Chức năng thận, liệu pháp thay thế thận và tỷ lệ tử vong ở nam giới và phụ nữ

Liên hệ: emily.li@wecistanche.com

Sebastian Hödlmoser, et al

Giới thiệu:Phụ nữ có nhiều khả năngmãn tínhquả thậndịch bệnh(CKD), so với nam giới, họ ít được lọc máu hơn. Cho dù sự chênh lệch giới tính này, chủ yếu được quan sát thấy ở khoa thận học hoặcmãn tínhquả thậndịch bệnh-specifific thuần tập cho đến nay, có một nguyên nhân gốc rễ sinh học vẫn chưa rõ ràng.

Phương pháp:Chúng tôi trích xuất dữ liệu dân số chung từ dự án Đo lường CREAtinine Stockholm (SCREAM) (N ¼ 496.097 người tham gia, 45,5% nam giới, 54,5% nữ giới). Chúng tôi đã sử dụng hồi quy Cox để lập mô hình tỷ lệ nguy cơ nguyên nhân cụ thể giữa nam và nữ (csHR) cho các sự kiện cạnh tranhquả thậnthay thếliệu pháp (KRT, bằng cách lọc máu hoặc cấy ghép) và tử vong trước KRT, được điều chỉnh theo tuổi ban đầu, chức năng thận ban đầu (được đánh giá thông qua mức lọc cầu thận ước tính [eGFR] và độ dốc eGFR), và các bệnh đi kèm. Hơn nữa, chúng tôi đã lập mô hình tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cụ thể theo giới tính bằng eGFR, một lần nữa được điều chỉnh theo tuổi, độ dốc eGFR và các bệnh đi kèm tại thời điểm ban đầu.

Kết quả:So với phụ nữ, nam giới có nhiều khả năng nhận được KRT hơn (csHR từ nam sang nữ được điều chỉnh hoàn toàn cho KRT 1,41 [95% CI 1,13–1,76]) nhưng cũng có nhiều khả năng bị tử vong trước KRT hơn (csHR 1,36 [95% CI 1,33 –1,38]). Sự khác biệt giữa nam và nữ về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân do eGFR cho thấy tỷ lệ tử vong ở nam giới cao hơn ở các giá trị eGFR thấp.

Sự kết luận:Dữ liệu của chúng tôi cho thấy sự khác biệt về giới tính trongmãn tínhquả thậndịch bệnhkết quả vẫn tồn tại ngay cả sau khi kiểm soát các bệnh đi kèm quan trọng và chức năng thận lúc ban đầu. Trong khi các nghiên cứu trong tương lai với nhiều yếu tố sinh học hơn được đảm bảo, những dữ liệu này cho thấy rằng các yếu tố phi sinh học có thể quan trọng hơn trong việc giải thích sự chênh lệch giới tính hiện có ởmãn tínhquả thậndịch bệnhsự tiến triển và liệu pháp.

Bấm vào đây để biết thêm về Cistanche để điều trị bệnh thận

Suy thậnlà một trong những mối quan tâm về sức khỏe cộng đồng phát triển nhanh nhất trong lịch sử gần đây, do hậu quả của dân số già và gánh nặng ngày càng tăng củamãn tínhquả thậndịch bệnhcác yếu tố nguy cơ như béo phì, tăng huyết áp và tiểu đường. 1,2 Trong một đánh giá và phân tích tổng hợp năm 2016, tỷ lệ phổ biến toàn cầu củamãn tínhquả thậndịch bệnhgiai đoạn G3 đến G5 được ước tính là 10,6 phần trăm, và quan trọng là tỷ lệ này bao gồm 8,1 phần trăm ở nam giới nhưng 12,1 phần trăm ở phụ nữ.3 Tầm quan trọng của việc giải quyết sự khác biệt giới tính và giới tính4 trong y học5-7 ngày càng được công nhận trong khoa thận học. 8–10 Trong hơn 2 thập kỷ, người ta đã ghi nhận rằng trong khi có nhiều phụ nữ hơn nam giới vớimãn tínhquả thậndịch bệnh, có ít phụ nữ hơn nam giới trong số những người bắt đầu KRT thông qua lọc máu hoặc cấy ghép. 8,11–14

Sự khác biệt giữa tỷ lệ mắc bệnh thận mạn ở phụ nữ so với nam giới và tỷ lệ bắt đầu KRT thấp hơn ở phụ nữ chưa được hiểu rõ. Một mặt, những lời giải thích sơ bộ cho sự khác biệt giới tính này có liên quan đến sự khác biệt giới tính sinh học trongmãn tínhquả thậndịch bệnhtỷ lệ tiến triển, 15,16, hoặc mặt khác, đối với sự khác biệt về giới tính trong việc quản lý các bệnh đi kèm hoặc chất lượng chăm sóc. đó là thước đo phổ biến nhất được sử dụngmãn tínhmức độ nghiêm trọng của bệnh thận. Tiến triển của CKD thường được biểu hiện bằng sự thay đổi eGFR theo thời gian, và điều này đã được chứng minh là xảy ra nhanh hơn ở nam giới so với nữ giới.15 Trong khi mối quan hệ giữa eGFR và tỷ lệ tử vong đã được kiểm tra trước đây theo cách cụ thể giới tính, 18 Các tiêu chí cụ thể về giới tính để nhận KRT ít được nghiên cứu.

Một giải thích thay thế khả thi cho sự khác biệt giới tính hiện có trong kết quả CKD là phụ nữ có nhiều khả năng lựa chọn chăm sóc bảo tồn hơn 8,17 và có thể dễ tử vong hơn là bắt đầu chạy thận so với nam giới (ví dụ, tử vong như một nguy cơ cạnh tranh với bắt đầu KRT ). Cho đến nay, nghiên cứu về những vấn đề này chủ yếu được thực hiện trên các nhóm bệnh nhân được chuyển đến chăm sóc thận, một quy trình chăm sóc sức khỏe có sự khác biệt về giới tính được mô tả rõ ràng.8 Tuy nhiên, các nguyên nhân cơ bản có thể bắt nguồn từ cấp độ dân số rộng hơn và các tác dụng phụ ở phụ nữ có thể chủ yếu xảy ra ở một bộ phận dân số lớn hơn mắc bệnh thận mạn tính chưa từng đi khám bác sĩ chuyên khoa thận.15

Trong bối cảnh đó, chúng tôi đã phân tích một đại diện thuần tập dựa trên dân số của vùng đô thị Stockholm để xem xét các nguy cơ tử vong hoặc của đàn ông và phụ nữ KRTamong. Chúng tôi đã khám phá vai trò của một loạt các yếu tố sinh học được đo lường trong việc làm trung gian cho sự khác biệt có thể có giữa hai giới và liệu tử vong như một nguy cơ cạnh tranh đối với việc bắt đầu KRT có khác nhau giữa nam và nữ hay không.

