CD dành riêng cho vắc-xin Intratumor thời thơ ấu4+ Thu hồi tế bào T Phối hợp CD chống ung thư8+ Tế bào T và bạch cầu ái toan
Oct 17, 2023
TRỪU TƯỢNG
Lý lịch
Cơ chế chống khối u của tế bào T CD4+ vẫn chưa được xác định rõ ràng và vẫn còn thiếu các phương tiện để khai thác hiệu quả sự trợ giúp của tế bào T CD4+ cho liệu pháp miễn dịch ung thư. CD bộ nhớ có sẵn4+ Tế bào T có khả năng được tận dụng cho mục đích này. Hơn nữa, vai trò của khả năng miễn dịch có sẵn trong liệu pháp virus, đặc biệt là liệu pháp miễn dịch virus bại liệt tái tổ hợp trong đó khả năng miễn dịch đặc hiệu với vắc-xin bại liệt ở trẻ em là phổ biến, vẫn chưa rõ ràng. Ở đây, chúng tôi đã kiểm tra giả thuyết rằng các tế bào T trí nhớ đặc hiệu của vắc-xin thời thơ ấu làm trung gian cho liệu pháp miễn dịch chống ung thư và góp phần vào hiệu quả chống ung thư của liệu pháp virus bại liệt.
Lợi ích của cistanche tubulosa-Chống ung thư
phương pháp
Tác động của việc chủng ngừa bệnh bại liệt đối với liệu pháp điều trị bằng virus bại liệt và tác dụng chống ung thư của việc thu hồi bệnh bại liệt và uốn ván đã được thử nghiệm trên các mô hình ung thư vú và ung thư vú tổng hợp ở chuột. CD8+ loại bỏ tế bào T và tế bào B, suy giảm tế bào T CD4+, chuyển giao nhận nuôi tế bào T CD4+, phong tỏa CD40L, đánh giá khả năng miễn dịch tế bào T chống ung thư và Sự suy giảm bạch cầu ái toan xác định cơ chế chống ung thư của các kháng nguyên thu hồi. Các bộ dữ liệu phiên mã bệnh ung thư và các mối tương quan trong thử nghiệm lâm sàng liệu pháp virus bại liệt đã được sử dụng để đánh giá mức độ liên quan của những phát hiện này ở người.
Kết quả
Việc chủng ngừa trước đó chống lại vi rút bại liệt đã củng cố đáng kể hiệu quả chống ung thư của liệu pháp vi rút bại liệt ở chuột và việc thu hồi khả năng miễn dịch của vi rút bại liệt hoặc uốn ván trong khối u đã làm chậm sự phát triển của khối u. Các kháng nguyên thu hồi trong khối u làm tăng chức năng tế bào T chống ung thư, gây ra sự thâm nhiễm khối u rõ rệt của các tế bào bạch huyết bẩm sinh loại 2 và bạch cầu ái toan, đồng thời làm giảm tỷ lệ tế bào T điều hòa (Treg). Tác dụng chống khối u của kháng nguyên thu hồi được thực hiện qua trung gian tế bào T CD4+, bị giới hạn bởi tế bào B, độc lập với CD40L và phụ thuộc vào bạch cầu ái toan và tế bào T CD8+. Mối quan hệ nghịch đảo giữa dấu hiệu bạch cầu ái toan và Treg đã được quan sát thấy trên các loại ung thư The Cancer Genome Atlas (TCGA) và sự suy giảm bạch cầu ái toan đã ngăn cản việc giảm Treg sau khi thu hồi bệnh bại liệt. Hiệu giá kháng thể trung hòa bệnh bại liệt trước điều trị cao hơn ở những bệnh nhân sống lâu hơn và nồng độ bạch cầu ái toan tăng ở phần lớn bệnh nhân sau khi điều trị bằng liệu pháp virus bại liệt.
Phần kết luận
Khả năng miễn dịch chống bệnh bại liệt có sẵn góp phần vào hiệu quả chống ung thư của liệu pháp virus bại liệt. Công trình này xác định tiềm năng trị liệu miễn dịch ung thư của vắc xin dành cho trẻ em, cho thấy tiện ích của chúng trong việc thu hút tế bào T4+ CD giúp chống ung thư tế bào T CD8+ và cho thấy bạch cầu ái toan là tác nhân chống ung thư của CD4+ Tế bào T.
GIỚI THIỆU
Mặc dù tế bào T CD4+ là chất trung gian chính của chức năng miễn dịch thích ứng và trí nhớ, vẫn còn thiếu 1–3 lộ trình để khai thác tiềm năng của chúng cho liệu pháp miễn dịch ung thư. Trí nhớ miễn dịch thích ứng cho phép phản ứng miễn dịch mạnh mẽ đối với các mầm bệnh đã gặp trước đó. Theo đó, các phản ứng thu hồi, tức là kích hoạt các tế bào trí nhớ thích ứng bằng kháng nguyên cùng nguồn gốc, điều phối tình trạng viêm bẩm sinh và thích nghi cục bộ.4 5 Dựa trên nghiên cứu gần đây chứng minh tính hữu ích của liệu pháp miễn dịch ung thư của CD kháng vi-rút trong khối u8+ Phản ứng của tế bào T , 6 7 chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng việc thu hồi tế bào T CD4+ liên quan đến vắc xin ở khối u, có thể thực hiện chức năng chống ung thư của tế bào T CD4+. PVSRIPO (hiện được gọi là 'Lerapolturev'), vắc-xin bại liệt sống giảm độc lực loại 1 (Sabin) được cải tiến với vị trí xâm nhập ribosome bên trong của virus tê giác ở người loại 2,8 đã cho thấy bằng chứng sớm về hiệu quả trong điều trị u nguyên bào thần kinh đệm tái phát (rGBM)9 và tái phát , khối u ác tính không thể cắt bỏ10 11 sau khi dùng thuốc (it). Tiêm vắc xin bại liệt (bại liệt) là một phần trong lịch tiêm chủng tiêu chuẩn cho trẻ em trên toàn thế giới, bằng vắc xin sống giảm độc lực (Sabin) hoặc vắc xin bất hoạt (IPOL). Trình tự mã hóa của PVSRIPO giống hệt với vắc xin Sabin loại 1. Phản ứng kháng thể kháng PVSRIPO/bại liệt trong huyết thanh tồn tại từ trước đã được xác nhận ở tất cả các bệnh nhân đang điều trị bằng PVSRIPO.9 10 12 Ngoài ra, việc sử dụng PVSRIPO trên lâm sàng đòi hỏi phải tăng cường trước đó với IPOL hóa trị ba ít nhất 1 tuần trước khi sử dụng, điều này gây ra hiện tượng trung hòa PVSRIPO trong huyết thanh kháng thể tăng ở tất cả các bệnh nhân.9 10 Tác dụng chống ung thư của liệu pháp vi-rút bại liệt bao gồm tổn thương tế bào tân sinh và nhiễm vi-rút dưới mức gây chết đối với các tế bào tủy dẫn đến tín hiệu interferon loại I (IFN) được duy trì.12–15 Trí nhớ miễn dịch chống bại liệt có thể cản trở sự sao chép của PVSRIPO bên trong khối u nhưng có thể cung cấp một cơ chế hoạt động chống ung thư thay thế thông qua việc thu hồi các tế bào T đặc hiệu cho vắc-xin bại liệt. Sử dụng mô hình khối u ác tính và ung thư vú trên chuột, chúng tôi chứng minh rằng khả năng miễn dịch có sẵn đối với bệnh bại liệt sẽ làm tăng hiệu quả chống ung thư của liệu pháp virus bại liệt bằng cách kích hoạt các chức năng chống ung thư của tế bào T CD4+. Việc thu hồi bệnh bại liệt hoặc uốn ván đã kích hoạt tế bào T CD4+ được đánh dấu, tế bào bạch huyết bẩm sinh loại 2 (ILC2) và dòng bạch cầu ái toan; điều hòa hiệu quả chống ung thư thông qua tế bào T CD8+ và bạch cầu ái toan theo cách độc lập với CD40L. Trong các nhóm bệnh nhân mắc rGBM được điều trị bằng Lerapolturev (PVSRIPO), nồng độ kháng thể trung hòa bệnh bại liệt trước điều trị cao hơn có liên quan đến khả năng sống sót lâu hơn và cảm ứng bạch cầu ái toan ngoại biên đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc khối u ác tính sau khi điều trị bằng Lerapolturev. Do đó, liệu pháp vi rút bại liệt và các kháng nguyên liên quan đến vắc xin ở trẻ em phối hợp khả năng miễn dịch chống ung thư loại I và II thông qua việc thu hồi tế bào T CD4+.
lợi ích bổ sung cistanche-tăng khả năng miễn dịch
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
Các tài liệu và phương pháp mở rộng được trình bày trong thông tin bổ sung trực tuyến.
Chuột, dòng tế bào, virus, kháng thể poly(I:C) và in vivo
(Tokyo, Nhật Bản). Wildtype (wt) (#000664), loại bỏ CD8 (k/o) (#002665), B-cell k/o (#002288), OT-I (#003831) và chuột CD45.1 C57BL/6 (# 002014) đến từ Phòng thí nghiệm Jackson. chuột OT-I và CD45.1 C57BL/6 được lai để tạo ra chuột CD45.1+chuột OT-I. B16.F10 (Bộ sưu tập văn hóa kiểu Mỹ), E0771 (G. Palmer, Đại học Duke, Hoa Kỳ), E0771hCD155, B16.F10hCD155 và B16. Các tế bào OVA F10.9hCD155-được nuôi cấy trong môi trường Modified Eagle Medium (DMEM, Gibco) của Dulbecco có hàm lượng glucose cao chứa 10% huyết thanh bò bào thai (FBS) (Sigma-Aldrich). B16. Các tế bào F10.9hCD155-OVA, B16-F10hCD155 và E0771hCD155 đã được tạo ra trước đó.12 13 Tất cả các dòng tế bào đều được xác nhận là âm tính với mycoplasma. PVSRIPO cấp phòng thí nghiệm, PVSRIPO thích nghi với chuột (mRIPO) và PVSRIPO bất hoạt bằng tia cực tím (UVP) đã được tạo ra trong các tế bào HeLa, sau đó là tinh chế loại trừ kích thước của chất nổi phía trên thu được như mô tả trước đây.12 13 PVSRIPO đã được sử dụng để tiêm chủng; UVP đã được sử dụng để phân lập tác dụng của capsid bại liệt (có chứa các epitope đặc hiệu cho vắc xin bại liệt); mRIPO là phiên bản PVSRIPO được điều chỉnh trên chuột, được sử dụng để kiểm tra tác động đầy đủ của liệu pháp virus bại liệt ở chuột. VacciGrade poly(I: C) trọng lượng phân tử cao (InvivoGen) được hoàn nguyên theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Kháng thể cấp độ in vivo đối với interleukin (IL)-5 (TRFK5) hoặc đối chứng (HRPN), CD4 (GK1.5) hoặc đối chứng (LTF-2), CD40L (MR-1) hoặc control (#BP0091) và CD40 (FGK4.5) hoặc control (2A3) là từ Bio X Cell.
