các mô không phải lympho ở ngoại vi, và mức độ mà chúng trở thành tổ chức, thay đổi tùy theo loại và thời gian của các kích thích viêm kháng nguyên [59]. Kết quả là, các tập hợp bạch huyết có phạm vi từ các tập hợp lỏng lẻo, bao gồm một vài tế bào T hoặc B, đến các mô có tổ chức hiển thị các dấu hiệu của TLS [60–63].

TLS bao gồm một vùng giàu tế bào T với các DC trưởng thành bên cạnh một nang tế bào B với các đặc điểm của một trung tâm mầm được bao quanh bởi các tế bào plasma. Các thuộc tính tối thiểu cần thiết để hình thành TLS chức năng không được biết đến, nhưng TLS được định nghĩa là một tập hợp bạch huyết với các thành phần mô đệm có tổ chức bao gồm các tế bào đuôi gai (FDC) và tế bào lưới nguyên bào sợi (FRC), và đặc trưng, ​​với các tiểu tĩnh mạch nội mô cao (HEV) và mạch bạch huyết (LVs) [64,65]. Định nghĩa dựa trên các tiêu chí này sẽ loại trừ tập hợp các tế bào B hoặc T để phản ứng với tình trạng viêm thiếu các ngăn mô đệm biệt hóa (Hộp 1).

TLS phát triển trong nhiềuthậnbệnh lý, bao gồm bệnh thận IgA [66], bệnh viêm thận mô kẽ liên quan đến IgG 4- giai đoạn sớm [67], cấp tínhquả thậnchấn thương [68,69], ung thư [70], viêm bể thận [71], cấy ghép và LN [41,72,73]. Ở những con chuột bị lupus, TLS được tìm thấy gần thành chậu, bên cạnh các động mạch và tĩnh mạch lớn [74]. Trong các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp, hội chứng Sjogren, đa xơ cứng, tiểu đường, viêm tuyến giáp Hashimoto, viêm đường mật xơ cứng nguyên phát và xơ gan mật nguyên phát, và bệnh nhược cơ, TLS có thể kích hoạt các thế hệ tế bào T và B tự hoạt động tại chỗ và sản xuất các tự kháng thể. duy trì quá trình gây bệnh [63,70,75,76].

3.1. Sự xuyên âm của các tế bào miễn dịch của thận với các cấu trúc bạch huyết bậc ba

Tế bào T duy trì cân bằng nội môi miễn dịch trong các điều kiện sinh lý và thúc đẩy khả năng chống lại các kháng nguyên tự thân. Trong tự miễn dịchquả thậnrối loạn khả năng dung nạp của tế bào T đối với tự kháng nguyên có thể dẫn đến việc tạo ra tự kháng thể, viêm nhiễm, xâm nhập tế bào miễn dịch và phát triển các loại viêm thận khác nhau [77,78].

Tế bào T có thể xâm nhập vàoquả thậnmô hoặc bởi vì chúng đã được kích hoạt ở ngoại vi và biểu hiện các phân tử kết dính hoặc chúng có thể còn ngây thơ và trở nên được kích hoạt sau khi chúng đi vàoquả thậnnhu mô bởi tế bào vỏ hoặc tế bào biểu mô hình ống như đã thảo luận ở trên. Các tế bào được hoạt hóa biểu hiện các phân tử kết dính như CD44, khi được liên kết với ESRIN được phosphoryl hóa / thiết kế lại / moesin [79], liên kết với axit hyaluronic phối tử của nó, sự tổng hợp này được tăng lên trong thận của chuột dễ mắc bệnh lupus [80]. Vì esrin / thiết kế lại / moesin được phosphoryl hóa bởi Rho-kinase, sự ức chế hoạt động của nó hạn chế sự xâm nhập của tế bào T vàoquả thận[81]. Tương tự, việc ức chế tổng hợp axit hyaluronic làm giảm sự xâm nhập của tế bào T vào thận của chuột bị lupus [80] Điều thú vị là số lượng tế bào CD3 cộng với CD44 cộng với máu ngoại vi của những người bị SLE tương quan với hoạt động của bệnh thận [82] .