Phương pháp

Nghiên cứu dân số

SCREAM là một nghiên cứu thuần tập dựa trên dân số, tương lai về các cư dân của Stockholm, được thực hiện từ năm 2006 đến năm 2011. Trong tập dữ liệu SCREAM, tất cả các cá nhân đã tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe và trải qua đánh giá creatinine liên quan đến một cuộc gặp gỡ chăm sóc sức khỏe đều được đưa vào. Thông qua số cá nhân duy nhất của mỗi người dân, kho lưu trữ này được liên kết với cơ sở dữ liệu chăm sóc sức khỏe khu vực (cho phép rút thông tin đầy đủ về các bệnh đi kèm với Phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe liên quan, chẩn đoán phiên bản 10 và sử dụng dịch vụ chăm sóc sức khỏe cho đến cuối năm 2012 ), cơ quan đăng ký dân số Thụy Điển (cho phép theo dõi nguy cơ tử vong, có sẵn cho chúng tôi cho đến cuối năm 2012), và cơ quan đăng ký thận Thụy Điển (cho phép xác định chắc chắn việc bắt đầu KRT cho đến cuối năm 2012). Tính đại diện của SCREAM và giao thức của nó đã được mô tả trước đây.19 Nghiên cứu chỉ sử dụng dữ liệu chưa được xác định và do đó được coi là không yêu cầu sự đồng ý đã được thông báo, đã được phê duyệt bởi hội đồng đánh giá đạo đức khu vực và Hội đồng phúc lợi quốc gia Thụy Điển.

Nhóm nghiên cứu

Đối với phân tích này, chúng tôi chỉ bao gồm những cư dân có độ tuổi và giới tính đã biết, những người đã trải qua xét nghiệm creatinine ở cơ sở chăm sóc chính hoặc phụ và không phải chạy thận nhân tạo hoặc có tiền sử ghép thận lúc ban đầu. Chúng tôi đã không xem xét các phép đo creatinin nội trú, vì chúng có thể bị ảnh hưởng bởi mức độ nghiêm trọng của bệnh và có thể không đại diện cho chức năng thận ổn định. Hơn nữa, chúng tôi chỉ đưa vào hồ sơ trong đó các đối tượng trên 45 tuổi tại thời điểm đo creatinin vì xét nghiệm creatinin định kỳ, KRT và tử vong trước tuổi này là không phổ biến.

Phơi nhiễm chính và các biến số của chức năng thận

Mức độ quan tâm là giới tính được đăng ký trong số nhận dạng cá nhân của người tham gia, được xác định bằng dãy số đăng ký. Chúng tôi lưu ý rằng giới tính đã đăng ký có thể được thay đổi trong suốt cuộc đời nếu công dân muốn được công nhận theo cách khác.20 Chúng tôi cũng lưu ý rằng biến nhị phân được ghi lại trong SCREAM không phân biệt giới tính (nam so với nữ) và giới tính (nam so với nữ) hoặc chuyển giới.21 Trong toàn bộ bản thảo hiện tại, những người tham gia SCREAM có giới tính nam và nữ (giả định rằng sự phân biệt này sẽ chính xác đối với hầu hết các cá nhân trong trường hợp không có xét nghiệm di truyền), tương ứng là nam và nữ, vẫn phù hợp với công việc trước đó. 11,22

Để đánh giá chức năng thận của từng người tham gia ở thời điểm ban đầu, chúng tôi sử dụng eGFR (ml / phút trên 1,73 m2) và độ dốc eGFR (tức là thay đổi eGFR theo ml / phút trên 1,73 m2 mỗi năm). Trên cơ sở các xét nghiệm creatinine (tính bằng mmol / l) của bệnh nhân ngoại trú tại cơ sở chăm sóc sức khỏe ban đầu hoặc trung học ở Stockholm, chúng tôi đã tính toán eGFR bằng cách sử dụng công thức CKD-Epidemiology Collaboration từ năm 2009.23 Việc thu thập dữ liệu về dân tộc không được phép trong cơ quan đăng ký y tế Thụy Điển, đó là lý do tại sao chúng tôi đã không sửa phương trình cho cuộc đua. Để ước tính độ dốc eGFR, chúng tôi sử dụng năm đầu tiên quan sát eGFR của mỗi cá nhân để điều chỉnh mô hình hồi quy hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính cho eGFR, với thời gian và thời gian là các biến độc lập, hệ số chặn và độ dốc ngẫu nhiên trên mỗi bệnh nhân. Chúng tôi đã định nghĩa độ dốc eGFR là sự kết hợp của tác động cố định và ngẫu nhiên của tham số độ dốc cho mỗi đối tượng. Sau đó, chúng tôi đặt đường cơ sở nghiên cứu cho các phân tích của chúng tôi thành hồ sơ creatinine ngoại trú đầu tiên sau ít nhất 1 năm theo dõi (do đó, phép đo eGFR đầu tiên trên mỗi bệnh nhân không được sử dụng để ước tính độ dốc). Do đó, tại thời điểm ban đầu cho các phân tích thời gian đến sự kiện tiếp theo, chúng tôi đã đánh giá cả chức năng thận của người tham gia (thông báo về eGFR) và độ dốc trước đó của sự suy giảm eGFR. Chúng tôi lưu ý rằng chiến lược này ngụ ý rằng những người tham gia phải thực hiện ít nhất 2 đánh giá eGFR và phải được quan sát trong cơ sở dữ liệu ít nhất 1 năm.

