Giao tiếp thân mật trong môi trường vi mô khối u: Các yếu tố cơ địa hoạt động như một dàn nhạc
Dec 25, 2023
trừu tượng
Các nghiên cứu sâu rộng về vi môi trường khối u (TME) trong thập kỷ qua đã cải cách quan điểm coi ung thư là một bệnh tập trung vào tế bào khối u. Môi trường vi mô khối u, đặc biệt được gọi là lý thuyết "hạt giống và đất", đã nổi lên như một yếu tố quyết định chính trong sự phát triển ung thư và khả năng kháng thuốc. TME chủ yếu bao gồm các tế bào khối u, tế bào cơ địa như nguyên bào sợi, tế bào miễn dịch và các thành phần phi tế bào khác. Trong TME, sự liên lạc mật thiết giữa các thành phần này quyết định phần lớn số phận của khối u. Vai trò then chốt của chất nền, đặc biệt là nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (CAF), thành phần phổ biến nhất trong TME, đã được tiết lộ trong nguyên nhân khối u, sự tiến triển của khối u, đáp ứng điều trị và khả năng miễn dịch của khối u. Hiểu rõ hơn về chức năng của TME làm sáng tỏ liệu pháp điều trị khối u. Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt những hiểu biết mới nổi về các yếu tố cơ địa, đặc biệt là CAF, trong sự tiến triển của bệnh ung thư, tình trạng kháng thuốc và khả năng miễn dịch của khối u, nhấn mạnh vào chức năng của chúng trong việc điều hòa biểu sinh. Hơn nữa, tầm quan trọng của quy định biểu sinh trong việc định hình lại TME và các nguyên tắc sinh học cơ bản củng cố sức mạnh tổng hợp giữa liệu pháp biểu sinh và liệu pháp miễn dịch sẽ được thảo luận thêm.
lợi ích cistanche cho nam giới - tăng cường hệ thống miễn dịch
Từ khóa: Vi môi trường khối u, nguyên bào sợi liên quan đến ung thư, điều hòa biểu sinh, liệu pháp miễn dịch
Lý lịch
Ung thư là một trong những căn bệnh đe dọa tính mạng chính trên toàn thế giới. Mặc dù đã đạt được những cải tiến đáng kể trong mô hình phát hiện và điều trị sớm, nhưng tái phát khối u, di căn và kháng thuốc vẫn là những thách thức lớn đối với hầu hết các loại ung thư. Hiểu rõ hơn về cơ chế cơ bản của sự phát triển và tiến triển của khối u có thể mang lại cơ hội điều trị ung thư. Sự mất ổn định bộ gen và đột biến trong tế bào ung thư đã được coi là đặc điểm thúc đẩy cơ bản trong quá trình phát triển ung thư; do đó, các nghiên cứu quan trọng phần lớn chỉ giới hạn ở thành phần biểu mô của khối u. Tuy nhiên, khối u không phải là một hòn đảo có nguồn gốc từ tế bào ung thư mà là một hệ sinh thái tế bào phức tạp. Lý thuyết “hạt giống và đất” lần đầu tiên được Stephen Paget đề xuất vào năm 1889 để giải thích các ưu tiên của tế bào ung thư khi di căn đến các cơ quan [1, 2]. Lần đầu tiên, lý thuyết này nhấn mạnh tầm quan trọng của môi trường vật chủ đối với sự xuất hiện của di căn khối u bên cạnh các đặc tính nội tại của tế bào ung thư. Nó cũng có ý nghĩa tham khảo quan trọng trong việc tìm hiểu nguyên nhân khối u, sự tiến triển của khối u và tình trạng kháng thuốc trong bệnh ung thư. Việc duy trì và phát triển của khối u được hỗ trợ nhiều bởi vi môi trường khối u (TME), còn được gọi là mô đệm khối u, chủ yếu bao gồm nguyên bào sợi, tế bào miễn dịch, màng đáy, ma trận ngoại bào và mạch máu [3]. Là loại tế bào phong phú nhất trong TME, các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư, chuyển hóa từ tiền chất chính của chúng, các nguyên bào sợi bình thường, đóng vai trò then chốt trong sự phát triển của khối u. Sự tương tác giữa các tế bào ung thư và CAF, ảnh hưởng đến sự hình thành khối u và sự phát triển khối u từ hầu hết mọi khía cạnh, ngày càng được tiết lộ trong những năm gần đây.
Các quy định biểu sinh, bao gồm methyl hóa DNA, chỉnh sửa histone, tái cấu trúc nhiễm sắc thể và điều hòa RNA không mã hóa, làm thay đổi biểu hiện gen mà không ảnh hưởng đến trình tự DNA dòng mầm. Ngoài đột biến gen, rối loạn chức năng biểu sinh được công nhận là dấu hiệu quan trọng của bệnh ung thư. Người ta đã thừa nhận rộng rãi rằng những thay đổi biểu sinh có thể thúc đẩy quá trình phát sinh ung thư và thúc đẩy sự tiến triển của bệnh ung thư bằng cách điều chỉnh rộng rãi sự biểu hiện bất thường của các gen liên quan đến ung thư và liên quan đến miễn dịch. Trong các tế bào ung thư, sự phiên mã của các proto-oncogenes thường được tăng cường nhờ quá trình hyperacetylation của chất xúc tác, trong khi các gen ức chế khối u bị ức chế bởi quá trình hypoacetyl hóa chất xúc tác và quá trình methyl hóa DNA. Nhiều bệnh ung thư cho thấy sự mất mát toàn bộ quá trình methyl hóa DNA trên toàn bộ bộ gen, với mức tăng methyl hóa DNA chủ yếu ở các đảo CpG, ức chế các gen kiểm soát sự tiến triển của ung thư [4]. Là một trong những cơ chế quan trọng nhất, rối loạn chức năng biểu sinh về cơ bản định hình lại môi trường vi mô khối u bằng cách thay đổi kiểu hình của tế bào ung thư, tế bào mô đệm liên quan đến khối u và tế bào miễn dịch. Khả năng đảo ngược của sửa đổi biểu sinh đã cho phép can thiệp dược lý với các chiến lược điều trị tiềm năng dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các liệu pháp khác. Đặc biệt, các tác nhân biểu sinh đã cho thấy tiềm năng lớn trong việc phối hợp với liệu pháp miễn dịch ung thư, chẳng hạn như phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch (ICB), do khả năng mạnh mẽ của chúng trong việc chuyển TME thành loại có khả năng miễn dịch tốt hơn.
Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt những hiểu biết mới nhất về các yếu tố cơ địa, đặc biệt là CAF, trong sự tiến triển của ung thư, khả năng kháng trị và khả năng miễn dịch của khối u, đặc biệt nhấn mạnh vào chức năng của chúng trong việc điều hòa biểu sinh. Ngoài ra, tầm quan trọng của quy định biểu sinh trong việc định hình lại TME và các nguyên tắc sinh học cơ bản củng cố sức mạnh tổng hợp giữa liệu pháp biểu sinh và liệu pháp miễn dịch sẽ được thảo luận thêm.
Lợi ích của cistanche tubulosa-Chống ung thư
Tương tác tế bào khối u CAF điều chỉnh sự tiến triển của khối u và đáp ứng điều trị
Là thành phần chính của khối u, CAF đóng vai trò trung tâm trong giao tiếp chéo giữa các tế bào trong khối u. Trong phần này, chúng tôi sẽ chủ yếu tập trung vào ung thư đại trực tràng đại diện cho các khối u rắn, trong đó dấu hiệu phiên mã của CAF chứ không phải tế bào khối u có liên quan chặt chẽ với tiên lượng bệnh kém và tái phát ở nhiều phân loại khác nhau [5, 6]. Trong phân loại phân nhóm phân tử đồng thuận (CMS), mô tả chiến lược phân tầng mạnh mẽ và được nghiên cứu kỹ lưỡng đối với CRC ở các nhóm bệnh nhân lớn, CAF có liên quan chặt chẽ với sự phát triển CRC [7, 8]. Phân nhóm 4 (CMS4), phân nhóm trung mô, với sự biểu hiện quá mức của dấu hiệu mô đệm, dự đoán các giai đoạn khối u ác tính hơn và tiên lượng xấu hơn.
Tác nhân được tiết ra và tín hiệu gây ung thư
Chức năng tạo khối của CAF trong CRC có thể được phát huy chủ yếu thông qua các yếu tố được tiết ra như yếu tố tăng trưởng, cytokine, chemokine hoặc exosome, bao gồm họ yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF-), interleukin (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF), IL-17A, Netrin-1, yếu tố ức chế bệnh bạch cầu (LIF), glycoprotein stanniocalcin tiết ra-1 (STC1), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1 (FGF1), yếu tố có nguồn gốc từ tế bào mô đệm-1 (SDF-1) và protein hình thái xương (BMP) [9–15].
Trong hệ thống nuôi cấy không tiếp xúc, người ta thấy môi trường được điều hòa từ CAF thay vì nguyên bào sợi thông thường có tác dụng thúc đẩy sự tăng sinh [16], di cư và xâm lấn [17, 18] của các tế bào CRC. TGF- là một trong những cytokine quan trọng nhất được tiết ra chủ yếu bởi CAF và được biểu hiện cao ở vùng rìa xâm lấn của khối u. Điều thú vị là, hoạt hóa TGF- nổi bật cũng được tìm thấy trong phân nhóm CRC CMS4 [7]. Việc kích hoạt tín hiệu TGF- /Smad2 trong CAF được kích thích bởi các tế bào CRC giúp tăng cường sự biểu hiện của -SMA và sự biệt hóa của CAF thành kiểu hình myofibroblastic, dẫn đến sự biểu hiện của các protein liên quan đến xâm lấn như metallicoproteinase ma trận (MMP) [19]. Bằng cách phát triển các mô hình lấy từ bệnh nhân để phân tích sự tương tác vi môi trường giữa CAF và tế bào khối u, chúng tôi cũng mô tả TGF{15}} do CAF tiết ra, một thành viên của họ TGF-, tạo ra biểu hiện của GLI Family Zinc Finger 2 (GLI2) , một tác nhân quan trọng của tín hiệu Hedgehog, như một con đường chủ yếu để thúc đẩy tính thân và tính kháng hóa của CRC [20] (Hình 1). Endoglin, một thụ thể phụ xuyên màng của TGF- được biểu hiện trong CAF trong CRC và các mẫu di căn của nó, có liên quan đến sự xâm lấn và di căn qua trung gian CAF thông qua kích hoạt tín hiệu TGF [21]. Ngoài ra, integrin 6 được thể hiện bởi CRC có thể tăng kích hoạt CAF thông qua hoạt động TGF-, và CAF được kích hoạt được phát hiện là thúc đẩy sự xâm lấn tế bào CRC [11].