Phần lớn các tế bào trong TLS là tế bào CD3 cộng với tế bào T [74] và chúng bao gồm tế bào CD8 cộng với tế bào T biểu hiện hạt độc tế bào và tế bào T CD4 cộng với tế bào T hiển thị kiểu hình tế bào TH1 và CD4 cộng với tế bào Treg [83 - 86 ]. Người ta giả định rằng các tế bào đuôi gai trưởng thành (DC) hiện diện kháng nguyên với tế bào T CD4 cộng với tế bào T trong vùng tế bào T của TLS [87], nhưng DC-LAMP cộng với DC cũng đã được phát hiện trong các trung tâm mầm, cho thấy chúng có vai trò trong trình bày kháng nguyên đến tế bào B [88]. Tế bào B tổ chức thành trung tâm mầm với tế bào plasma. Vùng ô B chứa CD21 cộng với FDC trong khi vùng ô T chứa MIDC -8 cộng với DC [74].

Tế bào T âm tính kép (DN) được xác định bởi sự hiện diện của thụ thể tế bào T (TCR) cộng với sự vắng mặt của các phân tử CD4 và CD8. Chúng được mở rộng trong máu ngoại vi của bệnh nhân SLE, giúp tế bào B sản xuất tự kháng thể [89] và sản xuất IL -17 [90]. Có vẻ như chúng xuất phát từ CD8 cộng với tế bào T [91,92] để phản ứng với kích thích với tự kháng nguyên và sự hiện diện của IL -23 [93]. Về mặt cơ học, locus CD8 bị tắt thông qua các sửa đổi biểu sinh được áp đặt bởi bộ điều biến phần tử phản ứng cAMP bộ kìm hãm (CREM) [94]. Thú vị hơn, các tế bào T của DN có trongthậncủa bệnh nhân bị LN và họ tạo ra IL -17 [90] chỉ đến đóng góp trực tiếp của họ vàoquả thậnviêm.

Tập hợp con TH17 của tế bào T được xác định bởi sự biểu hiện của yếu tố phiên mã xác định dòng dõi ROR t. Chúng thúc đẩy phản ứng tự miễn dịch ở người và chuột bằng cách tạo ra yếu tố kích thích tế bào hạt-đại thực bào (GM-CSF), IFN và IL -17, - 21 và - 22 [95,96]. Tế bào TH17 biểu hiện thụ thể chemokine mô típ C – C loại 6 (CCR6) và được thu nhận vàoquả thậnbởi chemokine mô típ C – C 20 (CCL20), được tạo ra bởi tế bào trung bì sau khi được IL -17 kích thích (cũng được tạo ra bởi bạch cầu trung tính hoặc tế bào δT) [97] và bởi TEC tiếp xúc với IL -23 [ 7]. TH17 ô có trongquả thậnIL bí mật -17 và thúc đẩy quá trình viêm bằng cách tạo ra TLS [98], thúc đẩy sự hoạt hóa và mất khả năng chịu đựng của tế bào B [99,100].

Tế bào T-helper (TFH) dạng nang là tế bào T CD4 cộng với biểu hiện yếu tố phiên mã BCL6 và thụ thể chemokine mô típ CXC loại 5 (CXCR5). Các tế bào này di chuyển vào các trung tâm mầm để đáp ứng với chemokine 13 (CXCL13) của mô típ CXC. Chúng cũng biểu hiện các thụ thể trên ba bề mặt, bao gồm kích thích tế bào T cảm ứng, CD40L, PD -1 và sản xuất IL -21 để thúc đẩy quá trình kích hoạt tế bào B và biệt hóa tế bào B thành tế bào B bộ nhớ và tế bào nguyên bào [ 101–103].

Mức độ lưu hành của tế bào TFH tăng lên ở những người mắc các bệnh tự miễn bao gồm SLE và các nghiên cứu trên chuột bị lupus đã xác nhận vai trò gây bệnh của chúng [102]. Ở bệnh nhân SLE, tần số của một tập hợp con các tế bào này - tế bào TH ngoại nang - tương quan với mức độ kháng thể kháng dsDNA và số lượng tế bào B plasmablast. Các tế bào TH ngoài nang xác định một tập hợp con CCR6 cộng, biểu hiện CXCR5 chứ không phải BCL6 và có thể tiết ra IL -17 và tạo điều kiện cho tế bào B sản xuất globulin miễn dịch [103,104].