Các biến số bổ sung

Các hiệp biến số khác được tính ở thời điểm ban đầu bao gồm tuổi và sự hiện diện của các bệnh đi kèm. Chúng tôi lấy các biến số mắc bệnh đi kèm lưỡng phân (có / không) từ Bảng phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe liên quan, mã phiên bản 10 sử dụng các miền bệnh đi kèm được nêu chi tiết trong điểm số của Elixhauser24 (ví dụ: bệnh tim mạch [CVDs], tiểu đường, tăng huyết áp, các loại ung thư; xem Bảng 1 để biết danh sách đầy đủ, Bảng bổ sung S1 cho Phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe liên quan, mã phiên bản 10 được sử dụng). Chúng tôi định nghĩa CVD là tổng hợp của suy tim sung huyết, rối loạn mạch ngoại vi hoặc bệnh van tim. Khi xác định các bệnh đi kèm mãn tính này, chúng tôi không áp dụng giới hạn thời gian và đánh giá tất cả các chẩn đoán đã ban hành kể từ khi thực hiện Phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe liên quan, phiên bản 10 ở Thụy Điển vào năm 1997.

Kết quả

Các kết quả chính là thời gian từ lúc ban đầu đến các sự kiện cạnh tranh KRT (tức là bắt đầu lọc máu hoặc ghép thận) hoặc tử vong, tùy điều kiện nào xảy ra trước, và kết quả khác tương ứng được coi là một sự kiện kiểm duyệt. Các kết quả phụ được quan tâm theo thời gian từ lúc ban đầu đến khi chết, vì bất kỳ nguyên nhân nào và không xem xét bất kỳ sự kiện cạnh tranh nào. Tất cả dữ liệu theo thời gian đến sự kiện đều được kiểm duyệt sau tối đa 6 năm theo dõi hoặc khi kết thúc nghiên cứu, tức là khi việc thu thập dữ liệu của hồ sơ tử vong và các sự kiện KRT dừng lại (tháng 12 năm 2012).

Phân tích thống kê

Chúng tôi đã tóm tắt nghiên cứu đặc điểm dân số tổng thể và theo giới tính bằng cách sử dụng phương tiện và SDs cho các biến liên tục và số lượng và tần số cho dữ liệu phân loại. Đối với các sự kiện cạnh tranh KRT và tử vong trước KRT, chúng tôi đã báo cáo số lượng tổng thể, tỷ lệ sự kiện chưa điều chỉnh trên 100, 000 năm người và tỷ lệ sự kiện chuẩn hóa theo độ tuổi (đối với dân số Stockholm năm 200925) cũng như tỷ lệ tuyệt đối đếm các sự kiện tử vong do mọi nguyên nhân, theo giới tính.

Đối với kết quả chính, chúng tôi đã tính toán csHR từ nam sang nữ cho các sự kiện cạnh tranh của việc bắt đầu KRT và tử vong trước KRT bằng cách sử dụng các mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox. Để kiểm tra xem các yếu tố "sinh học" có ảnh hưởng đến cơ hội KRT và nguy cơ tử vong trước KRT giữa các giới hay không, chúng tôi đã trang bị các mô hình được điều chỉnh tăng dần, từ chưa điều chỉnh (chỉ sử dụng tiếp xúc với giới tính) đến điều chỉnh "hoàn toàn" (điều chỉnh thêm cho tuổi lúc ban đầu, tất cả các bệnh đi kèm sẵn có, eGFR tại cơ sở và độ dốc eGFR tại cơ sở). Các biến liên tục (eGFR, độ dốc eGFR, tuổi) được kết hợp thông qua các thuật ngữ spline khối hạn chế (số lượng nút thắt và vị trí nút thắt được tính bằng hàm RCS của thư viện RMS). Để hình dung sự khác biệt về tử vong và tỷ lệ bắt đầu KRT giữa nam và nữ theo thời gian, chúng tôi đã lắp mô hình Fine và Grey với giới tính là hiệp biến duy nhất và vẽ biểu đồ hàm tỷ lệ tích lũy cho 2 sự kiện riêng biệt cho mỗi giới. Để đánh giá sự thay đổi ảnh hưởng có thể xảy ra trên thang số nhân, chúng tôi đã ước tính csHR từ nam sang nữ đối với các phân nhóm tuổi tại thời điểm ban đầu<60 years="" (yes/no),="" cvd(yes/no),="" diabetes="" (yes/no),="" and="" baseline="" egfr=""><60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="">

Để điều tra xem tử vong liên quan đến chức năng thận có khác nhau giữa nam và nữ hay không, chúng tôi đã trang bị thêm các mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox cho tử vong do mọi nguyên nhân theo eGFR ban đầu, với mức tham chiếu eGFR là 95 ml / phút trên 1,73 m2. Chúng tôi đã điều chỉnh các mô hình cho độ tuổi tại thời điểm ban đầu, độ dốc eGFR trước đó, thuật ngữ tương tác giới tính eGFR và các bệnh đi kèm. Một lần nữa, các biến liên tục (eGFR, độ dốc eGFR, tuổi) được đưa vào thông qua các thuật ngữ spline khối hạn chế. Chúng tôi đã trang bị một mô hình "đầy đủ", bao gồm tất cả các đối tượng cũng như các mô hình giới tính riêng biệt cho nam và nữ. Tương tự như phân tích sơ cấp, chúng tôi lặp lại phân tích tỷ lệ sống sót do tử vong do mọi nguyên nhân nhưng kết hợp các thuật ngữ tương tác đối với bệnh tiểu đường và giới tính, cũng như CVD và giới tính (trong các mô hình riêng biệt), và so sánh tỷ lệ nguy cơ theo eGFR giữa các phân nhóm đó.