Vắc xin, tiêm chủng và chuẩn độ virus
Trừ khi có chỉ định khác, vắc xin sử dụng PVSRIPO (1×107 đơn vị hình thành mảng bám (pfu)/chuột), giải độc tố uốn ván (Tết) (MilliporeSigma; 0,5µg/chuột) hoặc hemocyanin-keyhole (KLH, Sigma) -Aldrich; 100µg/con chuột) được pha loãng trong dung dịch muối đệm phốt phát (PBS) với Alhydrogel (1:1; InvivoGen); 50µL vắc-xin được tiêm hai bên vào cơ tứ đầu. Việc chủng ngừa kết hợp IPOL và Tenivac (Sanofi Pasteur) được thực hiện đơn phương cho mỗi loại vắc xin. Việc tăng cường vắc xin xảy ra 14 ngày sau đó. Để chuẩn độ virus, các khối u được thu hoạch, cân và đồng nhất về mặt cơ học trong 1 mL PBS. Homogenate đã được kiểm tra bằng xét nghiệm mảng bám.16
Thí nghiệm mô hình khối u ở chuột
Lợi ích của cistanche tubulosa-Chống ung thư
Đối với cấy ghép B16, 2×1{17}}5 tế bào được cấy dưới da vào sườn của chuột đực và chuột cái; đối với cấy ghép E0771, tế bào 5 × 105 được cấy vào miếng mỡ ở vú thứ tư của chuột cái. chuột hCD155-tg C57BL/6 đã được sử dụng với mRIPO để tái cấu trúc liệu pháp virus bại liệt (sự nhân lên của virus hoạt động ± khả năng miễn dịch có sẵn từ trước); trong khi đó chuột wt C57BL/6, không dễ mắc bệnh bại liệt, được sử dụng với UVP để tách biệt tác động của việc thu hồi bệnh bại liệt. Các khối u được điều trị bằng DMEM hoặc PBS (phương tiện), mRIPO (1×107pfu), UVP (1×108 pfu tiền bất hoạt), Tết (0,5µg) và/hoặc poly(I: C) (30µg) như đã chỉ định trong các truyền thuyết về hình tượng. Các nhóm điều trị được chọn ngẫu nhiên theo thể tích khối u (đo thước cặp, sử dụng phương trình L × W × W/2) vào ngày điều trị đầu tiên. Chuột được tiêu hủy khi thể tích khối u vượt quá 1000mm3 trừ khi có vết loét trước đó (điều này không thường xuyên và không liên quan đến bất kỳ phương pháp điều trị cụ thể nào), trong trường hợp đó chuột bị loại khỏi nghiên cứu. Quy mô nhóm dựa trên đánh giá sức mạnh từ các thí nghiệm thí điểm hoặc kinh nghiệm trước đó.12 Các phép đo khối u được thực hiện mù đối với nhóm điều trị it bắt đầu sau liều cuối cùng của liệu pháp/kháng nguyên. Những con chuột có khối lượng khối u bắt đầu ngoại lệ tại thời điểm ngẫu nhiên (1 SD so với giá trị trung bình) đã bị loại trừ.
Phân tích tế bào học dòng chảy của khối u
Các khối u được thu hoạch tại các thời điểm được biểu thị bằng chú thích hình và phân tách trong môi trường RPMI{0}} (Thermo Fisher) chứa 100µg/mL Liberase-TM (Sigma-Aldrich) và 10µg/mL DNAse I (Roche) trong 30 phút ở 37 độ , sau đó cho đi qua bộ lọc tế bào 70µM (Olympus Plastics), ly tâm và rửa trong PBS. Đối với các thử nghiệm sử dụng Zombie Aqua (BioLegend), các tế bào được nhuộm bằng Zombie Aqua trong PBS (1:500) theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Sau đó, huyền phù tế bào được ủ với TruStain FcX (BioLegend) ở tỷ lệ 1:50, sau đó nhuộm màu đặc hiệu cho bảng trong PBS chứa 2% FBS. Việc nhuộm các yếu tố phiên mã nội bào, cytokine và granzyme B được thực hiện bằng cách sử dụng Bộ đệm nhuộm yếu tố phiên mã Foxp3/(Thermo Fisher) theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Xem thông tin bổ sung trực tuyến để biết thông tin về các tấm và kháng thể được sử dụng. Dữ liệu được thu thập trên Fortessa X20 tại Cơ sở cốt lõi đo tế bào dòng chảy của Viện Ung thư Duke; Các tệp FCS được phân tích bằng FlowJo V.10 (BD Bioscatics). Chiến lược chọn lọc được trình bày trong thông tin bổ sung trực tuyến; điều khiển isotype, huỳnh quang trừ một điều khiển và so sánh với các quần thể tế bào âm tính đã thiết lập được sử dụng để xác định mức độ dương tính.
Các phân tích liên quan đến thử nghiệm lâm sàng
Các thử nghiệm chuẩn độ trung hòa PVSRIPO được thực hiện theo quy trình thử nghiệm lâm sàng,9 và các giá trị cho cả hai thử nghiệm lâm sàng rGBM đều được sử dụng từ các thử nghiệm đăng ký thử nghiệm lâm sàng. Chuẩn độ bệnh bại liệt giai đoạn I rGBM (NCT01491893) đã được báo cáo trước đây và tỷ lệ sống sót được cập nhật kể từ ngày 29 tháng 4 năm 2020; Tỷ lệ sống sót ở giai đoạn II (NCT02986178) đã được cập nhật kể từ ngày 27 tháng 4 năm 2021. Khối u ác tính (NCT03712358)10 11 tỷ lệ phần trăm tế bào bạch cầu của những người tham gia thử nghiệm lâm sàng được thu thập từ xét nghiệm công thức máu toàn bộ lâm sàng (CBC).
Phân tích thống kê và đoàn hệ thử nghiệm lâm sàng
Các thử nghiệm thống kê dành riêng cho xét nghiệm được chỉ định trong truyền thuyết hình tương ứng. GraphPad Prism V.8 được sử dụng để thực hiện phân tích thống kê. Phân tích phương sai hai chiều (ANOVA) được sử dụng để đánh giá sự khác biệt về sự phát triển của khối u theo thời gian giữa các nhóm và xét nghiệm hậu kiểm ANOVA được sử dụng để tính toán nhiều so sánh trừ khi có ghi chú khác trong hình và/hoặc chú thích hình. Xác suất thống kê của (p<0.05) was used unless otherwise noted; all p values are two-tailed. All data points reflect individual mice or patients.
KẾT QUẢ
Tiêm chủng bại liệt có tác dụng điều trị virus bại liệt
Đầu tiên, chúng tôi đã thử nghiệm việc sản xuất kháng thể chống bệnh bại liệt (tức là chuyển đổi huyết thanh) ở chuột biến đổi gen đối với thụ thể virus bại liệt ở người CD155 (hCD155-tg) khi tiêm chủng bằng IPOL hoặc PVSRIPO (để bắt chước Sabin loại 1) có và không có tá dược phèn ( Alhydrogel; ALH), một phần của các công thức vắc xin được cấp phép (ví dụ: Pentacel, Pediarix, Kinrix).17 45 ngày giữa lần tiêm chủng ban đầu và thời điểm cấy ghép khối u đã cho phép hình thành trí nhớ miễn dịch.18 IPOL đạt được chuyển đổi huyết thanh hạn chế và việc tiêm chủng PVSRIPO đã tạo ra hiệu quả mạnh mẽ hơn phản ứng kháng thể; ALH củng cố phản ứng kháng thể đối với cả hai (hình bổ sung trực tuyến S1A, B). Để tóm tắt lại mức độ cao của kháng thể chống bệnh bại liệt ở bệnh nhân ung thư,9 chúng tôi đã chọn vắc-xin PVSRIPO+ALH (sau đây gọi là 'bại liệt') để xác định vai trò của khả năng miễn dịch bại liệt có sẵn trong liệu pháp miễn dịch PVSRIPO. Các mô hình khối u ở chuột và chuột biểu hiện hCD155 trước đây đã được phát triển để cho phép PVSRIPO xâm nhập và nhân lên, đồng thời PVSRIPO đã được điều chỉnh cho phù hợp với tế bào chuột để tái hấp thu sự nhân lên của virus trong các tế bào ung thư ở chuột (mRIPO).13 19 Trong các nghiên cứu trước đây về vắc xin bại liệt chưa từng có, mô hình khối u chuột tổng hợp, một lần tiêm mRIPO cần phải phong tỏa protein chết tế bào được lập trình-1 (PD1)/phối tử chết theo chương trình-1 hoặc biểu hiện khối u của protein ovalbumin (OVA) sinh miễn dịch để điều hòa các tác dụng chống ung thư lâu bền .12 13 Tuy nhiên, mRIPO làm trung gian cho hiệu quả chống ung thư lâu dài ở chuột được tiêm chủng bại liệt trong các mô hình ung thư khối u ác tính (B16) và vú (E0771), so với các đối tượng được tiêm chủng đối chứng (KLH) (hình 1A, B, hình bổ sung trực tuyến S1C) . Vì vậy, tiêm chủng bại liệt trước đó sẽ củng cố hiệu quả chống ung thư của liệu pháp virus bại liệt. Liệu pháp vi-rút bại liệt có liên quan đến tình trạng viêm tế bào T trong khối u.12 13 sự sao chép mRIPO trong khối u đã giảm đáng kể ở những con chuột được tiêm vắc-xin bại liệt sau 2 ngày và 5 ngày sau điều trị (hình 1C, D), phù hợp với kháng thể trung hòa cao chuẩn độ (hình bổ sung trực tuyến S1B). Tuy nhiên, chúng tôi đã quan sát thấy mật độ tế bào miễn dịch tổng cộng (CD45.2+ ) tăng lên ở những con chuột được tiêm chủng bại liệt sau khi điều trị bằng mRIPO, phần lớn được giải thích là do sự tràn vào của các tế bào T CD4+ thông thường và các tế bào tủy (CD11b+, Ly6GNeg, F4/80+ ) (hình 1E, hình bổ sung trực tuyến S2A, S3). Phân tích sau đó cho thấy rằng các tế bào tủy CD11b+ tăng lên ở chuột được tiêm chủng bại liệt được điều trị bằng mRIPO là bạch cầu ái toan (hình 1F); mức độ tế bào đuôi gai (DC) không bị thay đổi đáng kể. Yếu tố hoại tử khối u (TNF), yếu tố kích thích đại thực bào bạch cầu hạt (GM-CSF) tăng cao, IL-1 và IL-17Nồng độ A trong khối u đồng nhất và IL-4 và IL{ cao hơn {51}} trong môi trường nuôi cấy hạch bạch huyết dẫn lưu khối u (TDLN) từ chuột được tiêm chủng bại liệt được điều trị bằng mRIPO đã cho thấy các phản ứng viêm rõ rệt sau khi điều trị bằng mRIPO (hình bổ sung trực tuyến S2B). GM-CSF và IL-5 là những tác nhân gây ra việc sản xuất và huy động bạch cầu ái toan,20 có thể giải thích dòng bạch cầu ái toan tràn vào các khối u (hình 1F). Các tế bào T CD4+ thông thường và thâm nhiễm bạch cầu ái toan để đáp ứng với điều trị mRIPO ở chuột được tiêm vắc xin bại liệt cũng được quan sát thấy trong một mô hình riêng biệt, E0771 (hình bổ sung trực tuyến S2C, D). Do đó, khả năng miễn dịch có sẵn đối với bệnh bại liệt làm nổi bật các phản ứng viêm đối với mRIPO có liên quan đến hiệu quả chống ung thư được nâng cao.