Tế bào Treg là TCR cộng với Foxp3 cộng với CD4 cộng với tế bào T phát triển trong tuyến ức hoặc ngoại vi. Chúng thể hiện hoạt động ức chế và kiểm soát hầu hết các phản ứng miễn dịch thông qua các cơ chế khác nhau [105]. Một trong những vai trò nổi tiếng nhất của họ trongquả thậnlà sự tiết ra cytokine IL chống viêm -10 [106]. Một số sự kiện phân tử dẫn đến rối loạn chức năng của tế bào Treg đã được làm sáng tỏ. Các phân tử liên quan bao gồm protein phosphatase 2A (PP2A), mục tiêu của động vật có vú là phức hợp rapamycin 1 (mTORC1), phosphatidylinositol 3,4, 5- trisphosphate 3- phosphatase, phosphatase protein đặc hiệu kép (PTEN) và canxi / protein kinase IV phụ thuộc calmodulin (CaMK4). Nhắm mục tiêu những thứ này có thể giải cứu hoặc ngăn chặn chức năng của tế bào Treg và điều chỉnhquả thậnviêm [107].

Phân tích các kiểu dòng tế bào T từ các mô khác nhau của chuột LN, cũng như từ máu ngoại vi hoặcthậncủa bệnh nhân SLE, đã tiết lộ sự mở rộng của một tập hợp con hạn chế của tiết mục TCR, cho thấy phản ứng với số lượng tự kháng nguyên xác định [93]. Tiết mục này vẫn ổn định trong nhiều tháng hoặc nhiều năm [108,109]. Ở bệnh nhân SLE, các tế bào nhân bản trong máu ngoại vi khác với các tế bào trong thận [110], cho thấy rằng các tế bào T ngây thơ được kích hoạt độc lập ở ngoại vi vàquả thận.

Sản xuất tại chỗ các kháng thể là rất quan trọng trong quá trình hình thành TLS. Thật thú vị,quả thậnCấu hình gen TLS liên quan đến hệ thống miễn dịch ở chuột bị lupus tương tự như ở các hạch bạch huyết trong các giai đoạn hoạt động của LN [74]. TLS cung cấp các yếu tố sống sót của tế bào T và B IL -7 và BAFF, các yếu tố này tuyển dụng các tế bào lympho và tạo điều kiện thuận lợi cho sự tương tác giữa các tế bào T và B trong một môi trường hạn chế [111]. Sự hoạt hóa tế bào B cục bộ đã được chứng minh trong TLS bằng sự biểu hiện của Activation cảm ứng Cytidine Deaminase (AICDA), một loại enzyme chịu trách nhiệm cho sự tái tổ hợp chuyển đổi lớp và sự tăng sinh soma [112] và sự tăng sinh tích cực. Sự biệt hóa cục bộ của các tế bào plasma tự hoạt động cũng đã được quan sát thấy [113].

Trong mô hình SLE chuột do pristane gây ra, các tế bào B tăng sinh và chuyển đổi lớp trong TLS, và các tế bào plasma và plasmablasts sản xuất kháng thể Sm / RNA tạo ra các tự kháng thể tại chỗ [114,115]. Hơn thế nữa,thậntừ bệnh nhân LN chứa các cấu trúc giống như trung tâm mầm có chứa FDC. Các trung tâm này có thể có vai trò trong các phản ứng miễn dịch đặc hiệu với mô cục bộ tích cực [41]. Việc xác định các sự kiện bắt đầu hình thành TLS sẽ nâng cao hiểu biết của chúng ta vềquả thậntổn thương ở bệnh nhân LN. BAFF và nồng độ tự kháng thể trong huyết thanh tương quan với sự hình thành TLS trongthận[42]. Giảm mức BAFF làm giảm số lượng tế bào T trong cầu thận và ngăn chặn LN và sự hình thành hoặc duy trì TLS [42].

