Suy giảm tế bào B dài hạn liên quan đến việc tái tạo chức năng thận

Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Susanne V. Fleig, và cộng sự

trừu tượng

Tiểu sử:Mãn tínhquả thậndịch bệnh(CKD) là một tình trạng phổ biến làm giảm tỷ lệ tử vong và nguy cơ mắc bệnh tim mạch và các bệnh tật khác bất kể tình trạng thận cơ bản. Viêm mãn tính thúc đẩy quá trình xơ hóa thận. Gần đây, thâm nhiễm tế bào B ở thận được mô tả trong bệnh thận mãn tính của nhiều căn nguyên khác nhau ngoài khả năng tự miễn dịch.

Phương pháp:Ở đây, chúng tôi đã nghiên cứu các tế bào B và các chỉ số về sự hình thành cấu trúc lympho bậc ba trong sinh thiết thận ở người. Chức năng thận đã được nghiên cứu trong quá trình suy giảm tế bào B trong thời gian dài ở những bệnh nhân mắc bệnh thận màng và mắc bệnh thận mạn không rõ nguyên nhân.

Kết quả:Các cấu hình cytokine của sự hình thành cấu trúc bạch huyết bậc ba đã được phát hiện trong kẽ thận của con người trong một loạt cácquả thậnbệnh tật. Cấu trúc Bcell phức tạp phù hợp với sự hình thành cơ quan lympho cấp ba là điều hiển nhiên trong bệnh thận màng ở người. Ở đây, mật độ tế bào B tương quan không đáng kể với mức độ trầm trọng của protein niệu, nhưng với chức năng thận bài tiết kém hơn. Ngược lại, phục hồi hệ bài tiếtquả thậnhàm sốchỉ được quan sát thấy sau 18 tháng điều trị liên tục, phù hợp với một quá trình cấu trúc.quả thậndịch bệnh. Để bắt đầu giải quyết xem liệu sự suy giảm tế bào B có thể gây ra bệnh CKD trong một nhóm dân số rộng hơn hay không, chúng tôi đã đánh giáquả thậnvui vẻction ở bệnh nhân thần kinh bị CKD (Mãn tínhquả thậndịch bệnh)không rõ nguồn gốc. Trong nhóm thuần tập này, eGFR tăng đáng kể trong vòng 24 tháng kể từ khi tế bào B. bị suy giảm.

Sự kết luận:Sự suy giảm tế bào B trong thời gian dài liên quan đến sự cải thiện đáng kể của bài tiếtquả thậnhàm sốở người CKD (Mãn tínhquả thậndịch bệnh). Động học và cơ chế tập hợp tế bào B ở thận cần được nghiên cứu thêm để củng cố tác động của tế bào B và tập hợp của chúng như là mục tiêu điều trị.

TỪ KHÓA:ung thư, di cư tế bào, gan / tế bào gan

Cistanche có thể cải thiệnchức năng thận

1 | GIỚI THIỆU

Tế bào B có thể xâm nhập trực tiếp vào các cơ quan nonlymphoid bao gồm cả thận. Tình trạng viêm dai dẳng có thể tạo ra các cấu trúc có tổ chức, chứa các tế bào T và mạch bạch huyết và phù hợp với định nghĩa về cấu trúc bậc ba (TLS) .1,2 TLS giống với thành phần và kiến ​​trúc tế bào hạch bạch huyết, nhưng bị giới hạn bởi cơ quan chủ và thay thế nhu mô cơ quan. Các tế bào được tuyển chọn bởi chemokine biểu hiện mô cục bộCXCL13 (tên thay thế: chất dẫn dụ tế bào B 1) .1–3 Đến lượt chúng, chúng tiết ra các độc tố bạch huyết bao gồm lymphotoxin B (LTB), 4 thúc đẩy sự phân hóa mô đệm quanh mạch đối với tế bào lưới nguyên bào sợi mô lympho và tua gai dạng nang tế bào, 5,6 do đó củng cố cấu trúc bạch huyết mới.