Bộ chuyển đổi tín hiệu Interleukin-6/và bộ kích hoạt tín hiệu phiên mã 3 (IL-6/STAT3) là một con đường quan trọng và nổi tiếng làm trung gian cho sự tiến triển ác tính ở CRC [22, 23]. CAF trong môi trường vi mô khối u đóng vai trò tích cực trong việc duy trì kích hoạt STAT3 trong CRC. Heichler và cộng sự. nhận thấy rằng mức độ p-STAT3 được kích hoạt bởi IL-6/IL-11 do CAF tiết ra có mối tương quan chặt chẽ với khả năng sống sót của bệnh nhân CRC [24]. CAF được kích thích bằng TGF{14}}kích hoạt tín hiệu STAT3 trong tế bào ung thư, điều hòa sự di căn của khối u thông qua việc tiết IL-11 [25]. Hơn nữa, hoạt hóa STAT3 trong nguyên bào sợi thúc đẩy sự biểu hiện của periostin, một protein ma trận ngoại bào đa chức năng, cuối cùng tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển CRC bằng cách kích hoạt YAP/TAZ qua trung gian con đường Integrin-FAK-Src [26]. Gần đây hơn, công trình của chúng tôi đã chứng minh rằng IL-6 có thể thúc đẩy quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT), di cư và xâm lấn các tế bào CRC thông qua việc điều hòa lại glycoprotein 1 (LRG{28}} giàu leucine giàu leucine ), được phát hiện là mục tiêu phiên mã trực tiếp của STAT3 [18]. Việc chặn trục IL{31}}/LRG-1 làm giảm đáng kể tình trạng di căn trong mô hình chuột CRC xenograft. STAT3 được kích hoạt IL{33}}trong CAF cũng điều chỉnh các kiểu phiên mã liên quan đến quá trình hình thành mạch. Trong mô hình chuột biến đổi gen, sự kích hoạt cấu thành STAT3 trong nguyên bào sợi thúc đẩy sự phát triển CRC, điều này bị ngăn chặn bởi sự ức chế tín hiệu proangiogen [24]. Người ta cũng báo cáo rằng sự tiết IL-6 từ CAF sẽ thúc đẩy quá trình tạo mạch bằng cách tăng cường sản xuất yếu tố tạo mạch quan trọng, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGFA) từ các tế bào nội mô [27]. IL-6 cũng được báo cáo là có tác dụng thúc đẩy các đặc tính giống ung thư đại trực tràng thông qua việc tạo ra quá trình khử acetyl kháng nguyên liên quan đến fos 1 (FRA1) [28]. Do đó, nhắm mục tiêu vào môi trường vi mô thông qua STAT3 và tín hiệu liên quan của nó có thể mang lại cơ hội điều trị đầy hứa hẹn cho điều trị CRC. Sanchez-Lopez và cộng sự. đã báo cáo rằng việc nhắm mục tiêu vào thụ thể yếu tố tăng trưởng -1 giống insulin (IGF-1R) và STAT3 đã làm giảm sự tăng sinh CRC và tăng quá trình tự hủy bằng cách ức chế kích hoạt và viêm CAF [29].
Hình 1 CAF điều chỉnh sự tiến triển của khối u và đáp ứng điều trị. Công việc gần đây của chúng tôi đã chứng minh rằng CAF thúc đẩy sự phát triển của khối u và khả năng kháng trị thông qua các cơ chế đa dạng. CAF tiết ra IL6 và IL8, kích hoạt con đường JAK2-STAT3. BRD4 được phosphoryl hóa phụ thuộc JAK2-tương tác với STAT3 để điều chỉnh quá trình tái cấu trúc nhiễm sắc thể (lập trình lại chất tăng cường/siêu chất tăng cường) và thúc đẩy biểu hiện gen gây ung thư, dẫn đến tình trạng kháng BETi và tiến triển khối u. IL6 cũng tạo ra biểu hiện LRG1 thông qua quá trình giao dịch phụ thuộc STAT{11}}, thúc đẩy EMT và di căn. TGF do CAF tiết ra- 2 tạo ra sự biểu hiện của GLI2, phối hợp với HIF1 do thiếu oxy gây ra để thúc đẩy tính kháng hóa và thân CRC
Tín hiệu Wnt/beta-catenin, một trong những con đường được kích hoạt nhiều nhất trong CRC, được quan sát ưu tiên ở các tế bào khối u nằm gần các nguyên bào sợi cơ mô đệm. Các yếu tố do myofbroblast tiết ra, đặc biệt là yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF), kích hoạt phiên mã phụ thuộc beta-catenin và sau đó khôi phục kiểu hình tế bào gốc ung thư ở các tế bào khối u biệt hóa hơn cả in vitro và in vivo [30]. Ngoài ra, Straussman và cộng sự.
phát hiện ra rằng HGF do CAF tiết ra kích hoạt các đường dẫn tín hiệu MAPK và PI3K-AKT, dẫn đến khả năng kháng các chất ức chế RAF trong các tế bào ung thư đột biến BRAF [31]. Ngoài ra, Wnt2 có nguồn gốc từ CAF có thể làm tăng sự hình thành mạch khối u [32] thông qua việc điều hòa lại một số protein tạo mạch và thúc đẩy sự xâm lấn và di chuyển tế bào trong CRC [33].
Quy định biểu sinh
Cùng với quy định rộng rãi về truyền tín hiệu và bản sao tế bào khối u, việc lập lại cảnh quan biểu sinh trong tế bào khối u hoặc CAF cũng có thể điều chỉnh mức độ và chất lượng của phản ứng điều trị chống ung thư và kết quả bệnh tổng thể. Agrawal và cộng sự. phát hiện ra rằng các nguyên bào sợi thúc đẩy sự tăng sinh tế bào và ảnh hưởng khác nhau đến sự biểu hiện của các enzyme điều hòa quá trình methyl hóa DNA, do đó cải thiện quá trình khử demethyl hóa do decitabine gây ra trong các tế bào CRC và tăng thân của chúng [34]. Protein chứa Bromodomain 4 (BRD4), một chất đọc biểu sinh của quá trình acetyl hóa histone, được biểu hiện cao ở các loại tế bào khối u khác nhau và nó có thể bảo vệ các tế bào khối u này chống lại liệu pháp nhắm mục tiêu [35–38] và chết tế bào do miễn dịch [39–41] . Công trình gần đây của chúng tôi đã chứng minh cơ chế vi môi trường khối u trong đó tín hiệu JAK2 cận tiết viêm liên quan đến CAF IL6/IL{11}} kích hoạt BRD4 bằng quá trình phosphoryl hóa trong CRC, dẫn đến tái lập trình nhiễm sắc thể thông qua tăng cường hoạt động của chất tăng cường và chất siêu tăng cường. Điều thú vị là, quá trình tái cấu trúc nhiễm sắc thể do IL6/IL8 có nguồn gốc từ CAF gây ra đã được thiết lập thông qua sự hội tụ của p-BRD4 và STAT3 trên một tập hợp các gen gây ung thư quan trọng liên quan đến sự phát triển và di căn của khối u, chẳng hạn như phối tử chemokine mô-đun MYC, CXC (CXCL). )1 và CXCL2. Ngoài ra, các RNA không mã hóa cũng liên quan đến sự tiến triển của khối u qua trung gian CAF và khả năng kháng trị. Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng CAF phát huy vai trò của mình bằng cách chuyển trực tiếp exosome sang tế bào CRC, dẫn đến sự gia tăng đáng kể mức RNA không mã hóa trong tế bào CRC [42–44]. Người ta phát hiện ra rằng tất cả lncRNA CCAL (lncRNA liên quan đến ung thư đại trực tràng) có nguồn gốc từ CAF [44], lncRNA H19 [43] và miR-92a-3p [42] được truyền qua exosome đều có thể kích hoạt Con đường Wnt/-catenin trong CRC, sau đó ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào, thúc đẩy sự hình thành tế bào và/hoặc tạo ra khả năng kháng hóa trị.
cistanche thực vật tăng cường hệ thống miễn dịch
Ngoài các tế bào ung thư, CAF cũng được điều chỉnh rộng rãi bởi các cơ chế biểu sinh trong TME. Yếu tố ức chế bệnh bạch cầu (LIF) là một cytokine được biểu hiện cao trong các tế bào CRC có thể ức chế quá trình apoptosis của tế bào và thúc đẩy phản ứng hóa học thông qua việc kích hoạt tín hiệu STAT3 [45]. Điều thú vị là LIF cũng được báo cáo là kích hoạt các CAF không hoạt động bằng một công tắc biểu sinh. Về mặt cơ học, DNA methyltransferase 3 beta (DNMT3B), một methyltransferase DNA mới được kích hoạt theo cách phụ thuộc LIF/STAT3-, có thể methyl hóa các vị trí CpG và làm im lặng sự biểu hiện của SHP-1 phosphatase, dẫn đến việc kích hoạt CAF [46]. Chỉnh sửa RNA Adenosine-to-inosine (A-to-I) là một sửa đổi biểu sinh mới được mô tả, được cho là đại diện cho một cơ chế gây ung thư quan trọng trong các khối u ác tính ở người. Một nghiên cứu với một nhóm lớn gồm 627 mẫu ung thư đại trực tràng (CRC) của Takeda et al. tiết lộ rằng adenosine deaminase tác động lên RNA (ADAR), enzyme chủ chốt liên quan đến chỉnh sửa RNA A-to-I, đã được điều hòa trong cả tế bào ung thư và nguyên bào sợi liên quan đến ung thư, làm tăng mức độ phiên bản RNA của chất ức chế antizyme 1 (AZIN1). Điều thú vị là, môi trường được điều hòa từ các tế bào ung thư đã dẫn đến cả việc tạo ra biểu hiện ADAR1 và kích hoạt chỉnh sửa RNA AZIN1 trong CAF, dẫn đến tăng khả năng xâm lấn của CAF trong TME ở đại tràng [47].
Những nghiên cứu này cho thấy rõ ràng rằng môi trường vi mô khối u là một hệ sinh thái toàn diện trong đó sự giao tiếp mật thiết giữa các tế bào ung thư và CAF điều chỉnh cơ bản sự phát triển và tiến triển của khối u. Những nghiên cứu này cũng củng cố rằng các chiến lược điều trị chủ yếu nhắm vào các tế bào khối u có thể không đủ để đạt được kết quả chữa khỏi bệnh ung thư, điều này đã được quan sát nhiều lần trong thực hành lâm sàng. Chất đệm khối u hỗ trợ sự sống sót của tế bào ung thư và khả năng kháng thuốc sau khi tiếp xúc với các liệu pháp nhắm mục tiêu vào khối u này, dẫn đến tiến triển gây tử vong. Điều thú vị là Lotti và cộng sự. đã phát hiện ra sự gia tăng đáng kể số lượng CAF ở bệnh nhân CRC khi hóa trị. Những CAF này duy trì khả năng tự đổi mới của tế bào khởi phát ung thư và dẫn đến tăng khả năng kháng hóa trị [48]. Vì vậy, việc nhắm mục tiêu CAF phải được xem xét để loại bỏ ung thư. Đáng chú ý, nhiều chiến lược đã được phát triển trong các mô hình lâm sàng và tiền lâm sàng để nhắm mục tiêu CAF và các con đường liên quan của chúng [49, 50]. Tuy nhiên, chỉ nhắm mục tiêu vào CAF không có khả năng hiệu quả trong việc loại bỏ toàn bộ khối u. Các chiến lược kết hợp nhắm mục tiêu vào các tế bào khối u và CAF có thể giúp loại bỏ khối u. Điều này dựa vào cả các nghiên cứu cơ học mổ xẻ sự tương tác phức tạp giữa các tế bào trong khối u và việc phát hiện ra các dấu ấn sinh học đáng tin cậy để phân tầng những bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ việc điều trị.