Hơn nữa, sự hiện diện của FDC, hoặc liên kết của IgG-IC với Fc RIIB, có thể cung cấp nguồn kháng nguyên nguyên vẹn [41,116,117] để mở rộng và hoạt hóa tế bào B, đồng thời sản sinh lymphotoxin 1 2, có thể tăng thêm thúc đẩy sự phát triển của TLS [118,119]. Ngoài ra, CD11b cộng với các tế bào dòng tủy tiết ra mức BAFF cao và tăng cường khả năng hóa học của tế bào B bằng cách điều chỉnh tín hiệu do chemokine gây ra [120], do đó dẫn đến tập hợp tế bào và ngăn TLS. Vì mức độ BAFF tăng lên sẽ khuếch đại sự hoạt hóa tế bào T tại chỗ [121], chúng có thể thúc đẩy hoạt động của TFH và kéo dài các phản ứng của trung tâm mầm tại chỗ củaquả thậnTLS. Hơn nữa, ở những bệnh nhân mắc bệnh LN, chỉ có tương tác tế bào giữa các tế bào TFH và tế bào B mới tạo ra mức độ cao của Bcl -6 và IL -21 trong quảng cáo chuyển tiếp [122]. Điều này có thể đại diện cho tác động của BAFF thúc đẩy sự biểu hiện của ICOSL trên các tế bào B được kích hoạt [123] và gây ra sự hình thành các tế bào TFH [124,125]. Vì vậy,thậnTLS có thể hình thành trong LN do sự xâm nhập của tế bào tạo máu vàoquả thận, nhưng mức BAFF cao được yêu cầu để hình thành hoặc duy trì TLS được phân vùng chính xác. Điều này cho thấy rằng việc sản xuất BAFF ở mức cao hoặc kéo dài có thể là một sự kiện quan trọng trong việc hình thành TLS được phân vùng.

Cistanche là tốt choquả thận

3.2. Các dấu hiệu phân tử cho sự hình thành cấu trúc bạch huyết bậc ba

CXCL13 được sản xuất bởi các tế bào mô đệm nguyên bào sợi là một chemokine quan trọng đối với tế bào cảm ứng mô B và tế bào lymphoid (LTi). Những con chuột thiếu CXCL13 không hình thành các hạch bạch huyết ngoại trừ các hạch ở mặt, cổ tử cung và mạc treo [126]. Cảm ứng hình thành TLS [127] ở chuột có thể được thực hiện bằng cách biểu hiện quá mức CXCL13 được thúc đẩy bởi chất thúc đẩy insulin của chuột (RIP), hoạt động trong tuyến tụy vàquả thận. Điều này dẫn đến sự hình thành TLS được đặc trưng bởi các vùng tế bào B và T riêng biệt, sự hiện diện của các DC thông thường, và một mạng lưới dày đặc các tế bào mô đệm và các mạch máu loại cao (HEV) [128]. CXCL12 (hoặc yếu tố có nguồn gốc từ tế bào mô đệm 1 (SDF1)) được biểu hiện bởi các tế bào mô đệm của tủy xương và rất quan trọng trong quá trình tạo máu của tủy xương và sự phát triển của tế bào B [129]. CXCL12 được biểu hiện bởi các HEV trong các cơ quan lympho thứ cấp (SLO) và hoạt động như một chemokine tuyển dụng thiết yếu của tế bào B, trong khi các tế bào T hầu như không phản ứng [130] (Bảng 1).

Tế bào biểu mô hình ống từ những con chuột dễ mắc bệnh lupus có thể biểu hiện các thụ thể IL -23 và tạo ra chemokine CCL20 có thể thu hút các tế bào lympho đếnquả thậnxen kẽ (Hình 1) [7]. Hơn nữa, IL -23 tác động lên tế bào biểu mô ống có thể ngăn chặn việc sản xuất arginase 1 làm dị hóa arginine và do đó dẫn đến tăng nồng độ arginine cần thiết cho sự phát triển cục bộ của tế bào lympho [7]. Thông qua cơ chế thứ nhất, các tế bào biểu mô ống có khả năng tạo ra các chemokine tiền viêm để thu hút các tế bào lympho có thể được kích hoạt tại chỗ. Thông qua cơ chế thứ hai, các tế bào biểu mô ống có thể hiển thị khả năng ức chế miễn dịch có thể bị loại bỏ khi có IL -23 và có thể là các chất kích thích khác.