Các tương tác đa số được kiểm tra bằng cách sử dụng một tham số duy nhất hoặc các bài kiểm tra Wald chung. P hai mặt <0. 0="" 5="" được="" coi="" là="" có="" ý="" nghĩa.="" tất="" cả="" các="" phân="" tích="" thống="" kê="" được="" thực="" hiện="" trong="" r="">

Phân tích độ nhạy

Đối với phân tích sơ cấp, chúng tôi đã tiến hành một loạt các phân tích độ nhạy. Đầu tiên, thay vì giới hạn 45- năm để hồ sơ y tế được đưa vào nhóm nghiên cứu, chúng tôi đã sử dụng cả 40 và 50 năm làm giới hạn. Thứ hai, chúng tôi đã loại trừ độ dốc eGFR khỏi các mô hình của mình và bao gồm các đối tượng mà ước tính độ dốc eGFR không khả thi (tức là, các đối tượng chỉ được quan sát một lần hoặc đối với<1 year).="" third,="" we="" changed="" the="" timescale="" of="" the="" cox="" models="" to="" the="" subject's="" age="" (via="" cox="" models="" with="" flflexible="" entrance="" times="" per="" patient).="" finally,="" we="" separated="" the="" krt="" events="" into="" transplantation="" and="" dialysis="" initiation="" and="" treated="" them="" as="" distinct="" competing="">

Kết quả

Đặc điểm cơ bản của 496, 0 97 đối tượng đáp ứng các tiêu chí bao gồm được trình bày trong Bảng 1, tổng thể và theo giới tính. Mẫu nghiên cứu bao gồm 45,5% nam giới và 54,5% nữ giới (xem Hình 1 để biết sơ đồ nghiên cứu chi tiết). Trung bình, phụ nữ lớn tuổi hơn nam giới và có giá trị creatinine thấp hơn và eGFR cao hơn. Trong khi phụ nữ được phân loại là có CKD giai đoạn G3 đến G4 thường xuyên hơn nam giới, thì cả số lượng tương đối và tuyệt đối của đối tượng mắc CKD giai đoạn G5 đều cao hơn ở nam giới. Độ dốc eGFR ước tính là tương tự giữa hai giới. Về các bệnh đi kèm, tiểu đường (nam so với nữ: 14,9% so với 9,8%), bệnh gan (2,6% so với 1,9%), lạm dụng rượu (5,4% so với 2,3%) và AIDS / HIV (0 .2 phần trăm so với 0. 1 phần trăm) phổ biến hơn ở nam giới, trong khi suy giáp (2,2 phần trăm so với 11,2 phần trăm), viêm khớp dạng thấp (2,9 phần trăm so với 5,7 phần trăm), rối loạn chất lỏng (1,4 phần trăm so với 2,2 phần trăm) phần trăm), thiếu máu do mất máu (0. 5 phần trăm so với 0,9 phần trăm), và trầm cảm (7,2 phần trăm so với 12,7 phần trăm) phổ biến hơn ở phụ nữ. Tổng thời gian quan sát lên tới 828.749 người-năm đối với nam và 997.275 người-năm đối với nữ. Thời gian theo dõi trung vị là tương tự đối với cả hai giới (nam: 3,90 tuổi [khoảng từ 2,59 đến 4. 86], nữ: 3,92 tuổi [khoảng từ 2,64–4,87]). Tỷ lệ sự kiện chưa điều chỉnh trên 100, 000 người-năm đối với nam giới và phụ nữ lên tới 26,3 và 14,6 đối với KRT, và 3285,9 so với 3163,4 đối với tử vong trước KRT, tương ứng. Tỷ lệ biến cố chuẩn hóa theo tuổi rất giống với tỷ lệ biến cố chưa điều chỉnh đối với KRT (nam: 25,9, nữ: 14,6), trong khi các biến cố tử vong trước KRT được chuẩn hóa theo tuổi cao hơn ở nữ (nam: 2668,9, nữ: 2740,1) (Bảng 2) .

Hình 1. Lưu đồ nghiên cứu. Dự án đo lường CREAtinine SCREAM, Stockholm.

Kết quả chính: Rủi ro cạnh tranh về KRT và tử vong

Các csHR với 95% CI của các sự kiện cạnh tranh KRT và tử vong trước KRT cũng như tỷ lệ nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân với 95% CI được trình bày trong Bảng 3, cho các mô hình được điều chỉnh tăng dần. CsHR nam sang nữ chưa điều chỉnh cho KRT là 1,80 (95% CI 1,46–2,21, mô hình 1); sau khi điều chỉnh hoàn toàn, csHR này giảm xuống còn 1,41 (95 phần trăm CI 1,13–1,76, mô hình 7). HR nam không điều chỉnh cho tử vong trước KRT là 1,04 (95 phần trăm CI 1,02– 1,06, mô hình 1) nhưng tăng lên 1,36 (95 phần trăm CI 1,33–1,38, mô hình 7) khi được điều chỉnh hoàn toàn, với điều chỉnh tuổi là nổi bật nhất hiệu ứng. Tỷ lệ nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân rất gần với csHR trước KRT. Hình 2 thể hiện tỷ lệ tích lũy của các sự kiện cạnh tranh theo giới tính và sự khác biệt về rủi ro tuyệt đối trong 6 năm với 95% CI.

Phân tích nhóm con

Hình 3 cho thấy kết quả của các phân tích nhóm con. Đối với kết quả của KRT, kết quả phù hợp với các tìm kiếm chính của chúng tôi đã được quan sát, không có tương tác giữa giới tính và tất cả các phân nhóm được chỉ định trước của chúng tôi từ Bảng 3. Đối với kết quả tử vong trước KRT, chúng tôi cũng quan sát thấy sự nhất quán với các tìm kiếm chính của chúng tôi như nguy cơ tử vong ở nam giới so với nữ giới luôn cao hơn. Tuy nhiên, các tương tác nhân đôi cho thấy kích thước hiệu ứng cao hơn một chút khi có (so với không có) bệnh tiểu đường hoặc eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" (p="" <="" 0.05="" for="" both="">