Figure 1 Polio immunization potentiates antitumor and inflammatory efficacy of polio virotherapy. (A) Polio or KLH-immunized hCD155-tg mice bearing hCD155-tg B16 or E0771 tumors were treated with DMEM (control) or mRIPO. (B) Survival cut-off was tumor volume >1000mm3; xem hình bổ sung trực tuyến S1C; đại diện từ hai thí nghiệm. (C) Lược đồ cho các thí nghiệm trong D–H. (D) Chuẩn độ virus đồng nhất của khối u sau mRIPO; ND, không được phát hiện. (E) Phân tích tế bào học dòng chảy của các khối u vào ngày thứ 7 (n=13/nhóm giả; n=14/nhóm mRIPO). ( F ) Phân tích tế bào học dòng chảy cho các tế bào tủy và tế bào đuôi gai (DC: Ly6CNeg, F480Neg, CD11c+, IA/IE+ ) vào ngày thứ 11. (G) Dấu hiệu kích hoạt trong TIL ở ngày thứ 7 và 12; được gộp từ hai thí nghiệm; giá trị KLH-DMEM trung bình gấp được hiển thị. (H) Biểu hiện yếu tố phiên mã TIL ở ngày thứ 12; cùng mẫu với ngày 12 của (A); dữ liệu đại diện của ba lần lặp lại được hiển thị. Xem số liệu bổ sung trực tuyến S1–S4 để biết dữ liệu mở rộng. (E–H) Bài kiểm tra hậu hoc của Tukey p< 0.05 versus mock controls (*) or all other groups (#). Data bars and brackets indicate mean+SEM. mRIPO, mouse adapted PVSRIPO; DMEM, Dulbecco's Modified Eagle Medium; IFN, interferon; i.t., intratumor; KLH, hemocyanin keyhole limpet; OVA, ovalbumin; TIL, tumor-infiltrating lymphocyte; TNF, tumor necrosis factor.
Các kiểu hình chức năng tế bào T tăng cường ở chuột được tiêm chủng bại liệt được điều trị bằng mRIPO
CD8+ và CD4+ tế bào lympho xâm nhập khối u (TIL) ở chuột được tiêm vắc xin bại liệt biểu hiện mức độ cao hơn của điều trị IFN-, TNF và granzyme B nội bào sau mRIPO, ngụ ý trạng thái chức năng được nâng cao (hình 1G , hình bổ sung trực tuyến S4). TIL từ chuột được tiêm vắc-xin bại liệt được điều trị bằng mRIPO cũng biểu hiện sự biểu hiện gia tăng của các yếu tố phiên mã T-bet, GATA3 và ROR t; cũng như tạo ra IRF4, chất thúc đẩy hoạt hóa và chức năng của tế bào T (hình 1H).21 Biểu hiện của dấu hiệu cạn kiệt tế bào T PD1 và globulin miễn dịch tế bào T và protein chứa miền mucin 3 (TIM3) trên CD{{20 }} Tế bào T trong khối u và TDLN của chuột được tiêm vắc xin bại liệt được điều trị bằng mRIPO đã giảm (hình bổ sung trực tuyến S2E). Những thay đổi về dấu hiệu kích hoạt/phân biệt tế bào T đều nhất quán trong mô hình ung thư vú chỉnh hình E0771 (số liệu bổ sung trực tuyến S2F, G). Do đó, việc thu hồi các phản ứng đối với bệnh bại liệt làm tăng các kiểu hình chức năng trong TIL sau khi điều trị bằng virus bại liệt trong khối u.
Kháng nguyên thu hồi bệnh bại liệt và uốn ván làm trung gian cho hiệu quả chống ung thư
CD bộ nhớ đặc hiệu Reovirus8+ Tế bào T tiêu diệt trực tiếp các tế bào ung thư bị nhiễm reovirus trong quá trình điều trị reovirus oncolytic,22 và CD bộ nhớ đặc hiệu uốn ván4+ Tế bào T tiêu diệt các tế bào ung thư bị nhiễm Listeria biểu hiện Tết.23 Ngoài ra, các phản ứng viêm gây ra bởi việc thu hồi tế bào T trí nhớ trong vi môi trường khối u (TME) cũng có thể tăng cường giám sát miễn dịch.6 7 Chúng tôi đã đưa ra giả thuyết rằng tình trạng viêm do thu hồi gây ra đã giải thích hiệu quả chống ung thư nổi bật của liệu pháp vi rút bại liệt ở chuột được tiêm vắc xin bại liệt kể từ khi vi rút nhân lên— cần thiết để sản xuất kháng nguyên vi-rút trong tế bào khối u, phân giải tế bào và phản ứng viêm kháng vi-rút12—đã giảm mạnh ở những con chuột được tiêm chủng bại liệt (hình 1D). Để thăm dò tác dụng chống ung thư của việc thu hồi bệnh bại liệt trong TME, chúng tôi đã sử dụng mô hình không có hCD155 (chuột và khối u; wt C57BL/6 chuột) và xử lý các khối u bằng PVSRIPO (UVP) bất hoạt bằng tia cực tím để ngăn ngừa nhiễm trùng/sao chép của virus. Chúng tôi đưa vào các so sánh với một kháng nguyên thu hồi liên quan đến vắc xin khác, Tet, đã được chứng minh là có tác dụng điều hòa tác dụng chống ung thư trong các nghiên cứu khác.23 24 Nó điều trị bằng UVP, phát huy hiệu quả chống ung thư chỉ ở chuột được tiêm chủng bại liệt; Điều trị dịp Tết có tác dụng chống ung thư thoáng qua qua trung gian ở chuột được tiêm chủng dịp Tết (hình 2A–C, tệp bổ sung trực tuyến 1). Phản ứng thu hồi tự nhiên xảy ra khi có phản ứng miễn dịch bẩm sinh cục bộ đối với sự nhân lên của mầm bệnh. Để bắt chước điều này, những con chuột được tiêm chủng dịp Tết hoặc bệnh bại liệt được điều trị bằng poly(I: C) riêng lẻ hoặc kết hợp với UVP hoặc Tết. Cả UVP và Tết đều có tác dụng chống ung thư rõ rệt qua trung gian trong bối cảnh này (hình 2D). Những dữ liệu này tiết lộ rằng nó gợi lại các tế bào T bộ nhớ trong TME — độc lập với sự biểu hiện/phức hợp tương hợp mô học chính (MHC) của kháng nguyên nhận thức của chúng bởi các tế bào ác tính — làm trung gian cho hiệu quả chống ung thư.