Ở thận, TLS được báo cáo trong một loạt các bệnh tự miễn bao gồm viêm cầu thận liên quan đến ANCA, lupus ban đỏ hệ thống thận, bệnh cầu thận màng và viêm thận IgA. .13–16 Gần đây hơn, TLS thận được mô tả trong trường hợp không có kích thích miễn dịch tương tự, ví dụ như trong thời gian dài sau chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở chuột1,16 và trong viêm thận bể thận nặng ở người.17

Sự suy giảm tế bào B được điều trị thành công về mặt lâm sàng trong một loạt các kháng thể qua trung gianquả thậnbệnh tậtbao gồm đào thải allograft ở thận và các phritide cầu thận. Ví dụ, trong bệnh thận màng, một nguyên nhân phổ biến của hội chứng thận hư, vi khuẩn B do rituximab đạt được sự thuyên giảm tương tự như các phác đồ trước đó như phác đồ Ponticelli và thuốc ức chế calcineurin.18–20 Bằng chứng hiện tại bao gồm một số thử nghiệm có kiểm soát21,22 cũng như một loạt các chuỗi sự việc. Hiện tại, sự suy giảm các kháng thể tự động và do đó làm mất tác dụng kích hoạt miễn dịch xuôi dòng và phá hủy mô được coi là cơ chế hoạt động chính. Sự suy giảm Bcell do rituximab cũng làm tan sự thâm nhiễm Bcell khuếch tán trong các cơ quan thận của con người, sự suy giảm tế bào B trong thời gian ngắn 14 lần dường như không có hiệu quả đối với sự hòa tan TLS, mặc dù ở số lượng bệnh nhân rất hạn chế.23 Ngược lại, TLS biến mất trong mô hình murineSLE sau một thời gian dài B liệu pháp làm suy giảm tế bào.24

Có thể hình dung rằng xâm nhập tế bào B lan tỏa và TLS có thể làm suy giảm chức năng của cơ quan ngay cả khi không có miễn dịch qua trung gian kháng thể. Nếu TLS thận hình thành inchronicquả thậndịch bệnh(CKD) do các nguyên nhân khác nhau, sự suy giảm tế bào B trong thời gian dài cũng có lợi cho những bệnh nhân không có chẩn đoán bệnh thận qua trung gian kháng thể. Sau đây, chúng tôi đã nghiên cứu sự thâm nhập tế bào B và các dấu hiệu của bệnh viêm cầu thận ở người TLS formationin và đánh giá sự phát triển củaquả thậnhàm sốtrong quá trình suy giảm tế bào B dài hạn trong viêm cầu thận màng và suy thận không rõ nguồn gốc.

2|VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1|Nghiên cứu quần thể

Phân tích dữ liệu được thực hiện sau khi hội đồng đạo đức phê duyệt (MHH 2018‐8172 và 2019‐8275) theo Tuyên bố Helsinki. Tại khoa thận, bệnh nhân có chẩn đoán mô học bệnh cầu thận màng được xác định từ hồ sơ điện tử sử dụng mã hóa đơn nội trú "viêm cầu thận màng" và "hội chứng thận hư do bệnh thận màng" 2015–2019 và từ hồ sơ của các phòng khám ngoại trú chuyên khoa thận. Việc những người trả lời thiếu theo dõi lâu hơn là do việc bắt đầu trị liệu gần đây (n=6), mất theo dõi (n=3), thiếu dữ liệu theo dõi trong tháng 18 (với phản hồi thứ 24, n=1) và bắt đầu chạy thận nhân tạo (n=1). Ít nhất một phép đo tế bào B được thực hiện ở mỗi bệnh nhân sau khi suy giảm tế bào B và kết quả là âm tính. Những bệnh nhân có phát hiện sinh thiết thận cho thấy viêm mạch đã được loại trừ (n=2). Trong số 65 bệnh nhân được xác định, 13 bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) là 70 ml / phút / 1,73 m2 trở xuống khi bắt đầu điều trị và được đưa vào phân tích này.

Các giá trị trong phòng thí nghiệm thu được tại Hannover MedicalSchool đã được ghi lại trước khi bắt đầu rituximab và trong các khoảng thời gian chỉ định sau đó. eGFR được tính toán bằng cách sử dụng ChronicQuả thậnBệnhCông thức cộng tác dịch tễ học (CKD ‐ EPI), 25 proteinurias được đo bằng phân tích que thăm trong nhóm thuần tập thần kinh học và tỷ lệ protein / creatinine trong các mẫu nước tiểu tại chỗ ở bệnh nhân thận.