Kết quả thứ cấp: Tử vong do mọi nguyên nhân

Hình 4 mô tả tỷ lệ nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân với 95% CI, theo giới tính và so với eGFR ban đầu (tham chiếu eGFR ¼ 95 ml / phút trên 1,73 m2). Bảng điều khiển bên trái biểu thị mô hình đầy đủ với phụ nữ là nhóm tham chiếu, với chú thích cho giá trị P tương tác giữa giới tính và eGFR (P <0. 0="" 0="" 1)="" .="" bảng="" bên="" phải="" so="" sánh="" 2="" mô="" hình="" trong="" giới="" tính.="" ở="" cả="" hai="" giới,="" chúng="" tôi="" quan="" sát="" thấy="" một="" đường="" cong="" hình="" chữ="" j="" với="" nguy="" cơ="" tử="" vong="" gia="" tăng="" mạnh="" mẽ="" trong="" egfr="" ban="" đầu="" giảm.="" mô="" hình="" đầy="" đủ="" cho="" thấy="" tỷ="" lệ="" tử="" vong="" nói="" chung="" ở="" nam="" giới="" cao="" hơn="" so="" với="" phụ="" nữ="" (hr="" từ="" nam="" sang="" nữ="" đối="" với="" tử="" vong="" do="" mọi="" nguyên="" nhân:="" 1,35="" [95%="" ci="" 1,33-1,38]).="" phân="" tích="" điều="" chỉnh="" ảnh="" hưởng="" của="" chẩn="" đoán="" bệnh="" tiểu="" đường="" và="" bệnh="" tim="" mạch="" tương="" ứng="" được="" thể="" hiện="" trong="" hình="" 5.="" trong="" cả="" hai="" mô="" hình,="" chúng="" tôi="" quan="" sát="" thấy="" các="" đường="" cong="" tương="" tự="" như="" kết="" quả="" theo="" giới="" tính.="" trong="" khi="" tương="" tác="" giữa="" bệnh="" tiểu="" đường="" và="" egfr,="" cvd="" và="" egfr="" đều="" có="" ý="" nghĩa="" (tiểu="" đường="" egfr:="" p=""><0,01, egfr="" cvd:="" p=""><0,001), chẩn="" đoán="" bệnh="" tiểu="" đường="" có="" tác="" động="" mạnh="" hơn="" nhiều="" đến="" các="" nguy="" cơ="" tử="" vong="" phụ="" thuộc="" vào="" egfr="" so="" với="">

Phân tích độ nhạy

Tất cả các phân tích độ nhạy được tóm tắt trong Bảng bổ sung S2. Trong phân tích độ nhạy 1 và 2, chúng tôi đã thay đổi ngưỡng tuổi được xác định trước là 45 tuổi thành 5 năm (tức là ngưỡng 40 và 50 tuổi), do đó, các bản ghi creatinine bổ sung tương ứng được đưa vào ít hơn. Trong phân tích độ nhạy 3, chúng tôi đã loại trừ độ dốc eGFR trong các mô hình, sao cho các đối tượng có thể được đưa vào khi ước tính độ dốc là không khả thi (tức là các đối tượng chỉ được ghi lại một lần hoặc dưới một năm). Đối với phân tích độ nhạy 4, chúng tôi đã xác định thang thời gian của phân tích thời gian cho sự kiện theo độ tuổi của đối tượng. Trong phân tích độ nhạy 5, chúng tôi phân tích KRT thành các sự kiện cạnh tranh giữa bắt đầu lọc máu và cấy ghép trước. Trong số 364 trường hợp KRT trong nghiên cứu của chúng tôi (so sánh Bảng 2), chỉ có 56 trường hợp được cấy ghép trước (xảy ra ở 36 nam, 20 nữ), trong khi 308 trường hợp còn lại là các trường hợp bắt đầu lọc máu (xảy ra ở 182 nam, 126 nữ). Kết quả từ tất cả các phân tích độ nhạy đều phù hợp với phân tích sơ cấp.

Thảo luận

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã kiểm tra sự khác biệt cụ thể về giới tính trong các sự kiện cạnh tranh khởi đầu KRT và tử vong trước KRT và tử vong do mọi nguyên nhân do chức năng thận trong một nhóm thuần tập dân số chung không được hợp pháp hóa. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh CKD cao hơn ở phụ nữ, chúng tôi nhận thấy rằng nam giới trong dân số nghiên cứu của chúng tôi có cả hai khả năng cao hơn để nhận KRT (csHR từ nam sang nữ 1,41 [95 phần trăm CI 1,13–1,76]) và cơ hội chết mà không bao giờ nhận được cao hơn. một bộ dụng cụ (csHR từ nam sang nữ 1,36 [95 phần trăm CI 1,33–1,38]). Tử vong do mọi nguyên nhân do chức năng thận chỉ ra một số khác biệt về giới tính nhưng không phải là nguyên nhân góp phần vào sự chênh lệch giới tính quan sát được trong quản lý CKD.

Một số giả thuyết đã được đưa ra để giải thích sự khác biệt giữa tỷ lệ mắc CKD cao hơn ở phụ nữ nhưng nam giới nhận được KRT nhiều hơn phụ nữ. Thứ nhất bao gồm gánh nặng bệnh tật đi kèm khác nhau giữa các giới, 4 mặc dù điều này có thể xen lẫn với các yếu tố như hoạt động thể chất, hút thuốc, béo phì hoặc các yếu tố lối sống khác không nhất thiết là "biến số sinh học". Hơn nữa, nội tiết tố ở phụ nữ được nghi ngờ là có tác dụng bảo vệ sự tiến triển của CKD, 10,28 nhưng kết quả điều này không nhất quán; Ví dụ, chúng không thể được xác nhận trong một phân tích gần đây trên một nhóm thuần tập CKD tương tự như của chúng tôi.29 Có thể cho rằng giả thuyết nổi bật nhất là khả năng tiến triển nhanh hơn của CKD ở nam giới. Mặc dù đã có những kết luận gây tranh cãi về giả thuyết này trong quá khứ, nhưng nghiên cứu gần đây đều đồng ý rằng sự tiến triển của CKD ở nam giới nhanh hơn ở nữ giới. 15,16,29

Các ảnh hưởng phi sinh học đối với việc bắt đầu KRT bao gồm xu hướng nghi ngờ phụ nữ lựa chọn đối xử bảo thủ cao hơn so với nam giới, 8,17 và có thể hoàn cảnh kinh tế và xã hội thuận lợi hơn của nam giới, 4 mặc dù điều này dường như không có ảnh hưởng mạnh mẽ ở các nước giàu có. chăm sóc sức khỏe toàn dân, chẳng hạn như Thụy Điển. Hơn nữa, tại Hoa Kỳ, người ta đã chỉ ra rằng phụ nữ trong dân số nói chung ít nhận thức được bệnh thận mạn của họ, cả ở giai đoạn đầu và giai đoạn cuối, 30 rằng nam giới chuẩn bị tốt hơn với các lỗ rò động mạch khi bắt đầu chạy thận, 31 tuổi và phụ nữ trên lọc máu có cơ hội thấp hơn để vào danh sách chờ ghép thận.32 Tất cả các báo cáo này cho thấy chẩn đoán và điều trị CKD tốt hơn cho nam giới.