Điều đáng chú ý là cơ chế cơ địa nêu trên để điều chỉnh sự tiến triển của khối u và đáp ứng điều trị cũng điều chỉnh sâu sắc khả năng miễn dịch của khối u trong TME, điều này sẽ được thảo luận dưới đây. Ví dụ, ngoài nguồn tài trợ của chúng tôi cho việc HIF-1 do môi trường thiếu oxy và tín hiệu TGF tiết ra từ CAF còn tạo ra biểu hiện GLI2 để điều chỉnh thân khối u và tính kháng hóa học, người ta cũng biết rằng tín hiệu TGF đóng một vai trò quan trọng trong miễn dịch khối u trong TME bằng cách ức chế chức năng chống khối u của các quần thể tế bào miễn dịch khác nhau, bao gồm tế bào T và tế bào tiêu diệt tự nhiên [51]. Điều thú vị là GLI2 và HIF{8}} cũng được phát hiện có vai trò điều chỉnh sự xâm nhập và hoạt động của tế bào T và tế bào NK trong các khối u [52–59]. Một lần nữa, thật thú vị, ngoài việc trực tiếp điều chỉnh sự hình thành mạch và di căn [18, 60], LRG1 còn được chứng minh là có tác dụng thúc đẩy sự thoát mạch và kích hoạt bạch cầu trung tính cũng như điều chỉnh NETosis [61], có liên quan đến ức chế miễn dịch khối u và bạch cầu trung tính ngoại bào di căn phụ thuộc vào bẫy (NET) [62, 63]. Vì vậy, cần có sự hiểu biết toàn diện hơn về các thông tin liên lạc trong môi trường vi mô khối u cho các liệu pháp điều trị ung thư.
Cơ chế stromal định hình lại TME và phản ứng miễn dịch của khối u
Liệu pháp miễn dịch, đặc biệt là phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch (ICB), là mô hình hứa hẹn nhất trong các liệu pháp điều trị ung thư trong thập kỷ qua. Theo sự phong phú của các tế bào lympho làm phồng khối u, các khối u được phân loại tùy ý là “khối u nóng” hoặc “khối u lạnh” với các tế bào lympho phồng lên cao hoặc phồng lên thấp, tương ứng [64]. Mặc dù ICB đã cho thấy hiệu quả trong nhiều bệnh ung thư, chẳng hạn như khối u ác tính và ung thư phổi, nhưng hầu hết bệnh nhân không thể hưởng lợi từ việc điều trị, đặc biệt là những người có khối u lạnh, chẳng hạn như CRC và ung thư vú. Ở những "khối u lạnh" này, do thiếu hoặc ít thâm nhiễm tế bào T của khối u, điều trị bằng ICB hiếm khi gây ra phản ứng miễn dịch mạnh, dẫn đến thất bại ICB [65]. Dựa trên cơ chế hoạt động cơ bản của ICB, một số tính năng tiềm năng được đề xuất có liên quan đến đáp ứng liệu pháp miễn dịch, bao gồm mức độ biểu hiện phối tử tử vong 1 (PD-L1) được lập trình, thành phần miễn dịch trong TME (điểm miễn dịch), tân kháng nguyên và gánh nặng đột biến khối u [ 66]. Những đặc điểm này của khối u được xác định không chỉ bởi tình trạng di truyền của các tế bào khối u (như đột biến gen liên quan đến kháng nguyên khối u và gánh nặng đột biến) mà còn bởi cơ chế mô đệm mà CAF định hình lại TME thông qua tương tác với các tế bào miễn dịch. Trong khi đó, cơ chế biểu sinh trong TME kiểm soát những sự kiện này cũng đã được ghi nhận rộng rãi, ngụ ý rằng một số thay đổi biểu sinh nhất định có thể được sử dụng làm mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp miễn dịch.
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche
【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Sự tương tác giữa CAF và tế bào miễn dịch để điều chỉnh khả năng miễn dịch của khối u
Các nghiên cứu gần đây cho thấy CAF trong TME có liên quan đến phản ứng trị liệu miễn dịch bằng các cơ chế khác nhau. Ví dụ, CAF và ECM được tiết ra đóng vai trò như một rào cản vật lý để ngăn chặn việc vận chuyển thuốc và xâm nhập vào các tế bào miễn dịch, do đó hạn chế hiệu quả của liệu pháp miễn dịch [67, 68]. Hơn nữa, việc tạo ra các phân tử điểm kiểm soát miễn dịch như PD-L1, PD-L2 và B7-H3 bởi các yếu tố do CAF tiết ra, các exosome trong tế bào ung thư hoặc chính CAF gây ra tình trạng cạn kiệt và ngừng hoạt động của tế bào T, dẫn đến các hoạt động nội tại đề kháng với liệu pháp miễn dịch [69]. Ngoài ra, các cytokine như IL-1 , IL-6 và TGF- có thể được tạo ra bởi các tế bào miễn dịch được kích hoạt đã được cho là có liên quan rộng rãi đến việc kích hoạt CAF [19, 70, 71]. Bằng cách tương tác với các tế bào miễn dịch như tế bào lympho T, tế bào ức chế có nguồn gốc myeloid, tế bào đuôi gai và các tế bào khác trong TME, CAF có thể thiết lập cái gọi là môi trường vi mô ức chế miễn dịch (Hình 2).
CAF và tế bào lympho T
Tế bào lympho T hoạt động như các bộ điều biến thiết yếu làm trung gian cho phản ứng miễn dịch, bao gồm các phân nhóm riêng biệt như tế bào lympho T gây độc tế bào CD8+ (CTL), tế bào T điều hòa Fox3p+(Tregs) và tế bào trợ giúp CD4+T (T ) tế bào. CTL, các tế bào miễn dịch quan trọng nhất của khả năng miễn dịch chống ung thư, được CAF điều chỉnh đáng kể để giảm tình trạng viêm, tăng trưởng và hoạt động chống ung thư của chúng. TGF- do CAF tiết ra ức chế sự biểu hiện của gen tiêu hủy tế bào trong CTL, nguyên nhân gây độc tế bào khối u qua trung gian CTL [72]. Đáng ngạc nhiên là Lakins và cộng sự. phát hiện ra rằng CAF được phân lập từ khối u ác tính ở chuột và khối u phổi có thể tham gia trực tiếp vào quá trình trình bày kháng nguyên, dẫn đến cái chết tế bào do kích hoạt qua trung gian kháng nguyên (AICD) của tế bào lympho T CD{11}}phản ứng với khối u thông qua sự tham gia của PD-L2 và Fas phối tử để thúc đẩy sự trốn tránh miễn dịch ung thư [73]. Hơn nữa, CAF đã được báo cáo là có tác dụng kích thích rõ rệt sự di chuyển của tế bào Treg và tăng sự xâm nhập của chúng vào các vị trí khối u trong CRC [74]. Các yếu tố được tiết ra từ CAF như TGF- hoặc CCL5 cũng chịu trách nhiệm tuyển dụng Tregs và biệt hóa các tế bào T ngây thơ thành Tregs, cuối cùng gây ra sự ức chế miễn dịch [75–77]. Một số nghiên cứu đã chỉ ra ảnh hưởng đáng kể của CAF đến sự phân cực của tế bào T. Ví dụ, sự giải phóng lactate từ CAF làm giảm tỷ lệ tế bào T1 chống ung thư và đồng thời tăng Tregs, do đó dẫn đến ức chế miễn dịch trong ung thư tuyến tiền liệt [78]. Là một trong những cytokine được CAF tiết ra thường xuyên nhất, TGF- có thể ngăn chặn khả năng miễn dịch loại 2 bằng cách ức chế phản ứng của tế bào T2 trong bệnh ung thư [79].
CAF và MDSC
Các tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid (MDSC) đã được ghi nhận rõ ràng về vai trò ức chế miễn dịch của chúng trong TME. C–C mô típ chemokine phối tử 2 (CCL2) được giải phóng từ CAF trong khối u gan đã được báo cáo là có tác dụng thúc đẩy việc tuyển dụng MDSC thông qua việc kích hoạt STAT3 [80]. Tương tự, IL{6}} và IL{7}} do CAF sản xuất có thể hướng dẫn MDSC trong TME thông qua quá trình kích hoạt 5-lipoxygenase (5-LO), do đó tăng cường khả năng của MDSC để tăng cường khả năng gây ung thư [81]. Trong khi đó, Yang và cộng sự. phát hiện ra rằng ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) biểu hiện mức CCL2 thấp cũng như các cytokine khác, như CCL4, CXCL2 và CXCL6, so với các mô không phải khối u [82]. Mặc dù có phần mâu thuẫn với chức năng ức chế miễn dịch của CCL2, nghiên cứu này đã chứng minh rằng CCL4, một chemokine quan trọng cho sự di chuyển tế bào T, có trách nhiệm cao hơn trong trường hợp này. Điều thú vị là, sự ức chế dược lý của histone deacetylase 8 (HDAC8), một isozyme đặc hiệu histone H3 lysine 27 (H3K27) đã biểu hiện quá mức trong nhiều loại bệnh ung thư ở người, làm tăng quá trình acetyl hóa toàn cầu và tăng cường H3K27 để kích hoạt lại quá trình sản xuất CCL4 bởi các tế bào HCC, do đó làm giảm khả năng hoạt động của chúng. Độc tính khối u HCC theo cách phụ thuộc vào tế bào T.