Cistanche có thể cải thiệnchức năng thận

2.2|Phân tích dữ liệu mảng gen

Biểu hiện LTB và CXCL13 của Tubulointerstitial được phân tích trong các tập dữ liệu công khai từ nhóm thuần tập cDNAbank Châu Âu, Mạng lưới Nghiên cứu Hội chứng Thận hư và Tổ chức Nghiên cứu Lâm sàng Viêm mạch máu26 thu được tại NCBI (GSE104948 và GSE104954).

2.3|Nhuộm miễn dịch, phân tích đồng thời và định lượng dịch lọc tế bào B trong bệnh cầu thận màng

Trong tất cả các mẫu sinh thiết hiện có và một mẫu cắt thận từ bệnh nhân bị nhiễm oxalosis, nhuộm miễn dịch với kháng CD2 0 (1: 5 0; clone L26; Agilent) gồm 3 µm được khử trùng bằng chất tẩy trắng và bù nước ‐ phần sinh thiết thận nhúng. được tiến hành trong 90 phút sau khi thu hồi epitop cảm ứng nhiệt với đệm axit axetic T-ethylenediamine (pH 9,0, Hệ thống Zytomed), hoạt động peroxidase nội sinh (3 phần trăm H2O2), và proteinblocking (Zytomed). Các đối chứng âm loại bỏ các kháng thể chính được đưa vào tất cả các quy trình nhuộm. Để phát hiện, hệ thống polyme peroxidase của cây cải ngựa ZytoChem Plus (chuột / thỏ; Zytomed) đã được sử dụng trước 3,3ʹ ‐ diaminobenzidine chromogen (Zytomed) và phản ứng với hemalum. Các slide Brightfield nhuộm màu cho CD20 được quét ở độ phóng đại 40 × ban đầu (Aperio CS2, LeicaMicrosystems). Khu vực được nhuộm màu miễn dịch được định lượng trong phương pháp tiếp cận dựa trên apixel với ngưỡng được thiết lập tương tác bằng cách sử dụng nền tảng phân tích hình ảnh nguồn mở (QuPath, phiên bản 0.1.2, https://qupath.github.io/).27 Ngưỡng tương tự được sử dụng cho tất cả các phần. Mỗi phần đã được kiểm soát chất lượng nhuộm màu, ngưỡng và độ chính xác của chú thích bởi hai nhà nghiên cứu bệnh học bị mù để nhuộm, chẩn đoán và trường hợp. Các nhóm được chia theo B ở trên và dưới mức trung bình khi bắt đầu điều trị.

Các mẫu đã chọn được nhuộm để tạo ảnh đồng bộ bằng cách sử dụng antimouse thứ cấp của dê ‐ AF488 (Invitrogen) và kháng liên hợp Cy3 ‐ SMA (1A3, Sigma). Phản ứng hạt nhân 4,6 ‐ diamidino ‐ 2 ‐ phenylindole (DAPI, Invitrogen) được áp dụng và các slide được gắn trong phương tiện gắn kết Immunoselectantifading (Dianova). Hình ảnh thu được bằng kính hiển vi laze đồng tiêu Leica TCS SP8 và vật kính ngâm đa năng 20 × (Leica). Phân tích được thực hiện với NIH ImageJ và GIMP (phiên bản 2.8)

2,4|Số liệu thống kê

Phân tích thống kê được thực hiện bằng Lăng kính 8. Dữ liệu được biểu thị dưới dạng trung bình ± SEM. Thử nghiệm phân phối Gaussian được thực hiện bằng thử nghiệm D'Agostino và Pearson. Các biến hai biến được so sánh bằng cách sử dụng thử nghiệm t hoặc Kruskal – Wallistest cho các mẫu không được phân phối bình thường. Nhiều so sánh được thực hiện bằng cách sử dụng một chiều ANOVA với nhiều thử nghiệm so sánh của Dunn hoặc Dunnett theo chỉ định. Hồi quy đa biến được thực hiện bằng cách sử dụng SAS 9.4 (Viện SAS). Giá trị p nhỏ hơn 0,05 được coi là có ý nghĩa, giá trị p được biểu thị như sau: * p <0,05, **="" p=""><0,01, ***="" p=""><>

3|KẾT QUẢ

3.1|Xâm nhập tế bào B và chất trung gian của tổ chức môlymphoid trong bệnh thận nhân tạo

Nhuộm miễn dịch đối với dấu hiệu tế bào B CD20 và dấu hiệu cấu trúc SMA được đánh giá trong sinh thiết thận ở người với bệnh thận màng (Hình 1A). Những phát hiện xác thực hơn về sự xâm nhập của tế bào B, 9,10 nó cũng tiết lộ thêm các cấu trúc có tổ chức, phù hợp với định nghĩa của TLS.