CCL19 và CCL21 được biểu hiện bằng HEV và một số tế bào mô đệm. Chúng là phối tử cho CCR7 hiện diện trên tế bào T, DC và tế bào LTi. Những con chuột plt thiếu gen CCL19 và CCL21 được biểu hiện bởi mô bạch huyết trong mạch bạch huyết cho thấy vai trò quan trọng đối với CCR7 và CCL19 / CCL21 trong hoạt động di chuyển của tế bào T. Trong mô hình biểu hiện quá mức RIP, CCL21 tỏ ra hiệu quả hơn CCL19 trong việc gây ra sự hình thành TLS [131,132]. Tuy nhiên, ngay cả với sự biểu hiện quá mức của CCL21, không có sự hình thành rõ ràng của các nang tế bào B [131]. CCL28 có vai trò trong việc tuyển dụng và di chuyển các tế bào B và T, đồng thời thúc đẩy các phản ứng miễn dịch thích ứng [133–135]. Các tín hiệu từ sự tương tác giữa CCL28 và CCR3 / CCR10 thúc đẩy các quá trình này và thu hút các tế bào miễn dịch khác nhau từ khu vực lân cận địa phương [135,136]. Gần đây, việc tuyển dụng các tế bào Treg của CCL28 đã được quan sát, chứng minh rằng nó có vai trò trong việc điều chỉnh hệ thống miễn dịch, duy trì khả năng chống chịu với các kháng nguyên tự thân và ngăn ngừa sự phát triển của các bệnh tự miễn [137,138] (Bảng 1).

Các thành viên của siêu họ TNF (TNFSF), cụ thể là TNF, lymphotoxin (LT) và, và các thụ thể tín hiệu của chúng là TNFRI / II và LT R, được đề xuất để thúc đẩy sự hình thành TLS. Ngoài ra, biểu hiện ngoài tử cung của TNF hoặc LT, nhưng không phải LT, dưới sự kiểm soát của RIP dẫn đến sự hình thành của TLS [139,140]. Tác động đáng kể nhất được thấy khi LT và LT cùng biểu hiện, dẫn đến tích tụ bạch cầu xâm lấn trong đảo tụy và TLS lớn hơn đáng kể so với TLS hình thành ở chuột chuyển gen LT [139]. TNFR-I là chất điều hòa cơ bản của quá trình hình thành cơ quan mô lympho và sự hình thành trung tâm mầm, chứ không phải TNFR-II [141], và nó làm trung gian cho TLS tuyến tụy do LT gây ra [142]. Việc kích hoạt TNFR-I và LT R cũng có liên quan đến TLS động mạch chủ, trong đó sai lệch tín hiệu LT R dẫn đến ức chế biểu hiện CCL21 và CXCL13, với hậu quả là giảm sự hình thành HEV và làm gián đoạn sự phát triển của TLS [143,144] (Hình. 2).

Trong khi ảnh hưởng của LT, một mình hoặc với LT, tỏ ra rõ ràng, vai trò của TNF vẫn bị tranh chấp. Trong một số bệnh viêm, bao gồm cả những bệnh liên quan đến TLS, TNF có hoạt tính chống viêm [144]; viêm thể mi ở chuột NOD và bệnh lupus ở chuột New Zealand được cải thiện sau khi tiêm TNF [144,145].

Chuyển gen biểu hiện quá mức IL -6 và IL -6 R dẫn đến sự tích tụ quanh mạch của tế bào B và tế bào B trong huyết tương trưởng thành [146]. IL -1 do MSCs tạo ra được biểu hiện quá mức ở những con chuột dễ mắc bệnh lupus và có thể góp phần hình thành TLS [47]. Sự kích thích tế bào T với IL -4 hoặc IL -7 gây ra biểu hiện LT; IL -7 mạnh nhất đối với tế bào CD4 cộng với tế bào T [131]. Họ gen IL -17 rất quan trọng trong việc bảo vệ chống lại các tác nhân gây bệnh và có liên quan đến các tình huống viêm mãn tính khác nhau. Giống như các thành viên của TNFRSF, tín hiệu thụ thể IL -17 thông qua NF-κB và IL -17 tế bào T được cảm ứng bởi IL -6, TGF và IL -23, nhưng bị ức chế bởi IL -27. Do đó, IL -17 là chất trung gian cần thiết cho sự tạo ra lipopolysaccharide [147]. IL -7 R được biểu hiện bởi các tế bào LTi và cùng với CXCR5) IL -7 thúc đẩy sự hình thành của chúng trong SLO [126].