Hình 2 CAF điều chỉnh môi trường vi mô ức chế miễn dịch. CAF thúc đẩy ức chế miễn dịch và bãi bỏ giám sát miễn dịch trong TME. CAF tiết ra TGF và CCL5 để phân biệt các tế bào T ngây thơ thành Tregs và tuyển dụng Tregie. CCL2, IL6 và IL33 do CAF tiết ra giúp tuyển dụng MDSC và tăng cường chức năng ức chế miễn dịch của chúng. CAF thúc đẩy phân cực NETosis và M2 của TMA trong TME bằng cách giải phóng amyloid hoặc IL8. Tuy nhiên, TGF do CAF tiết ra sẽ ức chế chức năng tế bào Th và làm giảm sự xâm nhập của CTL. Sự biểu hiện của PD-L2 và FasL gây ra AICD trong CTL. CAF có thể ngăn chặn phản ứng của tế bào T chống ung thư qua trung gian DC và làm bất hoạt việc tiêu diệt khối u qua trung gian tế bào NK bằng cách bài tiết PGE2 và IDO. TME: môi trường vi mô khối u; Th: Tế bào trợ giúp T; Treg: tế bào T điều tiết; MDSC: tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid; TAM: đại thực bào liên quan đến khối u; Tế bào NK: tế bào tiêu diệt tự nhiên; AICD: chết tế bào do kích hoạt
CAF và các tế bào miễn dịch khác
Nhiều báo cáo cũng đã phát hiện ra tầm quan trọng của CAF trong việc điều hòa sự trốn tránh miễn dịch của khối u bằng cách điều chỉnh các tế bào miễn dịch bẩm sinh, chẳng hạn như tế bào đuôi gai (DC), đại thực bào liên quan đến khối u (TAM), bạch cầu trung tính, tế bào giết người tự nhiên (NK) và tế bào tủy. Trong CRC, Wnt2 do CAF tiết ra đã dẫn đến việc trốn tránh sự giám sát miễn dịch bằng cách ngăn chặn phản ứng của tế bào T chống ung thư qua trung gian DC thông qua các tầng tín hiệu SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 [83]. Hơn nữa, một bản đồ toàn diện để xây dựng sự tương tác giữa các loại tế bào khác nhau trong TME của CRC đã được mô tả gần đây bằng cách tận dụng scRNA-seq bằng cách sử dụng các mẫu lâm sàng [84]. Đáng chú ý, SPP{12}}TAM thể hiện sự tương tác trực tiếp với CAF, điều này có thể là do sự ràng buộc của MMP2 được tạo từ CAF và SDC2 vốn được ưu tiên thể hiện trong SPP1+TAM [84]. Phù hợp với điều này, một tác phẩm khác của Zhang et al. cũng xác nhận rằng CAF đã thúc đẩy sự xâm nhập TAM và sự phân cực M2 sau đó trong CRC thông qua IL-8 [85]. Hơn nữa, TAM có thể phối hợp với CAF để ngăn chặn khả năng tiêu diệt tế bào NK, do đó thúc đẩy quá trình phát triển CRC. Bạch cầu trung tính giải phóng DNA hạt nhân gắn với histone và các hạt gây độc tế bào dưới dạng bẫy ngoại bào (NET). Một phát hiện mới đã chứng minh rằng amyloid do CAF tiết ra thúc đẩy sự hình thành các NET liên quan đến khối u (t-NET), do đó hỗ trợ sự phát triển của khối u [86]. Thú vị hơn, người ta cũng quan sát thấy rằng t-NET có thể kích hoạt lẫn nhau các CAF bằng cách thúc đẩy sự giãn nở, co bóp và lắng đọng các thành phần ma trận [86]. CAF ức chế tế bào NK thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Ví dụ: CAF làm giảm sự biểu hiện của các thụ thể kích hoạt tế bào NK, bao gồm NKp30 và NKp44, đồng thời chuyển tế bào NK sang trạng thái bất hoạt bằng cách tiết ra prostaglandin E2 (PGE2) và indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) [87, 88]. Điều đáng ngạc nhiên là các tế bào NK có thể tăng cường vòng ức chế này bằng cách tăng cường giải phóng PGE2 bởi CAF [87]. Người ta cũng đã báo cáo rằng CAF gián tiếp làm giảm hoạt động gây độc tế bào phụ thuộc NKG2D và sự bài tiết interferon (IFN) của tế bào NK bằng cách giảm các phối tử của các thụ thể kích hoạt NK trên các tế bào khối u ác tính [89]. Nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng các tập hợp tế bào tủy khác nhau mở rộng trong bệnh ung thư CRC. Tuy nhiên, các tế bào myeloid làm phồng khối u này có cả vai trò hỗ trợ và chống khối u trong quá trình phát triển CRC. Salman và cộng sự. đã phát hiện ra rằng các tế bào myeloid CD33+ từ những bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển biểu hiện nhiều gen liên quan đến thiếu oxy và tạo mạch hơn nhưng ít gen phản ứng miễn dịch và viêm hơn so với những người mắc bệnh ở giai đoạn đầu [90]. Nghiên cứu này ngụ ý rằng việc tuyển dụng và kích hoạt tế bào miễn dịch có thể bị tổn hại theo TME, vốn phát triển linh hoạt cùng với sự tiến triển của khối u. Những công trình này nhấn mạnh rằng CAF và tế bào miễn dịch đã hình thành mối liên hệ mật thiết trong TME, ngụ ý một chiến lược tiềm năng đầy hứa hẹn để định hình lại môi trường vi mô miễn dịch bằng cách gây nhiễu nhiễu xuyên âm giữa hai quần thể tế bào.
Cơ chế biểu sinh trong hiệu quả của liệu pháp miễn dịch điều chỉnh TME
Sự tương tác phức tạp giữa tế bào mô đệm, tế bào miễn dịch và tế bào ung thư làm thay đổi bộ gen biểu sinh của nhau, điều này rất quan trọng đối với khả năng miễn dịch chống ung thư. Ý tưởng chuyển đổi các khối u lạnh không viêm thành khối u nóng bằng cách sử dụng can thiệp biểu sinh có thể giúp đạt được phản ứng tốt hơn với liệu pháp miễn dịch [91]. Thử nghiệm ban đầu về tiềm năng điều trị của việc kết hợp các tác nhân biểu sinh và liệu pháp miễn dịch cho thấy biểu hiện gen liên quan đến miễn dịch tăng cao và đáp ứng lâu dài với điều trị chống CTLA4 hoặc chống PD1 [92–94]. Sửa đổi biểu sinh của các gen liên quan đến miễn dịch có thể tăng cường giám sát miễn dịch và tăng hiệu quả của liệu pháp miễn dịch bằng ba cơ chế chính (Hình 3): (1) kích hoạt các con đường miễn dịch hoặc lập trình lại môi trường vi mô khối u để chống lại sự ức chế miễn dịch. (2) Tăng tính kháng nguyên của khối u bằng cách tăng cường xử lý và trình diện các kháng nguyên khối u (3) đảo ngược tình trạng cạn kiệt của các tế bào miễn dịch gây độc tế bào xâm nhập trong khối u.
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Điều chế các con đường truyền tín hiệu miễn dịch quan trọng trong TME
Bằng chứng là sự tồn tại của cấu hình gen đáp ứng IFN ở một số khối u, TME “nóng” bị viêm tương thích với các phản ứng miễn dịch chống ung thư qua trung gian IFN hiệu quả. Tín hiệu IFN, bao gồm IFN loại I (IFN và IFN) và IFN loại II (IFN-), là một mạng phân tử được kiểm soát tốt, đóng vai trò then chốt trong khả năng miễn dịch của khối u. Interferon loại I kiểm soát sự phát triển của các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi bằng cách kích hoạt các con đường bảo vệ virus nội bào. DNA sợi đôi của virus (dsDNA) hoặc DSRNA có thể kích hoạt việc sản xuất interferon loại I khi được cảm biến của chúng thu giữ. Điều đáng chú ý là con đường cảm nhận DSDNA tế bào, đặc biệt là con đường tổng hợp GMP-AMP theo chu kỳ và chất kích thích gen interferon (cGAS-STING), thường im lặng về mặt di truyền trong bệnh ung thư ở người thông qua quá trình tăng cường methyl hóa DNA tại các vùng khởi động của chúng [95–98]. Việc kích hoạt lại các retrovirus nội sinh cổ đại (ERV) và retrotransposon trong bộ gen của chúng ta thường ở trạng thái im lặng (cái gọi là mô phỏng virus) đã nổi lên như một chiến lược mạnh mẽ để tăng cường phản ứng miễn dịch trong bệnh ung thư [99, 100] bằng cách kích hoạt IFN loại I sau khi được nhận diện bởi các cảm biến của DSRNA như RIG-I và MDA5. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng ERV có thể được phục hồi bằng các loại thuốc nhắm vào các bộ điều biến biểu sinh, bao gồm DNMT, HDAC hoặc HMT. Trong nhiều bệnh ung thư, bao gồm CRC, chất ức chế DNA methyltransferase (DNMTis) có thể gây ra biểu hiện DSRNA chủ yếu bắt nguồn từ ERV và sau đó kích hoạt cảm nhận tế bào của DSRNA, gây ra phản ứng interferon loại I và apoptosis [93, 101]. Điều thú vị là, tương tự như ức chế DNMT1, loại bỏ histone demethylase LSD1, vốn tăng cao trong các loại ung thư khác nhau, cải thiện khả năng miễn dịch của khối u bằng cách kích hoạt đồng thời con đường DSRNA-IFN bằng cách kích thích biểu hiện ERV và điều hòa giảm phức hợp im lặng do RNA gây ra (RISC) [102]. Những phát hiện này có thể tạo cơ hội để kích hoạt lại con đường và thúc đẩy phản ứng miễn dịch bằng cách nhắm mục tiêu vào các cơ quan quản lý biểu sinh cụ thể.
Hơn nữa, Morel và cộng sự. đã chứng minh rằng EZH2 ức chế việc sản xuất DSRNA và các gen liên quan đến phản ứng IFN, trình diện kháng nguyên và thu hút tế bào T thông qua chức năng xúc tác của nó trong ung thư tuyến tiền liệt [103]. Là một histone methyltransferase, SETDB1 lần đầu tiên được phát hiện có khả năng làm im lặng các yếu tố có thể thay thế (TE) dẫn đến việc sản xuất DSRNA trong bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) [104]. SETDB1 nằm ở vùng nhiễm sắc thể thường được khuếch đại ở nhiều khối u rắn khác, nhiễm sắc thể 1q21.3, cũng liên quan đến tiên lượng khối u xấu hơn trong ung thư vú [105]. Sự khuếch đại của SETDB1 (1q21.3) trong các khối u có liên quan đến việc loại trừ miễn dịch và khả năng chống lại sự phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch [106]. Sự mất SETDB1 làm giảm các yếu tố điều hòa tiềm ẩn có nguồn gốc từ TE, các gen kích thích miễn dịch và các kháng nguyên retrovirus được mã hóa TE ở những vùng này và kích hoạt các phản ứng tế bào T gây độc tế bào đặc hiệu TE trên cơ thể. Sử dụng khối u ác tính và ung thư ruột kết làm mô hình, Zhang và cộng sự. đã phát hiện ra rằng KDM5B-an H3K4 demethylase-tuyển dụng H3K9 methyltransferase SETDB1 để ngăn chặn các nguyên tố ngược nội sinh theo cách độc lập với demethylase [107]. Mặc dù vẫn còn phải xác định thêm liệu các quy định biểu sinh này có thường xảy ra ở bệnh ung thư ruột kết hay không, nhưng sự bắt chước của virus gây ra bởi sự can thiệp biểu sinh cung cấp một chiến lược rõ ràng để kích hoạt phản ứng IFN mạnh mẽ và khả năng miễn dịch chống ung thư trong TME. Điều đáng chú ý là quy định ERV cũng xác định tính toàn vẹn của dòng tế bào trợ giúp T. Trong các tế bào trợ giúp T miễn dịch, SETDB1 kiểm soát sự lắng đọng của dấu H3K9me3 hạn chế ở một tập hợp retrovirus nội sinh bị hạn chế và đặc hiệu theo loại tế bào được định vị trong vùng lân cận của các gen liên quan đến quá trình miễn dịch [108]. Các retrotransposon này hoạt động như chất tăng cường gen T1 hoặc ảnh hưởng đến các yếu tố điều hòa cis của gen T1. Bằng cách ngăn chặn một loạt ERV để định hình và chi phối mạng lưới gen T1, sự lắng đọng H3K9me3 của SETDB1 đảm bảo tính trung thực của dòng tế bào T.