Do sự khác biệt về giới tính được báo cáo trong việc quản lý và xác định CKD, nhóm thuần tập lý tưởng để khám phá câu hỏi nghiên cứu của chúng tôi về các cơ hội nhận KRT khác nhau là một nhóm đại diện cho dân số tổng thể, bởi vì sự lệch lạc giới tính có thể đã ảnh hưởng đến những người được bao gồm trong nhóm thuần tập có liên quan đến bệnh thận. . Để lấp đầy khoảng trống kiến ​​thức này, chúng tôi quan sát thấy trong nhóm thuần tập của mình rằng phụ nữ chiếm phần lớn đối tượng mắc CKD từ G3 đến G4, trong khi nhiều nam giới mắc bệnh CKD G5 ở mức cơ bản nghiên cứu. Phát hiện này phù hợp với các báo cáo trước đây. 8,9,27 Tỷ lệ nam giới có chức năng thận rất thấp cao hơn một phần có thể được giải thích là do sự tiến triển nhanh hơn của CKD ở nam giới.15,16 Số lần bắt đầu KRT trên 100, {{10 }} năm người cao gần gấp đôi đối với nam giới so với nữ giới (nam giới: 26,3, nữ giới: 14,6 sự kiện trên 100, 000 năm người), cũng được phản ánh trong csHR nam thành nữ không được điều chỉnh đối với KRT là 1,795 (KTC 95 phần trăm 1,456–2,144). Để tìm bằng chứng cho sự ngấm ngầm không sinh học khi bắt đầu KRT đặc biệt theo giới tính, chúng tôi đã điều chỉnh các mối nguy cho tất cả các biến số sinh học hiện có, cụ thể là một loạt các bệnh đi kèm cũng như tuổi tác và các dấu hiệu của chức năng thận. Tuy nhiên, nam giới trong nhóm của chúng tôi có cơ hội bắt đầu KRT cao hơn 41% (95% CI 13% –76%) so với phụ nữ để bắt đầu KRT sau khi điều chỉnh tất cả các yếu tố này.

Người ta đã đề xuất rằng ngoài việc giảm eGFR ít nhanh hơn ở phụ nữ, nguy cơ tử vong cao hơn trong bối cảnh không nhận thức được CKD cũng có thể xảy ra, vì vậy những phụ nữ có thể tương đối thường xuyên không biết về bệnh thận có thể có nguy cơ tử vong cạnh tranh cao hơn .8 Chúng tôi không tìm thấy bằng chứng trực tiếp nào cho giả thuyết này trong phân tích của mình, vì nam giới cũng có nhiều khả năng chết hơn phụ nữ trước khi đạt KRT. Người ta có thể cho rằng đánh giá này là không đầy đủ, vì nam giới thường có tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cao hơn trong các phân tích theo thời gian diễn ra sự kiện. Nếu tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cao hơn ở nam giới, nhưng số nam giới bắt đầu chạy thận trước khi chết nhiều hơn phụ nữ, thì số ca tử vong do nam giới so với nữ giới sẽ được kiểm duyệt trong phân tích rủi ro cạnh tranh nhiều hơn; do đó, csHR của nam-nữ đối với tử vong trước KRT phải thấp hơn so với HR của nam-nữ đối với tử vong do mọi nguyên nhân. Tuy nhiên, HR điều chỉnh đầy đủ từ nam sang nữ của tử vong do mọi nguyên nhân là 1,35 (95 phần trăm CI 1,33-1,38) và do đó phù hợp với csHR tử vong trước KRT từ phân tích nguy cơ cạnh tranh. Hơn nữa, trong phân tích điều chỉnh tác động được tóm tắt trong Hình 3, chúng tôi quan sát thấy nguy cơ tử vong trước KRT tăng lên đáng kể đối với nam giới trong các phân nhóm yếu tố nguy cơ CKD, điều này cũng trái ngược với những gì dự kiến ​​nếu phụ nữ mắc CKD có nguy cơ cao tiền KRT chết. Do đó, trong dữ liệu của chúng tôi, chúng tôi không tìm thấy bằng chứng về nguy cơ tử vong trước KRT ở phụ nữ so với nam giới.

Người ta cũng nghi ngờ rằng tỷ lệ tử vong liên quan đến suy giảm thận theo một quỹ đạo dốc hơn đối với phụ nữ, điều mà chúng tôi không thể xác nhận trong nghiên cứu này. Tỷ lệ tử vong do giới tính cụ thể theo eGFR tại thời điểm ban đầu cho thấy xu hướng tương tự ở nam giới và phụ nữ, mặc dù tương tác giới tính có ý nghĩa thống kê (P <0. 001).="" tuy="" nhiên,="" có="" thể="" thấy="" rõ="" nhất="" ở="" các="" mô="" hình="" giới="" tính="" trong="" bảng="" bên="" trái="" của="" hình="" 4,="" sự="" khác="" biệt="" lớn="" nhất="" về="" tỷ="" lệ="" tử="" vong="" theo="" egfr="" ban="" đầu="" được="" quan="" sát="" thấy="" dưới="" 60="" ml="" phút="" trên="" 1,73="" m2,="" trong="" đó="" nhịp="" tim="" (liên="" quan="" đến="" chức="" năng="" thận="" bình="" thường)="" thực="" tế="" là="" cao="" hơn="" ở="" nam="">