BAFF có thể thúc đẩy tổn thương mô bằng cách ảnh hưởng đến chất lượng và số lượng của các cytokine do tế bào T điều khiển như IL -17, IL -4 và IFN. Tăng mức BAFF trongthậncó thể gây ra tổn thương cầu thận bằng cách xâm nhập các tế bào T bên trong cầu thận, hoặc bằng cách tạo ra các tế bào TH17. Không rõ vị trí của các tế bào T là một quá trình song song hay phụ thuộc vào nhau thúc đẩy viêm cầu thận và viêm thận mô tubulointerstitial. Nó đã được chứng minh rằng việc ngăn chặn sự đồng kích thích tế bào T [148] hoặc trung hòa IFN và IL -4 [149,150], dẫn đến cải thiện hoặc trì hoãnthậnbệnh lý. So sánh được, sự thâm nhập và tập hợp tế bào T đã được tìm thấy trongquả thậnsinh thiết từ bệnh nhân SLE [151]. Sự xâm nhập của tế bào miễn dịch vào các vùng mô kẽ trong SLE có liên quan đến LN [41], cho thấy rằng vị trí của các tế bào T trong thận là rất quan trọng trong bệnh này.

3.3. Các mạch trong cấu trúc bạch huyết bậc ba

TLS tương tự như các hạch bạch huyết về cấu trúc, mạch máu, thành phần tế bào và cấu trúc chemokine. Tế bào miễn dịch bao gồm vùng tế bào T và B và các tế bào trình diện kháng nguyên, bao gồm FDC và DC trưởng thành. Các mạch trong TLS chủ yếu chia thành mạch bạch huyết và mạch máu (Hình 3).

Thậncác mạch bạch huyết (LVs) được coi là một phần của kẽ vì chúng không có màng đáy, và chúng bị mù và không có pericytes [152]. Các mao mạch bạch huyết thể hiện PROX -1, LYVE -1, CCL21, podoplanin, VEGFR -2 và VEGFR -3 [153]. Các mạch bạch huyết của TLS biểu hiện các dấu hiệu bạch huyết như LYVE -1, PROX -1, podoplanin (ở cả chuột và người), và D2–40 (ở người) [154], như được báo cáo bởi các nghiên cứu khác nhau mãn tínhquả thậntừ chối [155,156], giải phẫu tim [157], mô hình chuột chuyển gen [158] và mô hình chuột mắc bệnh ¨ giống Sjogren nguyên phát liên quan đến tuổi [159]. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều điều cần được làm sáng tỏ.

Người ta không biết liệu các mạch TLS có thực hiện các chức năng giống như các mạch trong hạch bạch huyết hay không. Có vẻ như chúng góp phần vào việc thoát chất lỏng, nhưng điều này vẫn chưa được khám phá đầy đủ. Người ta cũng không biết liệu các LV có mang kháng nguyên và các tế bào bên trong TLS và các tế bào cách xa TLS, như mạch hướng tâm và mạch có trong hạch bạch huyết hay không. TLS LV đó thường xuyên chứa các ô [159,160], cho thấy chúng có vai trò như bộ vận chuyển thông qua biểu thức CCL21, tương tác với các ô biểu hiện CCR 7-. Tuy nhiên, LVs trong một số TLS tích tụ các tế bào, cho thấy rằng chúng không tạo điều kiện thuận lợi cho sự thoát dịch của tế bào và làm suy giảm chức năng hoạt động.