Tế bào T CD4+ làm trung gian cho hiệu quả chống ung thư của kháng nguyên thu hồi
Để xác định (các) ngăn thích ứng nào giải thích hiệu quả chống ung thư của các phản ứng thu hồi bệnh bại liệt (không phụ thuộc vào sự nhân lên của virus), chúng tôi đã so sánh việc điều trị bằng UVP trên chuột k/o tế bào T CD8+ và tế bào B so với wt chuột (hình 3A). Chuột CD4 k/o chưa được kiểm tra do vai trò của tế bào T CD4+ trong việc tạo điều kiện cho cả tế bào T CD8+ và tế bào B phản ứng với việc tiêm chủng. Đúng như dự đoán, việc chủng ngừa bệnh bại liệt ở chuột WT và CD8 k/o, nhưng không phải ở chuột k/o tế bào B, đã dẫn đến việc sản xuất kháng thể kháng PVSRIPO (hình 3B). Sự phát triển của khối u B16 tương tự nhau ở từng bối cảnh di truyền sau khi điều trị giả. So với chuột wt, hiệu quả chống ung thư của UVP ở chuột được tiêm chủng bại liệt bị hạn chế ở chuột CD8 k/o ở các thời điểm sau đó nhưng được tăng cường ở chuột k/o tế bào B (hình 3C; p=0.007wt so với các đường cong được xử lý k/o UVP của tế bào B, ANOVA hai chiều). Hơn nữa, k/o tế bào B không ngăn chặn dòng bạch cầu ái toan hoặc CD4+ TIL (hình bổ sung trực tuyến S6A) liên quan đến việc thu hồi bệnh bại liệt (hình 1). Do đó, hiệu quả chống ung thư của việc thu hồi bệnh bại liệt phụ thuộc một phần vào tế bào T CD{26}} và bị giới hạn bởi tế bào B. Những quan sát này, cùng với TIL CD{27}} tăng lên sau khi điều trị bằng mRIPO ở chuột được tiêm chủng bại liệt (hình 1E), ngụ ý rằng tế bào T CD4+ quyết định hiệu quả chống ung thư của các phản ứng thu hồi bệnh bại liệt. Do đó, tiếp theo chúng tôi đã thử nghiệm tác dụng chống ung thư của việc thu hồi bệnh bại liệt có và không có sự suy giảm tế bào T CD4+ thoáng qua (hình 3D, bắt đầu xử lý trước 1-ngày). Mặc dù sự suy giảm mạnh mẽ của tế bào T CD4+ trong TDLN, sự suy giảm tế bào T CD4+ trong khối u là không đầy đủ và tốt nhất là làm giảm quần thể tế bào T điều hòa (Treg), có thể giải thích tác dụng chống ung thư khiêm tốn và tăng CD 8+ Mật độ tế bào T sau khi CD4+ cạn kiệt tế bào T (hình 3D, hình bổ sung trực tuyến S6B). Tuy nhiên, sự suy giảm tế bào T CD4+ gần như đã làm mất đi hiệu quả chống ung thư của UVP ở chuột được tiêm chủng bại liệt và ngăn cản việc huy động bạch cầu ái toan để đáp ứng với UVP (hình 3D); Sự suy giảm tế bào T CD4+ cũng ngăn cản việc tạo ra granzyme B trong tế bào T CD8+ sau khi điều trị bằng UVP (hình bổ sung trực tuyến S6B). Nói chung, những phát hiện này chỉ ra rằng tác dụng chống ung thư và viêm của việc thu hồi bệnh bại liệt phụ thuộc vào tế bào T CD4+. Xác nhận rằng tế bào T CD4+ đặc hiệu bại liệt đủ để tăng cường hiệu quả chống ung thư của liệu pháp vi rút bại liệt (với sự nhân lên tích cực của virus), chuyển nhận nuôi tế bào T CD4+ từ lá lách của chuột đã được tiêm chủng bại liệt, nhưng không của Tết, đã củng cố hiệu quả chống ung thư của mRIPO (hình 3E, hình bổ sung trực tuyến S6C).
Nó gợi nhớ liệu pháp kháng nguyên có tác dụng tăng cường chức năng tế bào T CD{0}} chống ung thư
Các tế bào T CD4+ đặc hiệu cho khối u đã được chứng minh là có khả năng tiêu diệt trực tiếp các tế bào khối u,25–27 tham gia vào các tế bào miễn dịch bẩm sinh gây độc tế bào,28 29 và hỗ trợ tác động lên các tế bào T CD8+.1–{ {7}} Phù hợp với trường hợp sau, tác dụng chống ung thư của kháng nguyên thu hồi đã được quan sát thấy sau khi chuyển đến TME (hình 2 và 3), phụ thuộc một phần vào tế bào T CD8+ (hình 3C) và CD{{12 }} TIL đã cải thiện kiểu hình đa chức năng sau khi điều trị bằng mRIPO ở chuột được tiêm phòng bệnh bại liệt (hình 1G).
Hình 2 Các kháng nguyên thu hồi bệnh bại liệt và uốn ván làm trung gian cho hiệu quả chống ung thư. Những con chuột mang khối u B16 (A) hoặc E0771 (B) được tiêm vắc-xin bại liệt hoặc Tết đã được điều trị trong khối u bằng Tết hoặc PVSRIPO bất hoạt bằng tia cực tím (UVP). ( C ) Những con chuột được tiêm chủng ngây thơ hoặc Tenivac và IPOL phù hợp với lứa tuổi được điều trị bằng PBS, Tết hoặc UVP. (D) Những con chuột được tiêm chủng như trong (A, B) được điều trị trong khối u bằng giả, poly(I: C) (30µg), poly(I: C) + Tet, hoặc poly(I: C) + UVP như được hiển thị. ( A– D ) Giá trị trung bình + SEM từ một thử nghiệm đại diện của ít nhất hai lần lặp lại được hiển thị; dấu hoa thị biểu thị bài kiểm tra của Dunnett p< 0.05 versus all other groups; online supplemental figure S5 presents extended data. IPOL, inactivated polio vaccine; i.t., intratumor; PBS, phosphate buffered saline; UVP, UV-inactivated PVSRIPO; Tet, tetanus toxoid.
Vì vậy, tiếp theo chúng tôi tìm cách xác định xem liệu bệnh bại liệt (UVP) và việc thu hồi Tết có tăng cường chức năng của tế bào T CD{0}} chống ung thư hay không. Để đạt được mục đích này, chúng tôi đã chuyển tiếp tế bào T CD45.1+OT-I CD8+ (dành riêng cho OVA) sang chuột được tiêm phòng bại liệt hoặc Tết và xác định tác động của việc thu hồi UVP và Tết đến B{ {7}}Các kiểu hình OVA OT-I TIL (hình 4A). Việc tạo ra phản ứng thu hồi trong khối u sau UVP hoặc Tết có liên quan đến việc khối u bị chậm phát triển và tăng sự xâm nhập của khối u vào các tế bào CD45.{11}} nội sinh, bạch cầu ái toan và tế bào T CD4+ thông thường; đáng chú ý là mức độ tế bào T OT-I chống ung thư tăng không đáng kể (hình 4B). Tuy nhiên, phân tích khối u xâm nhập vào tế bào T OT-I CD{17}} cho thấy granzyme B, TNF và IFN- tăng cường; và giảm biểu hiện của dấu hiệu kiệt sức cuối cùng TIM3 sau đợt thu hồi bệnh bại liệt hoặc Tết (hình 4C). Đã quan sát thấy sự biểu hiện yếu tố phiên mã liên quan đến Th khác nhau ở cả tế bào OT-I và tế bào T nội sinh, bao gồm cả biểu hiện của GATA3, ROR t và BCL6 (hình 4C). Phân tích phiên mã của OT-I TIL sau khi thu hồi bệnh bại liệt cho thấy biểu hiện gia tăng của granzyme; các gen liên kết với hoạt hóa, chức năng hoặc cân bằng nội môi của tế bào T (Taok3, CD86, CCR5, Egr2, Adgre1, Vdr, IRF4 và BCL6); các gen liên quan đến khả năng miễn dịch Th1 (Ptger4, Fgl2); cũng như các gen liên quan đến khả năng miễn dịch Th2 (Alox15, Ccl8 và GATA3) (hình 4D, hình 8C bổ sung trực tuyến). Chúng tôi xác nhận những quan sát này bằng cách kiểm tra tác động của việc thu hồi bệnh bại liệt đối với TIL2-đặc hiệu TRP nội sinh (kháng nguyên B16 nội sinh)8+ trong các khối u B16 không có biểu hiện OVA. TIL2-CD cụ thể8+ TIL biểu hiện granzyme B tăng lên và giảm biểu hiện TIM3 sau khi thu hồi bệnh bại liệt theo cách phụ thuộc vào tế bào T CD4+ (hình bổ sung trực tuyến S9). Cùng với nhau, những dữ liệu này cho thấy các kiểu hình tế bào và chức năng được cải thiện của các tế bào T chống ung thư sau khi thu hồi bệnh bại liệt. Về mặt chức năng, khả năng miễn dịch tế bào T chống ung thư được tăng cường sau khi thu hồi, các tế bào T phân lập từ lá lách của chuột được điều trị bằng nó thu hồi kháng nguyên (UVP trong vắc xin bại liệt hoặc Tết ở vắc xin Tenivac) đã trì hoãn sự phát triển của khối u sau khi chuyển sang người nhận ngây thơ (hình 4E). Tế bào T CD4+ giúp thúc đẩy chức năng tế bào T CD8+ chống ung thư một phần thông qua việc truyền tín hiệu CD40L đến CD40 trên các tế bào trình diện kháng nguyên,1 nhưng cũng có thể giúp các tế bào T CD8+ chống ung thư độc lập của việc phong tỏa CD40L.31 CD40L không ngăn chặn được bạch cầu ái toan, tế bào T CD4+ thông thường hoặc dòng OT-I T chống khối u do UVP gây ra; nó cũng không đối kháng với tác dụng chống ung thư (hình bổ sung trực tuyến S10). Ngoài ra, việc thắt CD40 không tóm tắt lại dòng bạch cầu ái toan được quan sát thấy sau khi thu hồi liệu pháp kháng nguyên (hình bổ sung trực tuyến S10). Do đó, việc thu hồi tế bào T CD4+ sẽ tăng cường chức năng chống khối u của tế bào T CD8+ chống ung thư theo cách độc lập với CD40L.