Để giải quyết một loạt các bệnh thận, chất trung gian của sự hình thành TLS CXCL131,8 và lymphotoxin B (LTB) 7,9 trong kẽ thận đã được phân tích trong bộ dữ liệu biểu hiện gen từ 195 mẫu sinh thiết ở người (Hình 1B, C26). Dự kiến, cả hai đều tăng trong các tình trạng viêm nhiễm cao như viêm cầu thận hình lưỡi liềm, lupus ban đỏ hệ thống thận và bệnh thận IgA so với thận khỏe mạnh từ người hiến tạng sống. Ngoài ra, cũng có sự gia tăng đáng kể các tình trạng mãn tính hơn bao gồm bệnh thận do đái tháo đường và bệnh cầu thận màng.

Các phép đo này phù hợp với sự hiện diện của các cấu trúc bạch huyết bậc ba ở ngườiquả thậndịch bệnh, cụ thể là bệnh cầu thận màng.

3.2|Thâm nhiễm tế bào B trong bệnh cầu thận màng liên quan đến chức năng thận bài tiết giảm

Để khảo sát sự liên quan về chức năng của sự thâm nhiễm tế bào B trong bệnh thận màng, chúng tôi đánh giá mức độ của chúng bằng phân tích hình ảnh hỗ trợ về mặt chức năng (Hình 2A, B). Bệnh nhân được phân chia theo mức độ thâm nhiễm của tế bào B khi bắt đầu điều trị suy giảm tế bào B. Protein niệu, một biểu hiện bất thường của bệnh cầu thận màng, không khác biệt đáng kể giữa các nhóm (Hình 2C), không kể đến giai đoạn bệnh cầu thận màng (2,1 ± 0. 8 so với 2,5 ± 0. 7, p {{10 }} .3, thử nghiệm Mann – Whitney). Tuy nhiên, sự thâm nhập của tế bào B nhiều hơn trong mô thận có liên quan đến việc bài tiết kém hơn đáng kể.quả thậnhàm số(Hình 2D).

Điều này cho thấy giả thuyết rằng sự thâm nhiễm tế bào B có thể có liên quan về mặt chức năng ngoài cảm ứng protein niệu.

Cistanche có thể cải thiệnchức năng thận

3.3|Ảnh hưởng của sự suy giảm tế bào B dài hạn trong bệnh cầu thận màng

Tiếp theo, chúng tôi nghiên cứu hậu quả chức năng của việc suy giảm tế bào B lâu dài trong nhóm thuần tập bệnh thận màng này. 15 ml / phút / 1,73 m2 và được đưa vào phân tích này. Tương tự như các báo cáo trước đó, 80 phần trăm giảm protein niệu hơn 25 phần trăm trong vòng 12 tháng sau lần đầu tiên dùng rituximab và được phân loại là những người đáp ứng theo định nghĩa của thử nghiệm MENTOR21 (Bảng 1). Sự giảm protein niệu ở những người đáp ứng có thể được phát hiện sau 6 tháng suy giảm tế bào B (Hình 3A).

Nếu sự tích tụ tế bào B có liên quan đến sinh lý bệnh, sự suy giảm lâu dài sẽ cải thiện eGFR ngoài tác động lên protein niệu. Thật,chức năng thậnđịnh lượng bằng eGFR được cải thiện, nhưng đạt mức ý nghĩa sau 18 tháng (Hình 3B). Chúng tôi giải quyết thêm các yếu tố lâm sàng có thể ảnh hưởng đến sự phục hồi chức năng thận. Việc ngừng sử dụng chất ức chế calcineurin có thể cải thiện eGFR và những loại thuốc này đã được kê cho 54 phần trăm số thời gian bất biến trong nhóm thuần tập của chúng tôi trước khi dùng rituximab. Tuy nhiên, liệu pháp này không liên quan đáng kể đến việc phục hồi chức năng thận bài tiết (Bảng 2). Sự cải thiện eGFR delayin rõ rệt cũng chống lại ảnh hưởng huyết động.