Tế bào cư trú của hạch bạch huyết biểu hiện sphingosine -1 phosphat (S1P) và sự tương tác của nó với thụ thể S1P1 trên tế bào bạch huyết là rất quan trọng đối với quá trình đi ra khỏi hạch bạch huyết. FTY720 (fingolimod) là một chất chủ vận S1P1 gây ra sự xâm nhập và tích tụ tế bào lympho trong các hạch bạch huyết [161], do đó hoạt động như một chất ức chế miễn dịch. Khi những con chuột NOD có TLS tuyến tụy được điều trị bằng FTY720, chúng không tiếp tục phát triển bệnh tiểu đảo và bệnh tiểu đường [162]. FTY720 chỉ ức chế sự tiến triển của bệnh tại thời điểm chuột biểu hiện TLS [163]. TLS tuyến tụy của họ có liên quan đến điểm số viêm cách điện cao sau khi điều trị bằng FTY720, cho thấy rằng các tế bào bị mắc kẹt bên trong chúng. Sự phá hủy đảo và bệnh tiểu đường xảy ra trong vòng những ngày ngừng điều trị FTY720 [162,164]. Do đó, dường như độ dốc S1P ảnh hưởng đến việc buôn bán tế bào lympho trong TLS LVs. Fingolimod có thể buộc TLS tan ra ở bệnh nhân và chuột mắc bệnh lupus.

LVs vận chuyển các kháng nguyên hòa tan hoặc liên kết với tế bào vào các hạch bạch huyết. Protein liên kết với túi plasmalemma (PLVAP) được biểu hiện bởi các tế bào nội mô mạch máu bạch huyết trong xoang bạch huyết trong các hạch bạch huyết. Tế bào nội mô bạch huyết dương tính với PLVAP góp phần vào việc sàng lọc các tế bào lympho và các kháng nguyên trọng lượng phân tử cao xâm nhập vào hạch bạch huyết [165]. Vì TLS chứa một hệ thống ống dẫn [166], nên đặt câu hỏi liệu LVs trong TLS và các hạch bạch huyết có hoạt động tương tự nhau hay không. Việc vận chuyển kháng nguyên có thể ít quan trọng hơn trong SLO vì kháng nguyên là một thành phần thực sự của TLS. Tuy nhiên, vì các tế bào trình diện kháng nguyên thường có trong TLS nên điều này còn gây tranh cãi.

Như đã nói ở trên, LVs trong các hạch bạch huyết biểu hiện tự kháng nguyên [167–169] hoặc trực tiếp thông qua sự biểu hiện của các phân tử phức hợp tương hợp mô chính (MHC) hoặc kháng nguyên trên các tế bào trình diện kháng nguyên 'cổ điển'. Việc trình bày tự kháng nguyên của LVs [167] có thể tạo điều kiện cho việc cảm ứng dung nạp hoặc kích hoạt tế bào T trong các hạch bạch huyết hoặc TLS. Các nghiên cứu điều tra khả năng trình bày kháng nguyên và gây ra một trong hai kết quả này của TLS LVs vẫn chưa được thực hiện.

HEV là các mạch máu dương tính với địa chỉ nút ngoại vi (PNAd) chuyên biệt có cấu trúc riêng biệt. Các HEV dường như có vai trò trong việc vận chuyển các tế bào lympho trong máu vào TLS. Hiện tượng này là một loại thâm nhập chuyên biệt mà chủ yếu là các tế bào T bộ nhớ với sự biểu hiện thấp của L-selectin (có thể do sự biểu hiện của PNAd) có thể xâm nhập vàoquả thận[139]. Một nghiên cứu thử nghiệm trên chuột thiếu LT hoặc LT LN cho thấy rằng sự phát triển của các HEV biểu hiện PNAd bị còi cọc, dẫn đến giảm kích thước và tỷ lệ tế bào của thâm nhiễm bạch huyết [139]. Do đó, tín hiệu LT R có thể được yêu cầu đối với sự tập hợp tổ chức lympho và hình thành HEV.

4. Kết luận và câu hỏi mở

Mặc dù các phản ứng miễn dịch được tạo ra trong SLO có thể tạo ra sự bảo vệ chống lại mầm bệnh, nhưng các phản ứng miễn dịch tự động trong TLS có thể phá hủy. Các trung tâm mầm trong TLS có các đặc điểm tương tự như các trung tâm mầm trong SLO và cung cấp nền tảng cho sự mở rộng vô tính của tế bào miễn dịch và quá trình tăng sinh soma [41]. Mặc dù sự hiện diện của các phức hợp miễn dịch đã được coi là quan trọng trong việc hình thành TLS, nhiều bằng chứng gần đây cho thấy rằng dưới ảnh hưởng của các tế bào biểu mô ống có cytokine có thể tạo ra các cytokine có khả năng thu hút các tế bào T [7].