Hình 3. Sự điều hòa biểu sinh của phản ứng miễn dịch trong môi trường vi mô khối u. Quá trình methyl hóa DNA và sửa đổi histone điều chỉnh phản ứng miễn dịch của khối u trong TME. Các cơ chế biểu sinh của quá trình methyl hóa DNA do DNMT gây ra, ức chế phiên mã bởi EZH2 và HDAC đóng vai trò quan trọng trong việc bất hoạt tín hiệu liên quan đến miễn dịch, tuyển dụng tế bào miễn dịch, xử lý và trình diện kháng nguyên và cạn kiệt tế bào miễn dịch bằng cách ngăn chặn sự biểu hiện của gen ERV, MHC I , máy móc xử lý kháng nguyên và kháng nguyên tinh hoàn ung thư trong TME. TME: môi trường vi mô khối u; IFN: interferon
IFN- liên kết với các thụ thể interferon-gamma (IFNGR) và kích hoạt bộ chuyển đổi tín hiệu Janus kinase (JAK) và bộ kích hoạt đường truyền tín hiệu phiên mã (STAT), điều chỉnh phản ứng miễn dịch bằng cách kích hoạt chương trình phiên mã gen được kích thích bằng IFN (ISG). Sự hiện diện của dấu hiệu gen phản ứng IFN{4}}dự đoán phản ứng tốt hơn với liệu pháp miễn dịch so với các khối u thiếu dấu hiệu IFN- [109]. Sửa đổi histone biểu sinh và methyl hóa DNA có liên quan chặt chẽ đến việc điều chỉnh con đường truyền tín hiệu IFN trong ung thư đại trực tràng. Khối u sản xuất CXCL9 và CXCL10, là các chemokine loại T{10}}, có thể bị ức chế bằng chất tăng cường zest homolog 2 (EZH2, lõi của phức hợp PRC2) qua trung gian histone H3 lysine 27 trimethylation hoặc DNA methyltransferase 1 ( Quá trình methyl hóa DNA do DNMT1) gây ra, sau đó dẫn đến việc tuyển dụng các tế bào miễn dịch sản xuất IFN{20}}ít hơn [110]. Ngược lại, ARID1A, thành viên cốt lõi của phức hợp SWItch/Sucrose Non-fermentable (SWI/SNF), thúc đẩy sự biểu hiện khối u của CXCL9 và CXCL10 [111]. Sự thiếu hụt di truyền ở ARID1A đã được báo cáo là dẫn đến giảm khả năng tiếp cận chất nhiễm sắc tại các locus chemokine này trong tế bào ung thư đại trực tràng. ARID1A tương tác với EZH2 thông qua đầu carboxyl của nó, ngăn EZH2 ức chế biểu hiện gen qua trung gian tín hiệu IFN. Hơn nữa, nghiên cứu trước đây của chúng tôi đã phát hiện ra rằng EZH2 có thể ngăn chặn đường truyền tín hiệu IFN bằng cách làm im lặng trực tiếp sự biểu hiện của thụ thể interferon 1 (IFNGR1) [112] và kích hoạt ISG [113], dẫn đến các tế bào ung thư không nhạy cảm với điều trị bằng IFN- hoặc kháng lại điều trị bằng trastuzumab tương ứng. Những cải thiện về tính kháng nguyên của khối u Các cơ chế biểu sinh bất thường dẫn đến sự rối loạn điều hòa của các gen liên quan đến quá trình xử lý hoặc trình diện các kháng nguyên khối u, cần thiết cho việc kích hoạt tế bào T, là một đặc điểm định kỳ của các tế bào ung thư thoát khỏi sự giám sát miễn dịch. Ngoài việc kích hoạt tín hiệu IFN, các DNMT như 5-azacytidine, decitabine và guade cita bine, gây ra hiện tượng giảm methyl toàn cầu, làm tăng đáng kể sự biểu hiện của gen MHC lớp I và PD-L1 [114, 115]. Ngoài ra, DNMTi cũng có thể làm tăng sự biểu hiện của kháng nguyên ung thư-tinh hoàn (CTA), các mục tiêu trị liệu miễn dịch đầy hứa hẹn như MAGE-11 và NY-ESO-1 được biểu hiện ở tế bào phôi sớm nhưng bị ức chế ở tế bào soma trưởng thành do quá trình methyl hóa DNA đảo CpG [116, 117]. Trong các tế bào ung thư, quá trình khử acetyl của dư lượng lysine histone thường được liên kết với các gen bị ức chế và tăng cường methyl hóa. Các chất ức chế histone deacetylase (HDACis), chẳng hạn như trichostatin A (TSA), khôi phục biểu hiện gen bằng cách nhắm mục tiêu vào các vùng này. HDACis đã được chứng minh là có tác dụng tăng cường sự biểu hiện của nhiều thành phần máy xử lý kháng nguyên khác nhau, chẳng hạn như TAP-1, TAP-2, LMP-2 và tapa sin. Điều trị các tế bào ung thư di căn bằng TSA làm tăng biểu hiện MHC lớp I trên bề mặt tế bào, điều này có nghĩa là làm tăng tính dễ bị tổn thương trước sự tiêu diệt của các CTL đặc hiệu của kháng nguyên [118]. PRC2 cũng được báo cáo là có tác dụng làm im lặng quá trình trình bày và xử lý kháng nguyên MHC-I, đồng thời trốn tránh sự giám sát miễn dịch. Sự ức chế dược lý của EED hoặc EZH2 và EZH1 đảo ngược sự im lặng của các con đường này, dẫn đến việc tái lập khả năng miễn dịch chống ung thư qua trung gian tế bào T hiệu quả.
Suy giảm miễn dịch đảo ngược
Các tế bào lympho thâm nhiễm khối u, đặc biệt là tế bào T CD{1}} gây độc tế bào (CTL), thường biểu hiện rối loạn chức năng và kiệt sức do sự tồn tại dai dẳng của kích thích kháng nguyên và các yếu tố khác trong TME, chẳng hạn như tình trạng thiếu oxy và căng thẳng chuyển hóa [119]. Chúng thường mất khả năng sản xuất các cytokine như yếu tố hoại tử khối u- , IFN- và interleukin (IL)-2 nhưng vẫn giữ lại biểu hiện của các thụ thể ức chế như protein chết tế bào được lập trình (PD)-1, gen kích hoạt tế bào lympho (LAG)-3 hoặc globulin miễn dịch tế bào T và vùng chứa chất nhầy (TIM)-3 [120, 121]. Các vùng nhiễm sắc thể có thể tiếp cận được được liên kết với cấu hình phiên mã bị thay đổi được tìm thấy trong tình trạng cạn kiệt tế bào T CD8+, bao gồm cả việc làm giàu các gen trong tín hiệu interferon, tín hiệu PD-1 và phản ứng cytokine IL-10 [122]. Phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch, chẳng hạn như điều trị bằng kháng thể kháng PD{19}}, đã được chứng minh là có thể đảo ngược một phần tình trạng cạn kiệt tế bào T CD8+; tuy nhiên, việc lập trình lại biểu sinh trên diện rộng trong quá trình cạn kiệt tế bào T, khác biệt đáng kể so với tế bào T tác động và trí nhớ, hạn chế sự thành công lâu dài của liệu pháp miễn dịch [123]. Bằng cách mô tả các cơ chế tái lập trình biểu sinh quan trọng của tình trạng cạn kiệt tế bào T, tình trạng kiệt sức có thể đảo ngược được [124–127]. Ghoneim và cộng sự. đã chứng minh rằng những thay đổi biểu sinh được đưa ra bởi DNA methyltransferase DNMT3A là cần thiết để thu được kiểu hình cạn kiệt [126]. DNMT3A methyl hóa hàng nghìn gen mới, nhiều gen trong số đó rất quan trọng đối với chức năng tế bào T8+CD tác động. Một nghiên cứu về tế bào T8+CD đã cạn kiệt ở người và mô hình chuột bị nhiễm virus mãn tính của Sen và cộng sự. tiết lộ rằng cần phải có cảnh quan biểu sinh theo từng trạng thái cụ thể được tổ chức thành các mô-đun chức năng của các chất tăng cường để cạn kiệt [124]. Sử dụng hệ thống in vitro mô hình hóa sự cạn kiệt tế bào T ở người, dữ liệu gần đây của chúng tôi đã báo cáo rằng tình trạng thiếu oxy trong TME gây ra sự ức chế phiên mã của các tác nhân miễn dịch IFN-, yếu tố hoại tử khối u (TNF) và granzyme B, dẫn đến rối loạn chức năng và kháng tế bào tác động miễn dịch. đến liệu pháp miễn dịch [128]. Hơn nữa, việc tái cấu trúc chất nhiễm sắc được thực thi bằng tương tác HIF1 với HDAC1 và sự phụ thuộc sau đó vào PRC được xác định là một cơ chế biểu sinh quan trọng giúp ức chế tác nhân miễn dịch. Ngoài ra, dưới sự kích thích liên tục bằng kháng nguyên khối u, tình trạng thiếu oxy càng khiến TIM-3 và ITGIT làm cạn kiệt tế bào T theo cách độc lập với HIF{36}}. Ngoài ra, các yếu tố gây căng thẳng vi môi trường phối hợp với kích thích thụ thể tế bào T và tín hiệu PD{37}} có thể thúc đẩy sự cạn kiệt cuối cùng của tế bào T thông qua việc lập trình lại biểu sinh do rối loạn chức năng ty thể [129].
Ý nghĩa của bộ điều biến biểu sinh trong can thiệp ung thư
Nhiều nghiên cứu đã tập trung vào việc đánh giá sự kết hợp của liệu pháp miễn dịch với các liệu pháp khác nhau, bao gồm hóa trị, xạ trị và liệu pháp nhắm mục tiêu, để làm tăng tình trạng viêm của CTL [130]. Với ý tưởng chuyển đổi "khối u lạnh" thành "khối u nóng", liệu pháp biểu sinh mang đến một cơ hội duy nhất để điều chỉnh TME từ ức chế miễn dịch sang kích thích miễn dịch bằng cách điều chỉnh tế bào mô đệm và tế bào miễn dịch thông qua nhiều cơ chế [91]. Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng đã phát hiện ra rằng các tác nhân biểu sinh có thể phục hồi phản ứng miễn dịch ở nhiều loại khối u khác nhau. Như đã thảo luận trong các phần trước, các tác nhân giảm methyl hóa DNA như DNMTi (5-AZA), chất ức chế EZH2 hoặc HDACi (TSA) có thể cải thiện hiệu quả của ICB bằng cách giảm sự ức chế miễn dịch thông qua việc bắt đầu phản ứng IFN loại I thông qua sản xuất dsRNA. 5-AZA đã tăng khả năng xâm nhập của cả tế bào CD8+T và tế bào diệt tự nhiên (NK) đồng thời giảm tỷ lệ phần trăm đại thực bào và MDSC trong TME. Điều thú vị là, Chu và cộng sự. gần đây đã tiết lộ rằng việc kích hoạt p53 bởi các chất ức chế MDM2 đã tạo ra phản ứng IFN loại I, loại bỏ sự trốn tránh miễn dịch của khối u và thúc đẩy khả năng miễn dịch chống ung thư theo cách phụ thuộc LSD1- và DNMT1- [131]. Tầm quan trọng của p53 trong quá trình phát triển ung thư là không rõ ràng vì hơn một nửa số bệnh ung thư lẻ tẻ có biểu hiện rối loạn chức năng p53. Hơn nữa, chất ức chế MDM2 ALRN{14}} đã tạo ra phản ứng bắt chước virus và các gen đặc trưng gây viêm khối u ở bệnh nhân u ác tính, điều này cung cấp cơ sở lý luận cho chiến lược phối hợp giữa thuốc ức chế MDM2 và liệu pháp miễn dịch. Ngoài ra, trong các mô hình khối u vú ở chuột (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) và bệnh nhân ung thư biểu mô vú và đại tràng, điều trị bằng thuốc ức chế CDK4/6 làm giảm biểu hiện DNMT1, dẫn đến giảm methyl hóa các gen liên quan đến miễn dịch, tăng cường khả năng miễn dịch chống ung thư bằng cách vừa thúc đẩy sự trình diện kháng nguyên vừa làm giảm sự mở rộng của tế bào Treg [132]. Những sự kiện này cuối cùng đã thúc đẩy quá trình thanh thải tế bào khối u bằng tế bào T gây độc tế bào, điều này có thể được cải thiện hơn nữa bằng cách bổ sung chất phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch (kháng PD-L1), do đó mở ra một con đường mới để điều trị ung thư bằng chế độ kết hợp bao gồm thuốc ức chế CDK4/6 và liệu pháp miễn dịch.