Sự suy giảm miễn dịch trước đây và tuổi tác, cả khi được chẩn đoán và lúc đầu là sự suy giảm tế bào B, có liên quan tiêu cực đến sự hồi phục của thận. Sự cải thiện về eGFR tương quan nghịch đáng kể với tuổi lúc chẩn đoán (Hình 3C). Tuổi tác và các liệu pháp điều trị trước đó, nhưng không phải thời gian từ khi chẩn đoán đến khi suy giảm tế bào B, vẫn là yếu tố không đáng kể trong phân tích hồi quy tuyến tính đa biến (Bảng 3).

Những kết quả này chứng minh sự cải thiện chức năng cùng với sự suy giảm tế bào B dài hạn đối với bệnh cầu thận màng ở người.

3,4|Cải thiện chức năng thận với sự suy giảm tế bào B dài hạn trong bệnh thận mạn tính không rõ nguồn gốc

Thâm nhiễm tế bào B đã được tìm thấy trong một loạt các bệnh thận ngoài bệnh thận màng. Như một ví dụ về kháng thể không chủ yếu qua trung gianquả thận dịch bệnh, chúng tôi đã phát hiện một tổ chức lympho cấp ba lớn bao gồm trung tâm mô trong một mẫu vật cắt thận từ một bệnh nhân mắc bệnh oxalosis (Hình 4A). Nếu phù hợp về mặt chức năng, việc loại bỏ chúng phải mang lại lợi ích ngoài chế độ tự động bổ sung đã được xác định rõ.

Để bắt đầu giải quyết giả thuyết này, chúng tôi đã nghiên cứu bệnh nhân nội trú eGFR bị suy giảm tế bào B mãn tính vì các điều kiện thần kinh với eGFR là 70 ml / phút / 1,73 m2 trở xuống. Không chỉ ra phương pháp, những bệnh nhân có chẩn đoán chính thức về renaldisease, cụ thể là viêm cầu thận, đã bị loại trừ. Các đặc điểm lâm sàng và phòng thí nghiệm được thể hiện trong Bảng 4. eGFR tăng đáng kể sau hai năm điều trị (Hình 4B).

Những dữ liệu này đề xuất rằng sự suy giảm tế bào B mãn tính có thể mang lại hiệu quả có lợi trong bệnh CKD (Mãn tínhquả thậndịch bệnh)độc lập với thực thể bệnh lý đặc hiệu.

Cistanche có thể cải thiệnchức năng thận

4|THẢO LUẬN

Dữ liệu của chúng tôi cho thấy sự cải thiện trongquả thậnhàm sốvới sự suy giảm tế bào B kéo dài. Cho rằng thâm nhiễm tế bào B có tổ chức phát triển trong một loạt các bệnh thận của bệnh suy giãn tĩnh mạch, những kết quả này khuyến khích các mục tiêu điều trị nghiên cứu sâu hơn ngoài bệnh tự miễn dịch.

Trong bệnh cầu thận màng, chúng tôi quan sát thấy sự cải thiện của bài tiếtquả thậnhàm sốsau 18 tháng cạn kiệt tế bàoB. Điều này đồng ý với các báo cáo khác. 28–31 Sự cải thiện NoeGFR đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng rituximab của thử nghiệm MENTOR.21 Tuy nhiên, những bệnh nhân này nhận được sự suy giảm tế bào B trong đợt cuối cùng của họ vào tháng thứ 6 của nghiên cứu. Các cân nhắc tương tự cũng áp dụng cho nghiên cứu GEMRI TUX, nghiên cứu báo cáo chức năng thận bài tiết ổn định sau 6 tháng22 và liều rituximab duy nhất cho trong nghiên cứu STARMEN.32 Điều này nhấn mạnh sự cần thiết phải quan sát trước về thành công điều trị ở bệnh thận màng sau khi suy giảm tế bào B. Dữ liệu của chúng tôi đóng băng với CKD (Mãn tínhquả thậndịch bệnh)không rõ nguồn gốc đề xuất rằng điều này cũng có thể áp dụng cho các dạng bệnh thận khác, như được đề xuất bởi các mô hình thí nghiệm ở murine.16 Nó đồng ý với việc điều chỉnh tăng đáng kể biểu hiện gen TLS cũng như RPGN vô nhân đạo, bệnh thận IgA và bệnh thận đái tháo đường được tìm thấy trong phân tích của chúng tôi. Cần hiểu rõ hơn về các cơ cấu hình thành TLS, bao gồm tương tác với các mạch máu và các dấu hiệu cơ quan cụ thể1,9,16 để đưa ra các phương pháp điều trị ngoài sự suy giảm tế bào B.