Major strengths of the present study are the large sample size with complete coverage of the Stockholm region, which is crucial for a rare event such as KRTinitiation, and the fact that the data were derived from a noninstitutionalized, general population cohort with a sufficiently long follow-up. Despite the high representativeness of the Stockholm population in SCREAM, it should be kept in mind that participants are included on the basis of health care use and creatinine testing, possibly inferring overrepresentation of certain subpopulations (i.e., older) and sicker patients. In addition, women were slightly overrepresented in SCREAM, and coverage of the 45 to 64 years age group was different between the sexes (80% for women, 76% for men). The main limitation of this study was the lack of lifestyle(e.g., smoking, obesity) and socioeconomic information or other nonbiological data. Because our aim was to find evidence for biological inflfluences of sex-specifific KRTinitiation, we adjusted our analysis for available bio-logical factors and interpreted the remaining sex discrepancies as an indication for nonbiological effects. A further potentially valuable exposure would have been the premenopausal and postmenopausal status for women, to adjust for the suspected protective effect of hormones in women with respect to CKD progression. However, subgroup analyses did not show signifificant differences in KRT initiation for ages >60 năm. Ngoài ra, sự gia tăng giới hạn tuổi từ 45 lên 50 tuổi trong tiêu chuẩn đưa vào các phép đo creatinine không làm thay đổi đáng kể kết quả. Một điểm thảo luận khác có thể nằm ở việc tính toán độ dốc eGFR, nhằm giải quyết lý thuyết phổ biến rằng tiến triển CKD nhanh hơn là nguyên nhân chính dẫn đến chênh lệch giới tính trong điều trị CKD. Ước tính độ dốc eGFR của chúng tôi chỉ dựa trên 1 năm quan sát với một vài phép đo creatinine có khả năng xảy ra, điều này có thể dẫn đến sự sai lệch. Hơn nữa, mặc dù các phép đo creatinin là phổ biến trong chăm sóc ngoại trú thông thường, có thể những đối tượng được đo creatinin lặp lại trong vòng một năm chủ yếu là bệnh nhân mắc bệnh đi kèm, đang dùng thuốc cần theo dõi hoặc bị giảm chức năng thận. Những bệnh nhân được theo dõi thường xuyên hơn này sẽ làm sai lệch ước tính độ dốc eGFR trong mô hình tác động hỗn hợp. Sự sai lệch này có thể giải thích tại sao độ dốc eGFR trung bình của chúng tôi như được báo cáo trong Bảng 1 giống với độ dốc eGFR được quan sát trong nhóm thuần tập CKD, mặc dù ở đây, chúng mô tả một dân số chung. Hơn nữa, đối với những đối tượng đã phát triển CKD trong quá trình theo dõi, dữ liệu về nguyên nhân chính của CKD không có sẵn, do đó sự khác biệt giữa nam và nữ, nếu có, có thể góp phần vào tỷ lệ khởi phát KRT khác nhau. Quan trọng hơn, chúng tôi cũng thừa nhận rằng chúng tôi không thể giải quyết liệu hành vi 33 cụ thể về giới (tức là sự tồn tại của "câu chuyện giới" đằng sau dữ liệu của chúng tôi34) có thể giải thích thêm về mối liên hệ mà chúng tôi đã xác định giữa nam và nữ đối với việc bắt đầu KRT hay không. Cuối cùng, do thiết kế của nghiên cứu quan sát, luôn có nguy cơ gây nhiễu không đo lường được. Tuy nhiên, theo quan điểm của ít nhất 3 phân tích cụ thể về giới tính trước đây về tỷ lệ tử vong và bắt đầu KRT từ nhóm thuần tập CKD của Hoa Kỳ, 16 Thụy Điển, 29 và Ý, 35 thì đây là một cơ hội quan trọng để lấp đầy khoảng trống kiến ​​thức trong dân số nói chung.