Hình 3 CD4+ Tế bào T làm trung gian cho hiệu quả chống ung thư của việc thu hồi bệnh bại liệt. (A) Thiết kế cho các thí nghiệm ở (B, C). (B) ELISA để tìm kháng thể chống bệnh bại liệt ở từng nền tảng di truyền vào ngày 0 (n=4/nhóm). (C) Thể tích khối u trung bình + SEM sau khi điều trị mô phỏng (trái) hoặc mô phỏng so với điều trị UVP (bảng bên phải) cho từng bối cảnh kiểu gen; Giá trị p là từ phân tích phương sai hai chiều (ANOVA) so sánh UVP với nhóm đối chứng. (D) Chuột được tiêm vắc-xin bại liệt được điều trị bằng mô hình hoặc UVP như trong (A), bằng cách tiêm trong màng bụng (ip) IgG (đối chứng) hoặc CD4+ kháng thể làm suy giảm tế bào T (250µg được phân phối 3 ngày một lần bắt đầu từ ngày −1); thể tích khối u trung bình + phân tích tế bào học dòng SEMand của tế bào T CD4 và bạch cầu ái toan xâm nhập khối u được hiển thị; n=9 mỗi nhóm; giá trị p là từ ANOVA hai chiều so sánh UVP IgG với UVP CD4; (*) biểu thị bài đăng của Tukey p<0.05. (E) CD4+ T cells from spleens of mice immunized with Tet (control) or polio were adoptively transferred to naïve B16 tumor-bearing recipients 1day-prior to intratumor treatment with DMEM or mRIPO. Mean tumor volume+SEM for mock or mRIPO treated mice for each CD4+ T-cell transfer condition; p values are from two-way ANOVA comparison of the two curves shown in each panel. See online supplemental figure S6 for extended data. DMEM, Dulbecco's Modified Eagle Medium; i.t., intratumor; UVP, UVinactivated PVSRIPO; Tet, tetanus toxoid; mRIPO, mouse adapted PVSRIPO; Tconv, conventional CD4+ T cells.
Hình 4 Liệu pháp kháng nguyên thu hồi khối u có tác dụng tăng cường chức năng tế bào T CD{1}} chống ung thư. (A) Những con chuột được tiêm chủng bại liệt hoặc Tết (Tenivac) được cấy khối u B16-OVA, sau đó là chuyển giao nhận nuôi các tế bào OT-I (CD45.1+ ) đã hoạt hóa và điều trị bằng Tết hoặc UVP . (B) Phân tích khối lượng khối u và phân tích tế bào dòng chảy của các tế bào miễn dịch (B) và tập hợp con TIL (C); hình bổ sung trực tuyến S7 trình bày cách chọn cổng của OT-I TIL. (D) Các bản phiên mã của OT-I TIL được phân lập từ chuột được tiêm vắc-xin bại liệt 12 ngày sau khi điều trị (DMEM hoặc UVP) đã được phân tích. Số lượng chuẩn hóa trung bình ở giữa và theo tỷ lệ được hiển thị cho các bản ghi khác nhau đáng kể sau khi điều chỉnh giá trị p tỷ lệ phát hiện sai trong hai thử nghiệm riêng biệt (bảng trên cùng, n=4/nhóm và n=3/ nhóm, tương ứng ) hoặc đối với các tính năng liên quan đến (C) có tầm quan trọng gần như trong cả hai bộ dữ liệu, bao gồm granzyme, IRF4, BCL6 và GATA3 (bảng dưới cùng); n=4 lần lặp/nhóm được hiển thị trên bản đồ nhiệt. Hình bổ sung trực tuyến S8B và C trình bày số lượng chuẩn hóa cho từng mẫu và dữ liệu mở rộng. (E) Sự tiến triển của khối u ở những con chuột ngây thơ được chuyển tiếp tế bào T từ lá lách của những con chuột trong A–C. Khối lượng khối u trung bình+SEM được hiển thị; giá trị p là từ phân tích phương sai hai chiều. Tất cả các thanh dữ liệu đại diện cho giá trị trung bình+SEM; bản đồ nhiệt trong (C) đã được chuẩn hóa bằng mức trung bình gấp của kiểm soát kháng nguyên không khớp; Bài kiểm tra bài hoc của Tukey p<0.05 relative to all other groups (#) or respective DMEM control (*). (A–C) pooled results from two experiments; data in (E) were repeated twice. DMEM, Dulbecco's Modified Eagle Medium; TIM3, T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3; IFN, interferon; i.t., intratumor; OVA, ovalbumin; PD1, programmed cell death protein-1; UVP, UV inactivated PVSRIPO; Tet, tetanus toxoid; TIL, tumor-infiltrating lymphocytes; TNF, tumor necrosis factor.
Bạch cầu ái toan xâm nhập khối u liên kết nghịch đảo với Tregs trong khối u ở người
Sự tham gia của các tác nhân miễn dịch chống khối u khác thông qua sự bài tiết cytokine là một cơ chế quan trọng không phụ thuộc vào CD40L của tế bào T CD4+.31 32 Nó gây ra bệnh bại liệt (UVP) và liệu pháp virus (mRIPO) liên tục khiến nó xâm nhập mạnh vào bạch cầu ái toan ( hình 1, 3 và 4), theo cách phụ thuộc vào tế bào T CD4+ (hình 3D). Dòng bạch cầu ái toan tràn vào khối u có liên quan đến phản ứng trị liệu miễn dịch,33–35 và nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng tế bào T CD4+ tận dụng được chức năng chống ung thư của bạch cầu ái toan sau khi phong tỏa PD1 thông qua IL-5.36 Đầu tiên, chúng tôi hỏi liệu mật độ bạch cầu ái toan có tương quan với của tế bào T CD4+ hoặc các đặc điểm khác trong TME của khối u ở người bằng cách truy vấn bộ dữ liệu về ung thư từ The Cancer Genome Atlas (TCGA).37 Sử dụng dự đoán CIBERSORT38 về thâm nhiễm tế bào,37 mẫu từ mỗi loại ung thư được phân tầng theo sự hiện diện hoặc vắng mặt của các dấu hiệu biểu hiện gen bạch cầu ái toan được phát hiện (hình 5A, hình bổ sung trực tuyến S11,12); Các khối u tế bào mầm tinh hoàn (TGCT) và U ác tính màng bồ đào (UVM) đã bị loại trừ do có ít trường hợp làm giàu bạch cầu ái toan (n<3). While limited association of eosinophil presence was observed with CD8+ or CD4+ T-cell enrichment, eosinophil presence was associated with significantly lower Treg signatures across all cancer types (figure 5A, online supplemental figure S11B, C). Eosinophil presence was associated with longer survival in Low-Grade Glioma (LGG), where eosinophil density was also the highest (online supplemental figure S11A), but not in other tumor types (figure 5B, online supplemental figure S11D). Importantly, significant differences in Treg density on stratification by eosinophil enrichment were observed within several cancer types, with heterogenous relationships between CD4+ and CD8+ T-cell density (online supplemental figure S12). Notably, eosinophil influx was associated with reduced Treg proportions after polio recall in our studies (figures 1E and 4B, online supplemental figure S2). Together, these data may reflect a role for eosinophils in countering tumor-infiltrating Tregs.
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche
【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Miễn dịch chống ung thư loại II sau khi điều trị bằng mRIPO ở chuột được tiêm chủng bại liệt
Tiếp theo chúng tôi tìm cách xác định tầm quan trọng của sự xâm nhập bạch cầu ái toan sau khi thu hồi bệnh bại liệt ở chuột. Bạch cầu ái toan là chất trung gian của các phản ứng miễn dịch loại II, đóng vai trò trong khả năng miễn dịch chống giun sán và viêm dị ứng.39 Việc tuyển dụng bạch cầu ái toan có thể được điều hòa bởi các chất trung gian miễn dịch loại II khác, bao gồm ILC2, điều phối phản ứng Th2 thông qua tương tác trực tiếp với CD{{4} } Tế bào T,40 biểu hiện yếu tố phiên mã GATA3 và bạch cầu ái toan thúc đẩy cytokine IL-5, nhưng thiếu biểu hiện thụ thể tế bào T. Thật vậy, tế bào GATA3+ CD3Neg đã tăng lên trong khối u của chuột sau khi nó thu hồi (hình 5C), có thể phản ánh dòng ILC2. Tiếp theo, chúng tôi đã kiểm tra xem bạch cầu ái toan tác động như thế nào đến liệu pháp điều trị bệnh bại liệt (mRIPO) ở chuột được tiêm chủng bại liệt và đo trực tiếp ILC2. Sự suy giảm bạch cầu ái toan (thông qua quá trình trung hòa IL{15}}41) đã làm giảm tác dụng chống ung thư của mRIPO ở ổ B16-OVAhCD155, chuột được tiêm vắc xin bại liệt (hình 5D, E); không làm giảm dòng tế bào T CD4+; nhưng việc giảm tỷ lệ Treg bị chặn (hình 5F). Hơn nữa, liệu pháp virus bại liệt (mRIPO) đã dẫn đến sự xâm nhập của ILC2 (hình 5F) và làm thay đổi kiểu hình ILC2 ở chuột được tiêm chủng bại liệt, làm giảm IL-5 và gây ra biểu hiện PD1 và granzyme B (hình 5G). Ngoài vai trò trong việc kiểm soát mức độ bạch cầu ái toan, IL-5 còn rất quan trọng đối với sự biệt hóa tế bào B.42 Tuy nhiên, do tác dụng chống ung thư của việc thu hồi bệnh bại liệt là độc lập với—và có thể bị chống lại bởi—tế bào B (hình 3C), và do sự thâm nhập bạch cầu ái toan mạnh mẽ liên tục trong quá trình thu hồi bệnh bại liệt, chúng tôi kết luận rằng quá trình trung hòa IL-5 làm giảm tác dụng chống ung thư của việc thu hồi bệnh bại liệt thông qua sự suy giảm bạch cầu ái toan. Nói chung, các dữ liệu này chứng minh vai trò chống ung thư đối với bạch cầu ái toan và tuyển dụng ILC2 với kiểu hình bị thay đổi sau khi thu hồi bệnh bại liệt và ngụ ý rằng bạch cầu ái toan điều chỉnh mật độ Treg.