Các phác đồ điều trị ở bệnh thận màng đã phát triển nhanh chóng trong những năm gần đây. 20,33 Tỷ lệ đáp ứng protein niệu trong nhóm thuần tập chăm sóc đại học của chúng tôi tương ứng với các báo cáo tương tự 28,29,34 và cao hơn so với những người khác, những người nhận được liều rituximab thấp hơn. 30,35 nghiên cứu, không có đặc điểm lâm sàng đơn lẻ nào liên quan đến đáp ứng protein niệu với rituximab. Quan trọng là, tương tự như hầu hết36 nhưng không phải tất cả các báo cáo, 35 aGFR thấp không ảnh hưởng xấu đến đáp ứng protein niệu, tuổi cao không kém.37 Phân tích hiện tại của chúng tôi bị giới hạn bởi các phép đo PLA2R không đầy đủ, có liên quan đến đáp ứng protein niệu trong viêm cầu thận màng.22,35,38 Thuốc dùng đồng thời bao gồm cả corticosteroid cũng như được dùng với rituximabinfusions có thể ảnh hưởng đến phản ứng. Việc ngừng sử dụng chất ức chế calcineurin có thể cải thiện sâu sắc chức năng thận, được báo cáo đối với bệnh thận màng ở MENTORtrial và những người khác. 21,31,39 Thuốc ức chế calcineurin là một phần của phương pháp tiếp cận ức chế miễn dịch kết hợp cũng trong bệnh thận nặng. Thật yên tâm rằng họ không loại trừ khả năng hồi phục thận lâu dài ở những bệnh nhân trong nhóm thuần tập của chúng tôi. Nói chung, các quan sát của chúng tôi củng cố thêm khả năng giảm protein niệu hiệu quả và tỷ lệ thấp các tác dụng phụ trong quá trình suy giảm tế bào B đối với bệnh cầu thận nguyên phát.

Lão hóa ảnh hưởng xấu đến quá trình tái tạo thận trong các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng của numberof. 42–44 Cây thận già về mặt sinh học được thử thách để cung cấp đủ phân chia tế bào cho quá trình tái tạo chức năng. Ngoài ra, lão hóa cầu thận tăng cường đã được mô tả trong bệnh cầu thận bao gồm bệnh cầu thận màng. các nguyên nhân khác bao gồm thay đổi men tối thiểu và xơ cứng cầu thận khu trú và phân đoạn.46 Ở đây, eGFR được cải thiện đã được quan sát thấy sau 1 năm suy giảm tế bào B chỉ ở những bệnh nhân nhỏ tuổi, chủ yếu là trẻ em. Dữ liệu của chúng tôi tranh luận về một yếu tố phụ thuộc vào tuổi trong việc tái tạo sau liệu pháp thành công cũng trong bệnh cầu thận màng. Nhóm thuần tập Ourresponder bao gồm các bệnh nhân từ 28–73 tuổi không được chẩn đoán và 33–77 tuổi khi điều trị bằng rituximab đầu tiên, với thời gian từ khi chẩn đoán đến khi suy giảm tế bào B là 0 - 318 tháng (trung bình là 77 tháng). Các giá trị này được dự đoán là tương quan chặt chẽ. Độ tuổi lớn cho phép chúng tôi bắt đầu tìm hiểu xem liệu sự chậm trễ trong điều trị có góp phần làm suy giảm khả năng cải thiện GFR hay không. Dữ liệu của chúng tôi không chỉ ra ảnh hưởng xấu của việc điều trị bằng rituximab bị trì hoãn.