Điều thú vị là nhiều tác nhân điều chế biểu sinh đóng vai trò trong các khía cạnh khác nhau của điều chế miễn dịch. Ví dụ, DNMTi có thể bắt đầu phản ứng IFN loại I và có chức năng điều chỉnh việc trình bày kháng nguyên khối u. HDACis có thể khôi phục biểu hiện kháng nguyên khối u và đảo ngược tình trạng cạn kiệt tế bào T. Mặc dù các chức năng này có thể được thực hiện trong các bối cảnh khác nhau, nhưng thật thú vị khi xác định cách tận dụng chúng để tăng cường khả năng miễn dịch chống ung thư. Trong một số trường hợp, sự kết hợp của các tác nhân biểu sinh khác nhau cộng với ICB có thể mang lại hiệu quả chống ung thư tốt nhất. Ví dụ, sự kết hợp ba lần của DNMTi/HDACi cộng với chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch -PD-1 mang lại khả năng sống sót tổng thể kéo dài nhất trong mô hình ung thư buồng trứng [133]. Tương tự, các chất ức chế histone deacetylase 6 (HDAC6) với khả năng miễn dịch chống ung thư tăng cường của liệu pháp miễn dịch kháng PL-L1 gần đây đã được phát triển để điều trị khối u ác tính [134]. Điều đáng lo ngại là nhiều chất ức chế biểu sinh đã được chứng minh là hạn chế sự phát triển của tế bào T, điều này có thể ảnh hưởng đến hiệu quả lâu dài của liệu pháp miễn dịch dựa vào quần thể tế bào T dai dẳng. Ví dụ, sự ức chế EZH2 đã được chứng minh là làm suy giảm chức năng tế bào T [135]. EZH2 cần thiết để tạo và duy trì các tế bào T trí nhớ, chịu trách nhiệm sản xuất tế bào T tác động và hoạt động chống ung thư. Tóm lại, cần nhiều nghiên cứu hơn để xác định xem lợi ích của việc kết hợp liệu pháp biểu sinh và liệu pháp miễn dịch có phụ thuộc vào loại ung thư hoặc các trường hợp khác hay không. Gần đây, nhiều chiến lược kết hợp liệu pháp biểu sinh và liệu pháp miễn dịch đã được đánh giá trong nhiều thử nghiệm lâm sàng (được tóm tắt trong Bảng 1), có thể cải thiện thực hành lâm sàng trong tương lai.
Kết luận
Tóm lại, tổng quan này thảo luận rộng rãi về các nghiên cứu gần đây khám phá mạng lưới tương tác phức tạp giữa các thành phần tế bào quan trọng trong TME, bao gồm CAF, tế bào khối u và tế bào miễn dịch. Nhiễu xuyên âm qua lại giữa các quần thể tế bào khác nhau cuối cùng quyết định sự tiến triển của khối u thông qua các "máy mát xa trung gian" đa dạng. Rối loạn chức năng biểu sinh đã nổi lên như một dấu hiệu mới của bệnh ung thư. Mặc dù nghiên cứu chuyên sâu đã chỉ ra ảnh hưởng quan trọng của việc điều hòa biểu sinh đối với tế bào ung thư, nhưng bằng chứng ngày càng tăng đã chỉ ra các đặc tính hấp dẫn khác của bộ điều biến biểu sinh trong việc định hình lại TME, đặc biệt là từ góc độ tạo ra tình trạng ức chế miễn dịch có lợi cho khối u. Như đã nêu một cách toàn diện ở trên, các bộ điều biến biểu sinh khác nhau góp phần trốn tránh miễn dịch và do đó, nhắm mục tiêu chúng bằng các phân tử nhỏ có thể tăng cường phản ứng miễn dịch. Do đó, những phát hiện này đưa ra một chiến lược đầy hứa hẹn để kết hợp thuốc epi với các liệu pháp khác, chẳng hạn như liệu pháp phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch (ICB), đòi hỏi TME cho phép miễn dịch làm điều kiện tiên quyết để điều trị thành công. Hơn nữa, trong khi liệu pháp ICB chắc chắn đã trở thành một trong những công cụ mạnh mẽ nhất để điều trị nhiều bệnh ung thư với phản ứng lâu dài và độc tính chấp nhận được, có tới khoảng 85% bệnh nhân có biểu hiện kháng thuốc nội tại hoặc mắc phải đối với ICB, điều này hạn chế sâu sắc tiện ích của nó trong phòng khám. Do đó, việc xác định các dấu hiệu biểu sinh có thể dự đoán bệnh nhân được hưởng lợi từ điều trị ICB cần được nghiên cứu sâu hơn trong tương lai.
Bảng 1 Thử nghiệm lâm sàng kết hợp nhắm mục tiêu biểu sinh với liệu pháp miễn dịch
Bảng 1 (tiếp theo)
Người giới thiệu
1. Paget S. Sự phân bố của các khối u thứ phát trong bệnh ung thư vú. Di căn ung thư Rev. 1889;8(2):98–101.
2. Fidler IJ, Poste G. Xem xét lại giả thuyết "hạt giống và đất". Lancet Oncol. 2008;9(8):808.
3. Anderson NM, Simon MC. Môi trường vi mô khối u. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.
4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Các methylome DNA của con người ở độ phân giải cơ sở cho thấy sự khác biệt biểu sinh rộng rãi Thiên nhiên. 2009;462(7271):315–22.
5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Đóng góp mạnh mẽ vào bảng điểm ung thư đại trực tràng. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.
6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, và những người khác. Biểu hiện gen cơ địa bảo vệ các phân nhóm tiên lượng xấu trong ung thư đại trực tràng Nat Genet. 2015;47(4):320–9.
7. Guinney J, Điềnstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, và cộng sự. Các phân nhóm phân tử đồng thuận của ung thư đại trực tràng. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.
8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Phân loại miễn dịch và mô đệm của ung thư đại trực tràng có liên quan đến các phân nhóm phân tử và phù hợp với liệu pháp miễn dịch chính xác. Ung thư lâm sàng Res. 2016;22(16):4057–66.
9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, et al. Biểu hiện STC1 của các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư thúc đẩy sự di căn của ung thư đại trực tràng. Ung thư Res. 2013;73(4):1287–97.
10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, et al. Các tế bào ung thư đại trực tràng kích hoạt các nguyên bào sợi lân cận dẫn đến tín hiệu FGF1/FGFR3 và tăng khả năng xâm lấn. Tôi là Pathol. 2011;178(3):1387–94.
11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, et al. Integrin v6 đóng vai trò điều hòa hai chiều giữa tế bào ung thư ruột kết và nguyên bào sợi liên quan đến ung thư. Đại diện Biosci 2018;38(6):BSR20180243.
12. De Wever O, Nguyễn QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, et al. Tenascin-C và SF/HGF được sản xuất bởi myofibroblasts trong ống nghiệm cung cấp các tín hiệu xâm lấn hội tụ đến các tế bào ung thư ruột kết ở người thông qua RhoA và Rac. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.
13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, et al. Sự cân bằng của tín hiệu BMP cơ địa qua trung gian GREM1 và ISLR thúc đẩy quá trình gây ung thư đại trực tràng. Khoa tiêu hóa. 2021;160(4):1224–39.
14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Vai trò linh hoạt của nguyên bào sợi liên quan đến ung thư trong ung thư đại trực tràng và ý nghĩa điều trị. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 733270.
15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, et al. Nguyên bào sợi liên quan đến ung thư tạo ra Netrin-1 để kiểm soát độ dẻo của tế bào ung thư. Ung thư Res. 2019;79(14):3651–61.
16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, et al. Vai trò của nguyên bào sợi mô đệm liên quan đến ung thư trong ung thư đại tràng di căn đến gan và biểu hiện của chúng. gen gây ung thư. 2004;23(44):7366–77.
17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, và những người khác. Các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư biểu mô gan thúc đẩy phản ứng thích ứng ở các tế bào ung thư đại trực tràng nhằm ức chế sự tăng sinh và apoptosis: các tế bào không kháng thuốc sẽ chết do chết tế bào không theo chương trình. Tân sinh. 2011;13(10):931–46.
18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, et al. Các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư đại trực tràng thúc đẩy sự di căn bằng cách điều chỉnh tăng LRG1 thông qua tín hiệu mô đệm IL-6/STAT3. Tế bào chết Dis. 2021;13(1):16.
19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. Tương tác với các tế bào ung thư ruột kết làm tăng cường tín hiệu TGF trong các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư. gen gây ung thư. 2014;33(1):97–107.
20. Tang YA, Chen YF, Bảo Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. Môi trường vi mô khối u thiếu oxy kích hoạt GLI2 thông qua HIF-1alpha và TGF-beta2 để thúc đẩy tính kháng hóa học trong ung thư đại trực tràng. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 2018;115(26):e5990–9.
21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, và những người khác. Biểu hiện endoglin trên các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư điều chỉnh sự xâm lấn và kích thích sự di căn của ung thư đại trực tràng. Ung thư lâm sàng Res. 2018;24(24):6331–44.
22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, và những người khác. IL-6 và Stat3 cần thiết cho sự tồn tại của tế bào biểu mô ruột và sự phát triển của bệnh ung thư liên quan đến viêm đại tràng. Tế bào ung thư. 2009;15(2):103–13.
23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. Interleukin-11 là cytokine họ IL-6 chiếm ưu thế trong quá trình hình thành khối u đường tiêu hóa và có thể được nhắm mục tiêu điều trị. Tế bào ung thư. 2013;24(2):257–71.
24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, et al. Kích hoạt STAT3 thông qua IL-6/IL-11 trong các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư sẽ thúc đẩy sự phát triển của khối u đại trực tràng và tương quan với tiên lượng xấu. Ruột. 2020;69(7):1269–82.
25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, et al. Sự phụ thuộc của ung thư đại trực tràng vào chương trình điều khiển TGF{2}}trong tế bào cơ địa để bắt đầu di căn. Tế bào ung thư. 2012;22(5):571–84.