Các kháng thể chống bệnh bại liệt đã tồn tại từ trước có liên quan đến khả năng sống sót lâu hơn sau khi điều trị bằng Lerapolturev (PVSRIPO); bạch cầu ái toan ngoại biên tăng sau Lerapolturev
In trials of Lerapolturev in rGBM9 and melanoma,10 all patients were confirmed seropositive for anti-PVSRIPO neutralizing antibodies (from polio vaccine crossreacting antibodies) at the time of enrollment, a feature anticipated to correlate with pre-existing PVSRIPO specific CD4+ T-cell immunity. We queried both phase I (n=61)9 and II (n=72 at the time of data cut-off) clinical rGBM cohorts for the relationship between pretreatment Lerapolturev neutralizing antibodies and survival. In both cohorts, patients living >18 tháng sau Lerapolturev (tỷ lệ sống trung bình điển hình trong rGBM là ~9 tháng)9 43 có hiệu giá kháng thể trung hòa trước điều trị cao hơn đáng kể (hình 6A, B). Để giải quyết liệu các phản ứng miễn dịch loại II có thể được tham gia ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp vi rút bại liệt hay không, chúng tôi đã phân tích các CBC theo chiều dọc có sẵn từ một thử nghiệm tăng liều nhỏ của Lerapolturev trong khối u ác tính tái phát, không thể cắt bỏ (giai đoạn I, n=12) .10 11 Những dữ liệu này cho thấy mức độ bạch cầu ái toan trong máu tăng lên sau Lerapolturev ở 8/12 bệnh nhân (hình 6C), trùng khớp với việc giảm bạch cầu trung tính (10/12 bệnh nhân). Những phát hiện này có thể chỉ ra rằng khả năng miễn dịch có sẵn góp phần vào hiệu quả chống ung thư của liệu pháp virus bại liệt và liệu pháp virus bại liệt gây ra phản ứng miễn dịch loại II ở bệnh nhân ung thư.
Hình 5 Bạch cầu ái toan liên kết nghịch đảo với Tregs trong các khối u ở người; mRIPO gây ra khả năng miễn dịch chống ung thư loại II ở chuột được tiêm chủng bại liệt. ( A ) CIBERSORT đã giải mã các tập hợp tế bào T trong các loại ung thư Atlas bộ gen ung thư (n=29) được phân tầng theo trạng thái bạch cầu ái toan, giá trị p từ xét nghiệm t ghép đôi. (B) HR (tỷ lệ sống) ± 95% CI cho tình trạng bạch cầu ái toan theo loại ung thư; loại trừ các loại ung thư có ít hơn 20 ca tử vong; giá trị p là từ bài kiểm tra thứ hạng log của Mantel-Cox. (C) Tỷ lệ phần trăm các ô GATA3+ CD3Neg từ dữ liệu trong hình 4C, các giá trị p là từ thử nghiệm t không ghép đôi. (D) Thiết kế cho (E–H): chuột biến đổi gen được tiêm chủng bại liệt, B16-OVAhCD155 hCD{16}}mang khối u được điều trị bằng mô phỏng hoặc PVSRIPO ± sự suy giảm bạch cầu ái toan (kháng IL-5 hoặc kiểm soát IgG, 1mg hàng tuần). Thể tích khối u trung bình + SEM (E), mật độ bạch cầu ái toan và ILC2 trong khối u (F) và kiểu hình của ILC2 xâm nhập khối u (dòngNegCD90+ CD127+ CD25+ ) so với CD âm tính dòng dõi 90+ ô để so sánh được hiển thị (G). (E) (*) Phân tích phương sai hai chiều p<0.05; (F–G) (*)Tukey's post hoc test p< 0.05 versus mock+IgG control. Online supplemental figure S11–S13 presents extended data. IL, interleukin; ILC2, type 2 innate lymphoid cell; i.p., intraperitoneal; i.t., intratumor; OVA, ovalbumin; PD1, programmed cell death protein-1; UVP, UV-inactivated PVSRIPO; Tet, tetanus toxoid; Tregs, regulatory T cells; mRIPO, mouse-adapted PVSRIPO.
Cây cistanche thảo mộc Trung Quốc-Chống ung thư
CUỘC THẢO LUẬN
Công trình này cho thấy tiềm năng trị liệu miễn dịch ung thư của việc thu hồi tế bào T CD{1}} khu trú trong khối u. Sự trợ giúp của tế bào T CD4+ là chìa khóa để tạo ra CD chống ung thư đầy đủ chức năng8+ khả năng miễn dịch tế bào T1 44 và trí nhớ dài hạn.2 45 CD chống ung thư8+ Các tế bào T biểu hiện các kiểu hình đa chức năng lớn hơn sau khi thu hồi, việc chuyển tế bào T nhận nuôi từ những con chuột được điều trị bằng kháng nguyên bị thu hồi đã làm chậm sự phát triển của khối u ở những con chưa được nhận và tác dụng chống ung thư UVP bị giảm đi ở những con chuột được tiêm chủng bại liệt thiếu tế bào T CD{14}}. Điều này cho thấy việc cung cấp tế bào T CD4+ giúp chống ung thư tế bào T CD8+. Thật vậy, sự trợ giúp của tế bào T CD{18}} có liên quan đến khả năng điều chỉnh giảm điểm đánh dấu cạn kiệt, biểu hiện TNF/IFN- /granzyme B tăng cao và cảm ứng Tbet/IRF4 trong các tế bào T tác động 'được trợ giúp',3 tất cả đều xảy ra với bệnh bại liệt liệu pháp virus ở chuột được tiêm chủng. Sự trợ giúp của tế bào T như vậy có thể có nhiều mặt, bao gồm cả DC 'cấp phép'; CD4+ tế bào T bài tiết cytokine (ví dụ IL-21, IFN- ); Lập trình lại TME; hoặc thông qua tác động tích cực của việc tuyển dụng bạch cầu ái toan đối với hoạt động giám sát miễn dịch tế bào T CD8+.36 46 Có thể do hoạt động của các kháng thể trung hòa bệnh bại liệt đã hạn chế hoạt động tế bào T CD4+ bằng cách giảm tính khả dụng của kháng nguyên thu hồi hoặc dai dẳng, tế bào B sẽ phản tác dụng với tác dụng chống ung thư của việc thu hồi bệnh bại liệt. Việc thu hồi bệnh bại liệt liên tục qua trung gian các phản ứng chống viêm và chống ung thư mạnh hơn so với Tết trong các nghiên cứu của chúng tôi. Một khả năng là điều này là do sự khác biệt về cường độ và/hoặc chất lượng của khả năng miễn dịch có sẵn sau tiêm chủng bại liệt so với tiêm chủng dịp Tết trong các hệ thống mô hình của chúng tôi. Để hỗ trợ cho khả năng này, tác dụng chống ung thư của Tết và UVP là tương tự nhau khi chuột được chủng ngừa bằng vắc xin IPOL cấp độ lâm sàng (hình 2C), tạo ra khả năng miễn dịch chống bệnh bại liệt yếu hơn so với chiến lược tiêm chủng bại liệt (PVSRIPO+ALH) được sử dụng cho các thí nghiệm khác ở nghiên cứu của chúng tôi (hình bổ sung trực tuyến S1B). Tuy nhiên, người ta cũng chứng minh rõ ràng rằng bản chất của kháng nguyên (ví dụ, mật độ epitope, có khả năng cao hơn ở vỏ bọc bại liệt) có thể ảnh hưởng đến các phản ứng miễn dịch thích nghi. 47 48 Hiệu quả chống ung thư của việc thu hồi bệnh bại liệt chỉ phụ thuộc một phần vào tế bào T CD8+. Thu hồi liệu pháp kháng nguyên đã gây ra dòng bạch cầu ái toan và ILC2 tràn vào, đồng thời sự suy giảm bạch cầu ái toan làm giảm tác dụng chống ung thư ở chuột được tiêm chủng bại liệt được điều trị bằng mRIPO. Làm nổi bật tầm quan trọng của bối cảnh, cả bạch cầu ái toan và ILC2 cũng được chứng minh là có vai trò trung gian tác động tạo ra khối u.49 50 Trong bệnh hen suyễn, tế bào T CD4+ tuyển dụng bạch cầu ái toan51 thông qua ILC2s.52 ILC2 biểu hiện MHC lớp II và truyền phản ứng Th2 trong nhiễm giun sán.40 Trong bệnh ung thư, sự thâm nhiễm bạch cầu ái toan của khối u có liên quan đến phản ứng trị liệu miễn dịch,33 34 bạch cầu ái toan đã được chứng minh là hỗ trợ giám sát miễn dịch tế bào T CD8+,46 và ILC2 góp phần vào hiệu quả chống ung thư chống PD1. 35 53 Công trình của chúng tôi chỉ ra rằng chức năng chống ung thư của bạch cầu ái toan và có thể cả chức năng của ILC2, có thể được thực hiện bởi các tế bào T CD4+. Cách thu hồi tế bào T CD4+ thu hút bạch cầu ái toan vào khối u vẫn chưa được xác định đầy đủ, tuy nhiên, nghiên cứu gần đây đưa ra lời giải thích tiềm năng bằng cách chỉ ra rằng trong quá trình phong tỏa PD1 IL{64}} được tiết ra bởi CD4+ Các tế bào T gây ra sự mở rộng bạch cầu ái toan và tuyển dụng nó.36 Hơn nữa, phân tích cytokine của các chất đồng nhất khối u và các mẫu TDLN sau liệu pháp virus bại liệt cũng cho thấy GM-CSF và IL-5 thúc đẩy bạch cầu ái toan ở chuột được tiêm chủng bại liệt (hình bổ sung trực tuyến S2B ).