Tế bào B hiện diện trong TLS được chứng minh là đã trải qua quá trình siêu âm hóa soma [41] và do đó, việc sản xuất tại chỗ các tự kháng thể và khả năng hình thành IC tại chỗ là chắc chắn. Th17 ô có trongthậncủa người và chuột mắc bệnh lupus cho thấy sự đóng góp trực tiếp của các tế bào này trong phản ứng viêm vàquả thậnthiệt hại [101,170–172]. Thực tế là tiết mục TCR củaquả thậnViệc xâm nhập vào tế bào ở chuột và người bị lupus bị hạn chế [93] cho thấy rằng các kháng nguyên đặc hiệu cho thận, nói chung, vẫn đang được công nhận. Tế bào Th17 rất quan trọng trong việc hình thành TLS trong quá trình lan truyền tình trạng viêm ở hệ thần kinh trung ương và phổi trẻ sơ sinh [173–175]. Một vai trò tương tự có thể được dự báo cho các tế bào trong việc thiết lập và duy trì tình trạng viêm ở LN.

Sự hiện diện của các tế bào Treg trongquả thậnTLS và chức năng khả thi của chúng chưa được biết. Có thể chúng bị loại trừ thông qua các cơ chế không xác định hoặc nếu có, chúng trở nên không đạt được chức năng mong đợi của chúng. Người ta biết rằng các tế bào Treg khi gặp môi trường viêm nhiễm sẽ mất chức năng điều hòa [78].

Mặc dù người ta đã khẳng định rằng cường độ của viêm kẽ đại diện cho một dấu hiệu đáng ngại củathậnvẫn chưa rõ TLS đóng góp như thế nào vàoquả thậnchấn thương. Tế bào T có thể phá hủyquả thậncác tế bào thường trú như nó đã được hiển thị đối với tế bào podocytes [21], thông qua gây độc tế bào trực tiếp hoặc bằng cách ảnh hưởng đến chức năng của tế bào thận thông qua hoạt động của các cytokine như được hiển thị cho IL -23 [7] và BAFF [123].

Hoàn toàn không tính phí là lĩnh vực đóng góp của TLS vào sự phát triển củaquả thậnxơ hóa mà không thể phục hồi và xác định sự kết thúc của chức năng. Các cytokine được tạo ra bởi các tế bào thâm nhiễm cùng với sự đóng góp của các yếu tố khác được sản xuất bởi các tế bào cư trú của thận có thể thúc đẩy sản xuất collagen bởi các nguyên bào sợi.

Các công nghệ sắp tới bao gồm giải trình tự RNA đơn bào [176] và phiên mã không gian sẽ cho phép xác định đặc điểm của các tương tác giữa các tế bào bao gồm TLS vàquả thậntế bào cư trú. Chúng cũng có thể cho phép xác định đặc điểm của các tập hợp con giữa các bệnh nhân bị LN, vì chắc chắn rằng LN là không đồng nhất về mặt lâm sàng và bệnh lý. Những nỗ lực để đảo ngược bệnh lý thận bằng cách cung cấp thuốc choquả thậntế bào thường trú (tế bào podocytes [22], tế bào biểu mô hình ống [7]) nên cho phép phục hồi hiệu quả hơn chức năng của tế bào thận trong khi các tác dụng phụ do sử dụng toàn thân bị loại bỏ.

Sự nhìn nhận

Được hỗ trợ bởi cơ quan nghiên cứu của Cơ quan Y tế Khu vực Bắc Na Uy, HNF 1427-18.

Từ: 'Ảnh hưởng của miễn dịch vàquả thậncác tế bào thường trú trong sự hình thành các cấu trúc bạch huyết bậc ba trong bệnh viêm thận lupus 'bằng cáchSimin Jamaly và cộng sự

---1568-9972 / © 2021 Các tác giả. Được xuất bản bởi Elsevier BV Đây là một bài báo truy cập mở theo giấy phép CC BY.