26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, et al. Periostin thúc đẩy quá trình tạo khối u đại trực tràng thông qua hoạt hóa YAP/TAZ qua trung gian con đường Integrin-FAK-Src. Dân biểu Tế bào 2020;30(3):793–806.
27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. Interleukin-6 được giải phóng bởi các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư ruột kết rất quan trọng cho sự hình thành mạch khối u: kháng thể thụ thể kháng interleukin-6 bị ức chế sự hình thành mạch và ức chế sự tương tác giữa khối u và mô đệm. Anh J Ung thư. 2014;110(2):469–78.
28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, et al. Cytokine IL{1}} gây viêm gây ra quá trình khử acetyl FRA1 thúc đẩy các đặc tính giống như thân ung thư đại trực tràng. gen gây ung thư. 2019;38(25):4932–47.
29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, et al. Nhắm mục tiêu ung thư đại trực tràng thông qua môi trường vi mô của nó bằng cách ức chế cơ chất thụ thể-insulin của thụ thể IGF-1 và tín hiệu STAT3. gen gây ung thư. 2016;35(20):2634–44.
30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, và cộng sự. Hoạt động của Wnt bảo vệ tế bào gốc ung thư ruột kết và được điều chỉnh bởi môi trường vi mô. Tế bào Nat Biol. 2010;12(5):468–76.
31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, và cộng sự. Môi trường vi mô khối u gợi ra khả năng đề kháng bẩm sinh đối với các chất ức chế RAF thông qua bài tiết HGF. Thiên nhiên. 2012;487(7408):500–4.
32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. WNT2 có nguồn gốc từ nguyên bào sợi liên quan đến ung thư làm tăng sự hình thành mạch khối u trong ung thư ruột kết. Sự hình thành mạch. 2020;23(2):159–77.
33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Hirota M, Suzuki T, Maeda S, và cộng sự. Các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư tiết ra Wnt2 để thúc đẩy sự tiến triển của ung thư ở bệnh ung thư đại trực tràng. Ung thư Med. 2019;8(14):6370–82.
34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Sự điều hòa khác biệt của các enzyme điều hòa methyl hóa bởi các tế bào mô đệm bạch cầu thúc đẩy phản ứng của tế bào ung thư đại trực tràng với các thuốc khử bằng DNA. Tế bào gốc Int. 2018;2018:6013728.
35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, và cộng sự. Cảm ứng mạnh của quá trình phosphoryl hóa BRD4 dẫn đến tái cấu trúc nhiễm sắc thể và kháng thuốc ức chế BET trong ung thư đại trực tràng. Xã Nat. 2021;12(1):4441–57.
36. Đại X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, et al. Đột biến SPOP liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt tạo ra khả năng kháng thuốc ức chế BET thông qua việc ổn định BRD4. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.
37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, et al. Kháng thuốc ức chế BET nội tại trong ung thư tuyến tiền liệt đột biến SPOP được điều hòa bởi sự ổn định protein BET và kích hoạt AKT-mTORC1. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.
38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Tác dụng đối lập của các đột biến SPOP đặc hiệu với loại ung thư đối với sự thoái hóa protein BET và độ nhạy cảm với các chất ức chế BET. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.
39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, et al. Ức chế bromodomain BET thúc đẩy khả năng miễn dịch chống khối u bằng cách ngăn chặn biểu hiện PD-L1. Dân biểu Tế bào 2016;16(11):2829–37.
40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. Ức chế bromodomain BET giúp tăng cường sự tồn tại và chức năng của tế bào T trong các mô hình trị liệu miễn dịch nuôi con nuôi. J Clin Invest. 2016;126(9):3479–94.
41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. Protein Bromodomain BRD4 chỉ đạo và duy trì sự biệt hóa tế bào T CD8 trong quá trình lây nhiễm. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.
42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, et al. Các exosome do CAF tiết ra thúc đẩy sự di căn và kháng hóa trị bằng cách tăng cường thân tế bào và chuyển tiếp biểu mô-trung mô trong ung thư đại trực tràng. Ung thư Mol. 2019;18(1):91.
43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, et al. Các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư biểu mô thúc đẩy sự hình thành và tính kháng hóa học của ung thư đại trực tràng bằng cách chuyển lncRNA H19 ngoại bào. Trị liệu. 2018;8(14):3932–48.
44. Đặng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, et al. RNA CCAL không mã hóa dài được chuyển từ nguyên bào sợi bằng exosome thúc đẩy tính kháng hóa học của tế bào ung thư đại trực tràng. Ung thư Int J. 2020;146(6):1700–16.
45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, et al. LIF điều chỉnh tiêu cực thuốc ức chế khối u p53 thông qua Stat3/ID1/MDM2 trong ung thư đại trực tràng. Xã Nat. 2014;5:5218.
46. Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, et al. Công tắc biểu sinh thúc đẩy quá trình chuyển đổi nguyên bào sợi thành nguyên bào sợi liên quan đến ung thư xâm lấn. Xã Nat. 2015;6:10204.
47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, và cộng sự. Kích hoạt chỉnh sửa RNA AZIN1 là một cơ chế mới nhằm thúc đẩy khả năng xâm lấn của các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư trong ung thư đại trực tràng. Ung thư Lett. 2019;444:127–35.
48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, và cộng sự. Hóa trị kích hoạt các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư để duy trì các tế bào khởi phát ung thư đại trực tràng bằng IL-17A. J Exp Med. 2013;210(13):2851–72.
49. Saw PE, Chen J, Song E. Nhắm mục tiêu CAF để khắc phục tình trạng kháng thuốc chống ung thư. Xu hướng ung thư. 2022;8(7):527–55.
50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư là đồng phạm để tạo ra khả năng kháng trị trong bệnh ung thư. Kháng thuốc ung thư. 2022;5:889–901.
51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. Sinh học TGF trong tiến triển ung thư và liệu pháp miễn dịch. Nat Rev Clinic Oncol. 2021;18(1):9–34.
52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, và cộng sự. Bộ kích hoạt phiên mã Gli2 điều chỉnh tín hiệu của thụ thể tế bào T thông qua sự suy giảm hoạt động AP-1 và NFκB. Khoa học tế bào J. 2015;128(11):2085–95.
53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. Tín hiệu nhím gây ra biểu hiện PD-L1 và tăng sinh tế bào khối u trong ung thư dạ dày Mục tiêu trực tiếp. 2018;9(100):37439.
54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 điều chỉnh TGF- 1 trong tế bào T CD4+ của con người: tác động đến sinh bệnh học ung thư và HIV. XIN MỘT. 2012;7(7): e40874.
55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI báo hiệu khả năng miễn dịch của khối u - các cơ hội điều trị mới và ý nghĩa lâm sàng. Tín hiệu xã tế bào. 2019;17(1):172.
56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, et al. Giảm tình trạng thiếu oxy có mục tiêu phục hồi tình trạng viêm tế bào T và làm nhạy cảm ung thư tuyến tiền liệt với liệu pháp miễn dịch. J Clin Invest. 2018;128(11):5137–49.
57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, et al. Trình tự RNA đơn bào của các tế bào NK xâm nhập vào khối u cho thấy rằng sự ức chế yếu tố phiên mã HIF{3}}alpha sẽ giải phóng hoạt động của tế bào NK. Miễn dịch. 2020;52(6):1075–87.
58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Một cơ chế thoát khỏi khả năng miễn dịch thích nghi qua trung gian thiếu oxy trong tế bào ung thư. Ung thư Res. 2014;74(3):665–74.
59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, et al. Căng thẳng ty thể gây ra bởi sự kích thích liên tục trong tình trạng thiếu oxy nhanh chóng làm cạn kiệt tế bào T. Nat miễn dịch. 2021;22(2):205–15.
60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, et al. LRG1 thúc đẩy sự hình thành mạch bằng cách điều chỉnh tín hiệu TGF nội mô. Thiên nhiên. 2013;499(7458):306–11.
61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: một tác nhân mới nổi trong sinh bệnh học. J Khoa học sinh học. 2022;29(1):6.
62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Chu B, Chen J, et al. DNA của bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính thúc đẩy sự di căn của ung thư thông qua CCDC25. Thiên nhiên. 2020;583(7814):133–8.
63. Hedrick CC, Malanchi I. Bạch cầu trung tính trong ung thư: không đồng nhất và nhiều mặt. Nat Rev Miễn dịch. 2022;22(3):173–87.
64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, et al. Đặc trưng cho sự đa dạng trong môi trường vi mô miễn dịch khối u của các phân lớp riêng biệt của ung thư biểu mô tuyến dạ dày thực quản. Ann Oncol. 2020;31(8):1011–20.
65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, và cộng sự. Khối u lạnh: một thách thức điều trị cho liệu pháp miễn dịch. Miễn dịch phía trước. 2019;10:168.
66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Bối cảnh phát triển của dấu ấn sinh học cho liệu pháp miễn dịch ức chế điểm kiểm tra. Nat Rev Ung thư. 2019;19(3):133–50.
67. Sorokin L. Tác động của ma trận ngoại bào đến tình trạng viêm. Nat Rev Miễn dịch. 2010;10(10):712–23.
68. Joyce JA, Fearon DT. Loại trừ tế bào T, đặc quyền miễn dịch và môi trường vi mô khối u. Khoa học. 2015;348(6230):74–80.
69. Barrett RL, Pure E. Nguyên bào sợi liên quan đến ung thư và ảnh hưởng của chúng đối với khả năng miễn dịch của khối u và liệu pháp miễn dịch. Elife. 2020;9:e57243.
70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư được kích hoạt trong tân sinh mới chớm để điều phối tình trạng viêm thúc đẩy khối u theo cách phụ thuộc vào NF-kappaB. Tế bào ung thư. 2010;17(2):135–47.
71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. Tín hiệu ROCK và JAK1 hợp tác để kiểm soát sự co bóp của Actomyosin trong tế bào khối u và mô đệm. Tế bào ung thư. 2011;20(2):229–45.
72. Thomas DA, Massague J. TGF-beta nhắm trực tiếp vào các chức năng của tế bào T gây độc tế bào trong quá trình giám sát miễn dịch của khối u. Tế bào ung thư. 2005;8(5):369–80.
73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư gây ra sự xóa bỏ đặc hiệu kháng nguyên của tế bào T CD8+ để bảo vệ các tế bào khối u. Xã Nat. 2018;9(1):948.
74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Tiết lộ một tập hợp con CD70-dương tính của các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư được đánh dấu bằng hoạt động thúc đẩy di cư và sự tích lũy tế bào T điều hòa phát triển mạnh. Ung thư học. 2018;7(7): e1440167.
75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Các tế bào T điều hòa xâm nhập khối u kích thích sự di căn của ung thư vú thông qua tín hiệu RANKL–RANK. Thiên nhiên. 2011;470(7335):548–53.
76. Karnoub AE, Dash AB, Võ AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Tế bào gốc trung mô trong chất nền khối u thúc đẩy sự di căn của ung thư vú. Thiên nhiên. 2007;449(7162):557–63.
77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Chuyển đổi tế bào T ngây thơ CD4+CD25- ngoại vi thành tế bào T điều hòa CD4+CD25+ bằng cách cảm ứng TGF-beta của yếu tố phiên mã Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.