Hình 6 Các kháng thể chống bệnh bại liệt hiện có có liên quan đến khả năng sống sót lâu hơn sau khi điều trị bằng Lerapolturev (PVSRIPO); bạch cầu ái toan ngoại vi tăng sau Lerapolturev. (A, B) Chuẩn độ trung hòa huyết thanh Lerapolturev tiền xử lý được đo trong các thử nghiệm u nguyên bào thần kinh đệm tái phát (rGBM) giai đoạn I (A, Ph1, NCT01491893) và giai đoạn II (B, Ph2, NCT02986178). Sống sót sau khi phân tách bằng hiệu giá trung hòa trung bình (1:2000), cùng với hiệu giá trung bình+SEM cho bệnh nhân sống sót
Chúng tôi cũng phát hiện ra mối quan hệ nghịch đảo giữa dòng bạch cầu ái toan trong khối u và mật độ Treg trong khối u ở người, đồng thời thu hồi liệu pháp kháng nguyên đã dẫn đến giảm tỷ lệ Treg đồng biến với dòng bạch cầu ái toan, ngụ ý vai trò tương hỗ của bạch cầu ái toan trong việc kiểm soát tế bào T CD4+ sinh vật học. Việc xác định chính xác cách bạch cầu ái toan điều hòa tác dụng chống ung thư sau khi thu hồi tế bào T CD4+ và liệu ILC2 có đóng góp cho quá trình này hay không cần nghiên cứu thêm. Sự khác biệt về mật độ bạch cầu ái toan dường như không mang tính tiên lượng ở hầu hết các loại ung thư, ngoại trừ LGG, nơi mức độ bạch cầu ái toan cũng cao nhất trong số tất cả các loại khối u khác. Điều thú vị là có mối tương quan nghịch giữa bạch cầu ái toan ngoại biên và mức độ u thần kinh đệm đã được báo cáo54; và dị ứng đường hô hấp và dị ứng có liên quan đến tỷ lệ mắc u thần kinh đệm thấp hơn.55 Chúng tôi đã sử dụng chiến lược tiêm chủng phân cực Th2, phù hợp với việc sử dụng lâm sàng vắc xin bại liệt và uốn ván, để giải mã tiềm năng chống ung thư của việc thu hồi tế bào T CD4+. Mặc dù—về mặt chính tắc—các phân cực Th1/Tc1, Th2/Tc2 và Th17/Tc17 loại trừ lẫn nhau, việc thu hồi liệu pháp kháng nguyên trong bối cảnh này đã tạo ra Th1 (CD8+ sự tham gia của tế bào T, biểu hiện Tbet/IFN- trong CD{{ 20}} tế bào T); Th2 (tuyển dụng bạch cầu ái toan/ILC2, biểu hiện GATA3 trong tế bào T CD4+); và ở mức độ thấp hơn, các tính năng phân cực Th17 (biểu thức ROR t trong tế bào T CD4+ /CD8+ T). Những dữ liệu này bổ sung thêm bằng chứng cho thấy sự phân cực đa dạng của tế bào T CD4+, ngoài Th1, có thể tạo ra các phản ứng miễn dịch chống ung thư tương thích và hiệu quả.56–58 Công việc của chúng tôi cho thấy rằng, mặc dù khả năng miễn dịch có sẵn sẽ hạn chế sự nhân lên của virus trong cơ thể. khối u, nó tăng cường hiệu quả chống ung thư của liệu pháp virus bại liệt. Một hạn chế của công việc này là nó được thực hiện trong các hệ thống chuột không nắm bắt được tính không đồng nhất của phản ứng tế bào T bại liệt/bộ nhớ Tết 4+ hoặc TME ở người. Hơn nữa, do sự phát triển nhanh chóng của các mô hình khối u được sử dụng, các khối u tương đối nhỏ tại thời điểm bắt đầu điều trị. Tuy nhiên, cho thấy khả năng áp dụng các quan sát của chúng tôi đối với con người, hiệu giá kháng thể trung hòa bệnh bại liệt trước điều trị cao hơn ở những bệnh nhân mắc rGBM sống lâu hơn sau khi điều trị bằng liệu pháp virus bại liệt và nồng độ bạch cầu ái toan trong máu tăng ở phần lớn bệnh nhân mắc khối u ác tính (12/8) sau khi điều trị bằng liệu pháp này. liệu pháp virus bại liệt (Lerapolturev). Xin lưu ý trước, hiệu giá kháng thể bại liệt trung hòa cao hơn có thể phản ánh trạng thái chức năng miễn dịch vượt trội. Mặc dù chúng tôi không thể loại trừ khả năng này, nhưng những dữ liệu này ít nhất tiết lộ rằng khả năng miễn dịch đã có từ trước không ngăn cản việc điều trị bằng virus bại liệt thành công ở bệnh nhân. Quan sát của chúng tôi cũng ngụ ý rằng việc sử dụng nhiều liều Lerapolturev có thể được đảm bảo để làm nổi bật tác dụng chống ung thư của việc thu hồi bệnh bại liệt. Thật vậy, phản ứng ở những bệnh nhân có khối u ác tính được điều trị bằng Lerapolturev tập hợp trong nhóm thuần tập có số lần điều trị cao nhất.10 Do tầm quan trọng vượt trội của tế bào T CD4+ trong liệu pháp miễn dịch ung thư,1 32 những nỗ lực ngày càng tăng nhằm mục đích tận dụng Ví dụ: tế bào T CD4+ hỗ trợ trong các khối u với kháng thể chủ vận CD40,59 hoặc với vắc xin peptide bao gồm epitopes MHC lớp II44 ưu tiên CD4+ và CD8+ T đặc hiệu với tân kháng nguyên mới cell.60 Công việc của chúng tôi phát hiện ra tiềm năng của việc khai thác các tế bào T CD4+ có trí nhớ dành riêng cho vắc xin thời thơ ấu để tham gia vào các cơ chế chống ung thư nhiều mặt của tế bào T CD4+.
NGƯỜI GIỚI THIỆU
1 Borst J, Ahrends T, Bąbała N, và những người khác. Tế bào T Cd4+ hỗ trợ miễn dịch ung thư và liệu pháp miễn dịch. Nat Rev Immunol 2018;18:635–47.
2 Ahrends T, Busselaar J, Severson TM, và cộng sự. Tế bào T Cd4+ giúp tạo ra các tế bào T CD8+ bộ nhớ có khả năng thu hồi bẩm sinh và không phụ thuộc vào sự trợ giúp. Nat Cộng 2019;10:5531.
3 Ahrends T, Spanjaard A, Pilzecker B, và cộng sự. Tế bào T CD{1}} giúp tạo ra chương trình tác động lên tế bào T gây độc tế bào bao gồm điều hòa giảm thụ thể đồng ức chế và tăng khả năng xâm lấn mô. Miễn dịch 2017;47:848–61.
4 Schenkel JM, Fraser KA, Beura LK, và cộng sự. Bộ nhớ tế bào T. Bộ nhớ thường trú Các tế bào T CD8 kích hoạt các phản ứng miễn dịch bảo vệ bẩm sinh và thích ứng. Khoa học 2014;346:98–101.
5 Ariotti S, Hogenbirk MA, Dijkgraaf FE, và cộng sự. Bộ nhớ tế bào T. Các tế bào cd{1}}t bộ nhớ thường trú trên da kích hoạt trạng thái cảnh báo mầm bệnh trên toàn mô. Khoa học 2014;346:101–5.
6 Rosato PC, Wijeyesinghe S, Stolley JM, và cộng sự. Các tế bào T trí nhớ đặc hiệu của virus cư trú trong các khối u và có thể được tái sử dụng cho liệu pháp miễn dịch khối u. Nat Cộng 2019;10:567.
7 Çuburu N, Bialkowski L, Pontejo SM, và cộng sự. Khai thác khả năng miễn dịch chống cytomegalovirus cho liệu pháp miễn dịch tại chỗ chống lại các khối u rắn. Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2116738119.
8 Gromeier M, Lachmann S, Rosenfeld MR, và cộng sự. Tái tổ hợp virus bại liệt xen kẽ để điều trị u thần kinh đệm ác tính. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:6803–8.
9 Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE thứ 2, et al. U nguyên bào thần kinh đệm tái phát được điều trị bằng virus bại liệt tái tổ hợp. N Engl J Med 2018;379:150–61.
10 Beasley GM, Nair SK, Farrow NE, và cộng sự. Thử nghiệm giai đoạn I của PVSRIPO trong khối u ở những bệnh nhân mắc khối u ác tính khó điều trị, không thể cắt bỏ. Ung thư miễn dịch J 2021;9:e002203.
11 Beasley GM, Brown MC, Farrow NE, và cộng sự. Phân tích đa phương thức mang lại lợi ích tiên lượng cho vi môi trường khối u thâm nhiễm tế bào T và tình trạng miễn dịch ngoại biên ở bệnh nhân u ác tính. Ung thư miễn dịch J 2022;10:e005052.
12 Brown MC, Mosaheb MM, Mohme M, và cộng sự. Sự lây nhiễm virus vào các tế bào trong vi môi trường khối u làm trung gian cho liệu pháp miễn dịch chống khối u thông qua tín hiệu tbk1-irf3 chọn lọc. Nat Cộng 2021;12:1858.
13 Brown MC, Holl EK, Boczkowski D, và cộng sự. Liệu pháp miễn dịch ung thư bằng virus bại liệt tái tổ hợp gây ra sự kích hoạt chiếm ưu thế IFN của các tế bào đuôi gai và CTL đặc hiệu của kháng nguyên khối u. Khoa học dịch thuật Med 2017;9:eaan4220.
14 Holl EK, Brown MC, Boczkowski D, và cộng sự. Virus bại liệt oncolytic tái tổ hợp, PVSRIPO, có tác dụng gây độc tế bào và viêm bẩm sinh mạnh mẽ, là liệu pháp trung gian trong các mô hình xenograft ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt ở người. Mục tiêu trực tuyến 2016;7:79828–41.
15 Yang Y, MC Brown, Zhang G, và cộng sự. Liệu pháp virus bại liệt nhắm vào thâm nhiễm u thần kinh đệm ác tính bằng cách kích hoạt microglia lan tỏa nhấn chìm hệ thần kinh trung ương. Neuro Oncol 2023:noad052.
16 MC Brown, Bryant JD, Dobrikova EY, và cộng sự. Cảm ứng sự dịch mã và phân giải độc lập nắp methyl-guanosine của virus, 7-metyl-guanosine bằng các tác động qua trung gian kinase tương tác với protein kinase được hoạt hóa bằng mitogen trên protein kinase giàu serine/arginine. J Virol 2014;88:13135–48.
17 Hawken J, Troy SB. Thuốc bổ trợ và vắc xin bại liệt bất hoạt: tổng quan hệ thống. Vắc xin 2012;30:6971–9.
18 Swain SL. Tạo và tồn tại in vivo của các ô nhớ phân cực th1 và th2. Miễn dịch 1994;1:543–52.
19 Mosaheb MET al. Các vec tơ virus bại liệt ổn định về mặt di truyền kích hoạt các tế bào đuôi gai và khả năng miễn dịch tế bào T CD8 chống ung thư. Nat Cộng 2020;11:524.