Tóm lại, chúng tôi đã tìm thấy bằng chứng cho thấy nam giới có nhiều khả năng bắt đầu KRT hơn phụ nữ, điều này không thể giải thích được do tuổi tác, sự suy giảm chức năng thận và một loạt các bệnh đi kèm. Dấu hiệu chênh lệch giới tính này trong quản lý bệnh thận cần được nghiên cứu thêm, lý tưởng nhất là trong dữ liệu dân số chung bao gồm thông tin phi sinh học và với đánh giá tốt hơn về sự suy giảm chức năng thận. Hiểu biết rộng hơn về vị trí và lý do tại sao phụ nữ có thể bị thiệt thòi cuối cùng có thể cho phép công bằng chẩn đoán và điều trị CKD giữa tất cả các thành phần trong xã hội.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. GBD 2015 DALYs và HALE Cộng tác viên. Số năm sống được điều chỉnh theo mức độ khuyết tật toàn cầu, khu vực và quốc gia (DALYs) đối với 315 bệnh và chấn thương và tuổi thọ khỏe mạnh (HALE), m1990–2015: một phân tích có hệ thống cho Nghiên cứu Gánh nặng bệnh tật Toàn cầu 2015 [đã xuất bản hiệu chỉnh xuất hiện trên Lancet. Năm 2017; 389: e1]. Cây thương. 2016; 388: 1603–1658.
2. Jager KJ, Fraser SDS. Xếp hạng tăng dần của bệnh thận mãn tính trong nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu. Ghép số Nephrol. 2017; 32 (suppl 2): ​​ii121 – ii128.
3. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Tỷ lệ mắc bệnh thận mãn tính trên toàn cầu - một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp. PLoS Một. 2016; 11: e0158765.
4. Mauvais-Jarvis F, Bairey Merz N, Barnes PJ, et al. Giới tính và giới tính: các từ bổ nghĩa của sức khỏe, bệnh tật và y học [sửa đổi đã xuất bản xuất hiện trong Lancet. Năm 2020; 396: 668]. Cây thương. 2020; 396:
565–582.
5. Viện Y học. (Hoa Kỳ) Ban về Sức khỏe Dân số và Thực hành Sức khỏe Cộng đồng. Báo cáo nghiên cứu khoa học về giới tính cụ thể: Tóm tắt hội thảo. Nhà xuất bản Học viện Quốc gia; 2012.
6. Đưa giới vào chương trình nghị sự. Thiên nhiên. 2010; 465: 665.
7. Tính đến tình dục trong y học. Cây thương. 2011; 378: 1826.mhttps: //doi.org/10.1016/S 0140-6736 (11) 61795-9
8. Carrero JJ, Hecking M, Chesnaye NC, Jager KJ. Sự khác biệt về giới tính và giới tính trong dịch tễ học và kết quả của bệnh thận mãn tính. Nat Rev Nephrol. 2018; 14: 151–164.
9. Bairey Merz CN, Dember LM, Ingelfinger JR, et al. Tình dục và thận: cơ hội nghiên cứu và hiểu biết hiện tại. Nat Rev Nephrol. 2019; 15: 776–783.
10. Bartz D, Chitnis T, Kaiser UB, và cộng sự. Những tiến bộ lâm sàng trong giới tính và y học giới tính để cải thiện sức khỏe của tất cả mọi người: một đánh giá. Thực tập sinh JAMA Med. Năm 2020; 180: 574–583.
11. Antlanger M, Noordzij M, van de Luijtgaarden M, et al. Sự khác biệt về giới tính trong việc bắt đầu và duy trì liệu pháp thay thế thận. Clin J Am Soc Nephrol. 2019; 14: 1616–1625.
12. Kainz A, Berner C, Ristl R, và cộng sự. Phân tích cụ thể theo giới tính về tỷ lệ, thực hành và tỷ lệ tử vong do chạy thận nhân tạo theo thời gian: Cơ quan đăng ký lọc máu của Áo từ năm 1965 đến năm 2014. Máy lọc thận Nephrol
Cấy. 2019; 34: 1026–1035.
13. Kjellstrand CM. Bất bình đẳng về tuổi, giới tính và chủng tộc trong ghép thận. Arch Intern Med. Năm 1988; 148: 1305–1309.
14. Kjellstrand CM, Logan GM. Bất bình đẳng về chủng tộc, giới tính và tuổi tác trong chạy thận mãn tính. Nephron. Năm 1987; 45: 257–263.
15. Neugarten J, Golestaneh L. Ảnh hưởng của tình dục đến sự tiến triển của bệnh thận mãn tính. Mayo Clin Proc. 2019; 94: 1339–1356.
16. Ricardo AC, Yang W, Sha D, và cộng sự. Sự khác biệt liên quan đến giới tính trong tiến triển CKD. J Am Soc Nephrol. 2019; 30: 137–146.
17. Morton RL, Turner RM, Howard K, Snelling P, Webster AC. Những bệnh nhân có kế hoạch chăm sóc thận trọng hơn là chạy thận: một nghiên cứu quan sát quốc gia ở Úc. Am J Kidney
Dis. 2012; 59: 419–427.
18. Nitsch D, Grams M, Sang Y, et al. Mối liên quan giữa mức lọc cầu thận ước tính và albumin niệu với tỷ lệ tử vong và suy thận theo giới tính: một phân tích tổng hợp. BMJ. 2013; 346: f324.
19. Runesson B, Gasparini A, Qureshi AR, et al. Dự án Stockholm CREAtinine Measurements (SCREAM): tổng quan về giao thức và tính đại diện của khu vực. Clin Kidney J. 2016; 9: 119–127.
20. Ludvigsson JF, Almqvist C, Bonamy AK, et al. Sổ đăng ký của tổng dân số Thụy Điển và việc sử dụng chúng trong nghiên cứu y tế. Eur J Epidemiol. 2016; 31: 125–136.
21. Ahmed SB, Saad N, Dumanski SM. Giới tính và CKD: ngoài hệ nhị phân. Clin J Am Soc Nephrol. Năm 2020; 16: 141–143.
22. Hecking M, Bieber BA, Ethier J, và cộng sự. Sự khác biệt cụ thể về giới tính trong tỷ lệ và thực hành chạy thận nhân tạo và tỷ lệ tử vong giữa nam và nữ: kết quả và thực hành lọc máu
nghiên cứu mẫu (DOPPS). PLoS Med. 2014; 11: e1001750.
23. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Một phương trình mới để ước tính mức lọc cầu thận [hiệu chỉnh đã được công bố xuất hiện trong Ann Intern Med. 2011; 155: 408]. Ann Intern Med.
2009;150:604–612.
24. Elixhauser A, Steiner C, Harris DR, Coffey RM. biện pháp Comorbidity để sử dụng với dữ liệu hành chính. Chăm sóc y tế. 1998; 36: 8–27.
25. Cơ sở dữ liệu thống kê. Thống kê-Thụy Điển. Cơ sở dữ liệu thống kê. Truy cập ngày 1 tháng 11 năm 2021.

26. Đội ngũ R Core. R: Một ngôn ngữ và môi trường cho tính toán thống kê. 3.6.1 biên tập. R Foundation for Statistical Computing; 2019. Truy cập ngày 1 tháng 11 năm 2021.
27. Brar A, Markell M. Tác động của chênh lệch giới tính và giới tính ở bệnh nhân mắc bệnh thận. Thuốc Curr Opin Nephrol Hypertens. 2019; 28: 178–182.
28. Valdivielso JM, Jacobs-Cachá C, Soler MJ. Hormone giới tính và ảnh hưởng của chúng đối với bệnh thận mãn tính. Thuốc Curr Opin Nephrol Hypertens. 2019; 28: 1–9.
29. Swartling O, Rydell H, Stendahl M, Segelmark M, Trolle Lagerros Y, Evans M. Tiến triển và tử vong CKD ở nam và nữ: một nghiên cứu toàn quốc ở Thụy Điển. Am J Kidney Dis. Năm 2021; 78: 190–199.e1.
30. Hödlmoser S, Winkelmayer WC, Zee J, et al. Sự khác biệt về giới tính trong nhận thức về bệnh thận mãn tính ở những người trưởng thành ở Hoa Kỳ, 1999 đến 2018. PLoS One. Năm 2020; 15: e0243431.
31. Arhuidese IJ, Faith M, Meshkin RS, Calero A, Shames M, Malas MB. Việc sử dụng dựa trên giới tính và kết quả của các lỗ rò tự thân và ghép chân tay giả để tiếp cận chạy thận nhân tạo.
Ann Vasc phẫu thuật. 2020; 65: 196–205.
32. Melk A, Schmidt BMW, Geyer S, Epping J. Chênh lệch giới tính trong việc bắt đầu chạy thận nhân tạo, tiếp cận danh sách chờ, ghép tạng và kết quả ghép tạng ở bệnh nhân Đức mắc bệnh thận-a
phân tích dựa trên dân số. PLoS Một. Năm 2020; 15: e0241556.
33. Clayton JA, Tannenbaum C. Báo cáo giới tính, giới tính, hoặc cả hai trong nghiên cứu lâm sàng? JAMA. 2016; 316: 1863–1864.
34. Tannenbaum C, Greaves L, Graham ID. Tại sao giới tính và vấn đề giới trong nghiên cứu thực hiện. BMC Med Res Methodol. 2016; 16: 145.
35. Minutolo R, De Nicola L, Mazzaglia G, và cộng sự. Các bác sĩ chăm sóc sức khỏe ban đầu phát hiện và nhận thức về CKD mức độ trung bình đến nâng cao: một nghiên cứu cắt ngang từ Ý. Am J Kidney
Dis. 2008; 52: 444–453.