78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, và cộng sự. Lactate điều chỉnh sự phân cực tế bào T CD4(+) và tạo ra môi trường ức chế miễn dịch, duy trì sự tiến triển của ung thư biểu mô tuyến tiền liệt thông qua trục TLR8/miR21. gen gây ung thư. 2019;38(19):3681–95.
79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, et al. TGF-beta ngăn chặn khả năng miễn dịch loại 2 đối với bệnh ung thư. Thiên nhiên. 2020;587(7832):115–20.
80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W, et al. FAP thúc đẩy ức chế miễn dịch bằng các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư trong môi trường vi mô khối u thông qua tín hiệu STAT3–CCL2. Có thể Res. 2016;76(14):4124–35.
81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, et al. CAF định hình các tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid để thúc đẩy sự phát triển của ung thư đường mật trong gan thông qua 5-lipoxygenase. Gan mật. 2022;75(1):28–42.
82. Yang W, Feng Y, Chu J, Cheung OK, Cao J, Wang J, et al. Một chất ức chế HDAC8 chọn lọc giúp tăng cường khả năng miễn dịch chống ung thư và hiệu quả phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch trong ung thư biểu mô tế bào gan. Khoa học dịch thuật. 2021;13(588):eaaz6804.
83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, et al. Nhắm mục tiêu WNT2 do nguyên bào sợi tiết ra liên quan đến ung thư sẽ phục hồi khả năng miễn dịch chống ung thư qua trung gian tế bào đuôi gai. Ruột. 2022;71(2):333–44.
84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Các phân tích đơn bào cung cấp thông tin về cơ chế của các liệu pháp nhắm mục tiêu vào tủy trong bệnh ung thư ruột kết. Tế bào. 2020;181(2):442–59.
85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, et al. Nguyên bào sợi liên quan đến ung thư tăng cường làm giàu đại thực bào liên quan đến khối u và ức chế chức năng tế bào NK trong ung thư đại trực tràng. Tế bào chết Dis. 2019;10(4):273.
86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, và những người khác. Cảm ứng bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính phụ thuộc vào chất nền và phụ thuộc vào Amyloid beta điều chỉnh sự phát triển của khối u. Xã Nat. 2021;12(1):683.
87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X, et al. Nguyên bào sợi có nguồn gốc từ ung thư biểu mô đại trực tràng điều chỉnh kiểu hình tế bào tiêu diệt tự nhiên và độc tế bào chống ung thư. Med Oncol. 2013;30(3):663.
88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, et al. Nguyên bào sợi liên quan đến ung thư biểu mô tế bào gan kích hoạt rối loạn chức năng tế bào NK thông qua PGE2 và IDO. Ung thư Lett. 2012;318(2):154–61.
89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, và cộng sự. Các nguyên bào sợi liên quan đến khối u ác tính điều chỉnh kiểu hình tế bào NK và độc tính tế bào chống ung thư. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.
90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, và những người khác. Biểu hiện gen khác biệt của các tế bào tủy CD33 (+) xâm nhập khối u trong ung thư đại trực tràng giai đoạn tiến triển so với giai đoạn đầu. Chất miễn dịch miễn dịch ung thư. 2021;70(3):803–15.
91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Biến khối u lạnh thành nóng: từ cơ chế phân tử đến ứng dụng lâm sàng. Xu hướng miễn dịch. 2022;43(7):523–45.
92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, et al. Các chất khử bằng DNA liều thấp thoáng qua có tác dụng chống ung thư lâu dài trên các tế bào khối u biểu mô và huyết học. Tế bào ung thư. 2012;21(3):430–46.
93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, và cộng sự. Ức chế quá trình methyl hóa DNA gây ra phản ứng interferon trong bệnh ung thư thông qua DSRNA bao gồm cả retrovirus nội sinh. Tế bào. 2015;162(5):974–86.
94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, et al. Thay đổi đáp ứng miễn dịch của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ với azacytidine. Mục tiêu trực tiếp. 2013;4(11):2067–79.
95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Việc ngăn chặn tín hiệu STING thông qua việc làm im lặng biểu sinh và đột biến tên lửa cản trở việc sản xuất cytokine qua trung gian tổn thương DNA. gen gây ung thư. 2018;37(15):2037–51.
96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Ức chế STING liên quan đến mất LKB1 trong bệnh ung thư phổi do KRAS. Ung thư Discov. 2019;9(1):34–45.
97. Xia T, Konno H, Thợ cắt tóc GN. Mất tín hiệu STING tái phát trong khối u ác tính có tương quan với tính nhạy cảm với sự phân hủy virus. Có thể Res. 2016;76(22):6747–59.
98. Xia T, Konno H, Ahn J, Thợ cắt tóc GN. Việc bãi bỏ quy định tín hiệu STING trong ung thư biểu mô đại trực tràng hạn chế phản ứng phá hủy DNA và tương quan với nguyên nhân khối u Dân biểu Tế bào 2016;14(2):282–97.
99. Janin M, Esteller M. Sự thức tỉnh biểu sinh của sự bắt chước virus trong bệnh ung thư. Ung thư Discov. 2020;10(9):1258–60.
100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Các yếu tố cải tiến nội sinh và phản ứng bắt chước virus trong liệu pháp điều trị ung thư và cân bằng nội môi tế bào. Ung thư Discov. 2021;11(11):2707–25.
101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, et al. Các tác nhân khử bằng DNA nhắm vào các tế bào ung thư đại trực tràng bằng cách tạo ra sự bắt chước virus bằng các bản phiên mã nội sinh. Tế bào. 2015;162(5):961–73.
102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyễn TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Sự cắt bỏ LSD1 kích thích khả năng miễn dịch chống khối u và cho phép phong tỏa điểm kiểm tra. Tế bào. 2018;174(3):549–63.
103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, và cộng sự. Sự ức chế EZH2 kích hoạt trục căng thẳng DSRNA-STING-interferon có khả năng đáp ứng với việc phong tỏa điểm kiểm tra PD-1 trong ung thư tuyến tiền liệt. Ung thư Nat. 2021;2(4):444–56.
104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, et al. Việc làm im lặng các retrotransposon bằng SETDB1 sẽ ức chế phản ứng interferon trong bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính. Tế bào J Biol. 2017;216(11):3535–49.
105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL, et al. Khuếch đại nhiễm sắc thể 1q21.3 là một dấu ấn sinh học có thể theo dõi và là mục tiêu hữu ích cho việc tái phát ung thư vú. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.
106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. Im lặng biểu sinh bằng SETDB1 ngăn chặn khả năng miễn dịch nội tại của khối u. Thiên nhiên. 2021;595(7866):309–14.
107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, et al. KDM5B thúc đẩy khả năng trốn tránh miễn dịch bằng cách tuyển dụng SETDB1 để ngăn chặn các yếu tố cũ. Thiên nhiên. 2021;598(7882):682–7.
108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, et al. Histone methyltransferase SETDB1 kiểm soát tính toàn vẹn của dòng tế bào trợ giúp T bằng cách ức chế các retrovirus nội sinh. Miễn dịch. 2019;50(3):629–44.
109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. Hồ sơ mRNA liên quan đến IFN-gamma dự đoán đáp ứng lâm sàng đối với việc phong tỏa PD-1. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40.
110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Sự im lặng biểu sinh của các chemokine loại TH{1}} định hình khả năng miễn dịch của khối u và liệu pháp miễn dịch. Thiên nhiên. 2015;527(7577):249–53.
111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Đột biến trình điều khiển biểu sinh trong ARID1A hình thành kiểu hình miễn dịch ung thư và liệu pháp miễn dịch. Điều tra lâm sàng J. 2020;130(5):2712–26.
112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-bất hoạt qua trung gian tín hiệu IFN-gamma-JAK-STAT1 là mục tiêu điều trị hiệu quả trong bệnh ung thư tuyến tiền liệt do MYC gây ra. Dân biểu Tế bào 2014;8(1):204–16.
113. Ông LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bảo Y, et al. Tín hiệu STING phụ thuộc IFI16-là yếu tố điều chỉnh quan trọng đối với phản ứng miễn dịch chống HER2 trong bệnh ung thư vú HER2+. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 2022;119(31): e2201376119.
114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Biểu hiện kháng nguyên HLA lớp I và phục hồi phản ứng CTL đặc hiệu của kháng nguyên trong tế bào khối u ác tính sau khi điều trị bằng 5-aza-2'-deoxycytidine. Ung thư Int J. 2001;94(2):243–51.Trang 16/17 Cheng và cộng sự. Tạp chí Khoa học Y sinh (2023) 30:1
115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, và cộng sự. Ức chế quá trình methyl hóa DNA kích hoạt các kháng nguyên ung thư-tinh hoàn và biểu hiện bộ máy xử lý và trình bày kháng nguyên trong tế bào ung thư ruột kết và buồng trứng. XIN MỘT. 2017;12:e0179501.
116. Karpf AR, Bài S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Tăng biểu hiện của chất điều hòa lõi thụ thể androgen MAGE-11 trong ung thư tuyến tiền liệt bằng quá trình hypomethylation DNA và AMP tuần hoàn. Ung thư Mol Res. 2009;7(4):523–35.
117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Cơ chế phụ thuộc vào Promoter dẫn đến giảm methyl hóa chọn lọc trong vùng 5' của gen MAGE-A1 trong tế bào khối u. Tế bào Mol Biol. 2004;24(11):4781–90.
118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, và cộng sự. Tăng cường biểu sinh của quá trình xử lý và trình bày kháng nguyên thúc đẩy sự nhận biết miễn dịch của các khối u. Có thể Res. 2008;68(23):9601–7.
119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Môi trường vi mô khối u là một rào cản trao đổi chất đối với tế bào T tác động và liệu pháp miễn dịch. Elife. 2020;9:e55185.
120. Wherry EJ, Kurachi M. Hiểu biết sâu sắc về phân tử và tế bào về tình trạng cạn kiệt tế bào T. Nat Rev Miễn dịch. 2015;15(8):486–99.
121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. Sự biệt hóa tế bào T trong nhiễm trùng mãn tính và ung thư: thích ứng chức năng hay kiệt sức? Nat Rev Miễn dịch. 2014;14(11):768–74.
122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Các tập hợp con của các tế bào T CD8(+) đã cạn kiệt có vai trò trung gian kiểm soát khối u một cách khác nhau và đáp ứng với sự phong tỏa điểm kiểm tra. Nat miễn dịch. 2019;20(3):326–36.
123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. Sự ổn định biểu sinh của các tế bào T đã cạn kiệt hạn chế độ bền của quá trình phục hồi bằng cách phong tỏa PD{1}}. Khoa học. 2016;354(6316):1160–5.
124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. Cảnh quan biểu sinh của sự cạn kiệt tế bào T. Khoa học. 2016;354(6316):1165–9.
125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, et al. Xác định trạng thái tế bào T liên quan đến đáp ứng với liệu pháp miễn dịch điểm kiểm tra trong khối u ác tính. Tế bào. 2018;175(4):998–1013.
126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, et al. Các chương trình biểu sinh De novo ức chế quá trình trẻ hóa tế bào T qua trung gian phong tỏa PD-1. Tế bào. 2017;170(1):142–57.