20 Blanchard C, Rothenberg ME. Sinh học của bạch cầu ái toan. Adv Immunol 2009;101:81–121.
21 Mittrücker HW, Matsuyama T, Grossman A, et al. Yêu cầu về yếu tố phiên mã lsirf/irf4 đối với chức năng tế bào lympho b và t trưởng thành. Khoa học 1997;275:540–3.
22 Groeneveldt C, Kinderman P, van Stigt Thans JJC, và cộng sự. Khả năng miễn dịch tế bào T đặc hiệu reovirus được tạo ra trước giúp tăng cường hiệu quả chống ung thư của liệu pháp reovirus. Ung thư miễn dịch J 2022;10:e004464.
23 Selvanesan BCet al. Listeria cung cấp protein giải độc uốn ván cho các khối u tuyến tụy và gây chết tế bào ung thư ở chuột. Khoa học dịch thuật Med 2022;14:eabc1600.
24 Tähtinen S, Feola S, Capasso C, và cộng sự. Khai thác khả năng miễn dịch có sẵn để tăng cường liệu pháp miễn dịch ung thư oncolytic. Ung thư Res 2020;80:2575–85.
25 Cachot A, Bilous M, Liu YC, và cộng sự. Tế bào CD4 t tế bào đặc hiệu khối u làm trung gian miễn dịch chống lại bệnh ung thư ở người. Sci Adv 2021;7:eabe3348.
26 Oh DY, Kwek SS, Raju SS, và những người khác. Tế bào cd4+ trong khối u làm trung gian cho quá trình gây độc tế bào chống khối u trong bệnh ung thư bàng quang ở người. Ô 2020;181:1612–25. 27 Quezada SA, Simpson TR, Peggs KS, và cộng sự. Các tế bào T CD4 (+) phản ứng với khối u phát triển hoạt động gây độc tế bào và tiêu diệt khối u ác tính lớn đã hình thành sau khi chuyển vào vật chủ bị giảm bạch cầu. J Exp Med 2010;207:637–50.
28 Perez-Diez A, Joncker NT, Choi K, và cộng sự. Tế bào Cd4 có thể đào thải khối u hiệu quả hơn tế bào CD8. Máu 2007;109:5346–54.
29 Corthay A, Skovseth DK, Lundin KU, và những người khác. Phản ứng miễn dịch chống ung thư nguyên phát qua trung gian tế bào T CD4+. Miễn dịch 2005;22:371–83.
30 Nhà thờ SE, Jensen SM, Antony PA, và những người khác. Các tế bào T CD4+ dành riêng cho khối u duy trì các tế bào T CD8+ đặc hiệu của khối u và bộ nhớ. Eur J Immunol 2014;44:69–79.
31 Lu Z, Yuan L, Chu X, và cộng sự. Cd40-Con đường độc lập của tế bào T giúp tạo mồi cho tế bào lympho T gây độc tế bào CD8 (+). J Exp Med 2000;191:541–50.
32 Hung K, Hayashi R, Lafond-Walker A, và cộng sự. Vai trò trung tâm của tế bào T CD4 (+) trong phản ứng miễn dịch chống ung thư. J Exp Med 1998;188:2357–68.
33 Simon SCS, Hu X, Panten J, và cộng sự. Sự tích lũy bạch cầu ái toan dự đoán đáp ứng với điều trị khối u ác tính bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Ung thư học 2020;9:1727116.
34 Mackensen A, Meidenbauer N, Vogl S, và cộng sự. Nghiên cứu giai đoạn I về liệu pháp tế bào T nuôi dưỡng bằng cách sử dụng tế bào T CD8+ đặc hiệu của kháng nguyên để điều trị bệnh nhân có khối u ác tính di căn. J Clin Oncol 2006;24:5060–9.
35 Jacquelot N, Seillet C, Wang M, và cộng sự. Việc phong tỏa phân tử đồng ức chế PD{2}} giải phóng khả năng miễn dịch chống ung thư phụ thuộc ILC2-trong khối u ác tính. Nat Immunol 2021;22:851–64.
36 Hệ điều hành Blomberg, Spagnuolo L, Garner H, và cộng sự. Tế bào t IL-5-sản xuất cd4+ t và bạch cầu ái toan hợp tác để tăng cường phản ứng với việc phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch trong bệnh ung thư vú. Tế bào Ung thư 2023;41:106–23.
37 Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, và cộng sự. Bối cảnh miễn dịch của bệnh ung thư. Miễn dịch 2018;48:812–30.
38 Newman AM, Steen CB, Liu CL, và cộng sự. Xác định mức độ phong phú và biểu hiện của loại tế bào từ các mô lớn bằng phương pháp tế bào học kỹ thuật số. Công nghệ sinh học Nat 2019;37:773–82.
39 Lloyd CM, Snelgrove RJ. Miễn dịch loại 2: mở rộng tầm nhìn của chúng tôi Khoa học miễn dịch 2018;3:eat1604.
40 Oliphant CJ, Hwang YY, Walker JA, và cộng sự. Đối thoại qua trung gian MHCII giữa các tế bào bạch huyết bẩm sinh nhóm 2 và tế bào t cd4(+) làm tăng khả năng miễn dịch loại 2 và thúc đẩy việc trục xuất giun sán ký sinh. Miễn dịch 2014;41:283–95.
41 Moynihan KD, Opel CF, Szeto GL, và những người khác. Loại bỏ các khối u lớn ở chuột bằng liệu pháp miễn dịch kết hợp có tác dụng đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. Nat Med 2016;22:1402–10.
42 Kouro T, Takatsu K. IL-5- và chứng viêm qua trung gian bạch cầu ái toan: từ khám phá đến trị liệu. Int Immunol 2009;21:1303–9.
43 Barthel FP, Johnson KC, Varn FS, và cộng sự. Quỹ đạo phân tử theo chiều dọc của u thần kinh đệm lan tỏa ở người lớn. Thiên nhiên 2019;576:112–20.
44 Alspach E, Lussier DM, Miceli AP, và cộng sự. Neoantigens MHC-II định hình khả năng miễn dịch của khối u và đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Thiên nhiên 2019;574:696–701.
45 Laidlaw BJ, Craft JE, Kaech SM. Vai trò nhiều mặt của tế bào T CD4 (+) trong bộ nhớ tế bào T CD8 (+). Nat Rev Immunol 2016;16:102–11.
46 Arnold IC, Artola-Boran M, Gurtner A, và cộng sự. Trục tín hiệu GM-CSF-IRF5 trong bạch cầu ái toan thúc đẩy khả năng miễn dịch chống ung thư thông qua kích hoạt phản ứng của tế bào T loại 1. J Exp Med 2020;217:e20190706.
47 Bachmann MF, Rohrer UH, Kündig TM, et al. Ảnh hưởng của tổ chức kháng nguyên đến khả năng đáp ứng của tế bào B. Khoa học 1993;262:1448–51.
48 Liên kết A, Zabel F, Schnetzler Y, và cộng sự. Miễn dịch bẩm sinh làm trung gian vận chuyển các kháng nguyên protein dạng hạt nhưng không hòa tan qua nang trứng. J Immunol 2012;188:3724–33.
49 Trabanelli S, Chevalier MF, Derré L, và cộng sự. Vai trò hỗ trợ và chống khối u của ilc2s. Hội thảo miễn dịch 2019;41:101276.
50 Simon SCS, Utikal J, Umansky V. Vai trò đối lập của bạch cầu ái toan trong bệnh ung thư. Chất miễn dịch miễn dịch ung thư 2019;68:823–33.
51 Lloyd CM, Hessel EM. Chức năng của tế bào T trong bệnh hen suyễn: không chỉ có 2 tế bào T (H). Nat Rev Immunol 2010;10:838–48.
52 Smith SG, Chen R, Kjarsgaard M, và cộng sự. Tăng số lượng tế bào bạch huyết bẩm sinh nhóm 2 được kích hoạt trong đường thở của bệnh nhân hen suyễn nặng và tăng bạch cầu ái toan dai dẳng ở đường thở. J Dị ứng Phòng khám Miễn dịch 2016;137:75–86.
53 Đạo đức JA, Leung J, Rojas LA, et al. Ilc2S khuếch đại sự phong tỏa PD-1 bằng cách kích hoạt khả năng miễn dịch ung thư đặc hiệu của mô. Thiên nhiên 2020;579:130–5.
54 Huang Z, Wu L, Hou Z, và cộng sự. Bạch cầu ái toan và các dấu ấn sinh học máu ngoại vi khác trong phân loại u thần kinh đệm: một nghiên cứu sơ bộ. BMC Neurol 2019;19:313.
55 Ostrom QT, Lu D, Lu R, và cộng sự. Tỷ lệ tự miễn dịch và dị ứng ở người trưởng thành ở Hoa Kỳ mắc u nguyên bào thần kinh đệm và u màng não. Neuro Oncol 2022;24:1807–9.
56 Tuzlak S, Dejean AS, Iannacone M, và cộng sự. Tái định vị sự phân cực của tế bào từ các cytokine đơn lẻ thành các cytokine phức tạp. Nat Immunol 2021;22:1210–7.
57 Nishimura T, Iwakabe K, Sekimoto M, và cộng sự. Vai trò khác biệt của tế bào T trợ giúp đặc hiệu kháng nguyên loại 1 (Th1) và Th2 trong việc loại bỏ khối u trong cơ thể. J Exp Med 1999;190:617–27.
58 Lorvik KB, Hammarström C, Fauskanger M, và cộng sự. Việc chuyển giao thông qua các tế bào Th2 đặc hiệu của khối u sẽ loại bỏ các khối u bằng cách kích hoạt phản ứng miễn dịch viêm tại chỗ. Ung thư Res 2016;76:6864–76.
59 Vonderheide RH. Kháng thể chủ vận Cd40 trong liệu pháp miễn dịch ung thư. Annu Rev Med 2020;71:47–58. 60 Ott PA, Hu Z, Keskin DB, và cộng sự. Vắc-xin tân kháng nguyên cá nhân miễn dịch dành cho bệnh nhân u ác tính. Thiên nhiên 2017;547:217–21.