Nghiên cứu của chúng tôi cũng bị hạn chế bởi thực tế là có rất ít bệnh nhân có vật liệu sinh thiết để nhuộm tế bào B và theo dõi lâu dài về mối liên hệ định lượng với mức độ đáp ứng eGFR (n=7). Chúng tôi sử dụng máy tính hỗ trợ định lượng toàn bộ trang trình bày cũng như chắc chắn thông tin tối đa về sự phong phú của tế bào B trong ống thận. Tuy nhiên, do bản chất phân tán của chúng, ngay cả lõi sinh thiết không hoàn chỉnh cũng có thể không phản ánh toàn bộ mức độ.

Tóm lại, dữ liệu của chúng tôi đề xuất một lý do bổ sung cho việc sử dụng sự suy giảm tế bào B dài hạn trongquả thậnbệnh tậtbởi sự phá vỡ cấu trúc địa phương do tế bào B chi phối. Các thử nghiệm có đối chứng mở rộng bao gồm đánh giá mô học nối tiếp là cần thiết để xác nhận phương pháp này. Kết quả của chúng tôi có thể khuyến khích phân tích có hệ thống về sự phát triển chức năng thận trong các nhóm thuần tập bổ sung.

SỰ NHÌN NHẬN

Chúng tôi ghi nhận sự hỗ trợ của việc chuẩn bị dữ liệu mảng ingene đơn vị gen MHH và kính hiển vi laser đơn vị lõi, D. Kijas và E. Christian với phương pháp nhuộm miễn dịch. SvV được hỗ trợ bởi Deutsche Forschungsgemeinschaft.

SỰ ĐÓNG GÓP CỦA TÁC GIẢ

Susanne V. Fleig, Christoph Schröder, Hermann Haller, Thomas Skripuletz và Sibylle von Vietinghoff đã thiết kế tìm kiếm. Susanne V. Fleig, Franz Felix Konen, ChristophSchröder, Jessica Schmitz, Stefan Gingele, Jan HinrichBräsen và Svjetlana Lovric đã thu thập dữ liệu. Franz FelixKonen, Christoph Schröder, BMWS và Sibylle vonVietinghoff đã phân tích dữ liệu. Susanne V. Fleig, Franz FelixKonen, Christoph Schröder và Sibylle von Vietinghoff đã viết bản thảo với sự giúp đỡ của tất cả các đồng tác giả, các đồng tác giả đã đọc và phê duyệt bản thảo.

Cistanche có thể cải thiệnchức năng thận

Từ: 'Sự suy giảm tế bào B trong thời gian dài liên quan đến việc tái tạo chức năng thận' bằng cáchSusanne V. Fleig, và cộng sự

--- Immun Inflamm Dis. Năm 2021; 9: 1479–1488.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. Sato Y, Mii A, Hamazaki Y, và cộng sự. Các nguyên bào sợi không đồng nhất làm nền tảng cho các mô lympho cấp ba phụ thuộc vào tuổi trongquả thận. JCI Insight. 2016; 1: 87680.

2. vũng NH. Các mạch bạch huyết và các cơ quan lympho cấp ba. J Clin Đầu tư. 2014; 124: 953‐959.

3. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark ‐ Lewis I, Baggiolini M, Moser B. Tế bào B thu hút chemokine 1, một chemokine CXC của người được biểu hiện trong các mô bạch huyết, thu hút tế bào lympho B một cách có chọn lọc thông qua BLR1 / CXCR5. J Exp Med. 1998; 187: 655‐660.

4. Dubey LK, Karempudi P, Luther SA, Ludewig B, Harris NL. Sự tương tác giữa các tế bào lưới nguyên bào sợi và tế bào B thúc đẩy sự hình thành bạch huyết hạch mạc treo. Nat Commun. 2017; 8: 367.

5. Krautler NJ, Kana V, Kranich J, et al. Tế bào đuôi gai hình nang xuất hiện từ các tiền chất quanh mạch phổ biến. Tế bào. Năm 2012; 150: 194‐206.

6. Kratz A, Campos ‐ Neto A, Hanson MS, Ruddle NH. Viêm mãn tính gây ra bởi lymphotoxin là sự hình thành tân sinh lympho. J Exp Med. Năm 1996; 183: 1461‐1472.

7. Lee Y, Chin RK, Christiansen P, et al. Tuyển mộ và kích hoạt các tế bào T ngây thơ trong các đảo nhỏ bằng cấu trúc lympho cấp ba phụ thuộc vào thụ thể lymphotoxin. Miễn dịch. Năm 2006; 25: 499‐509.

8. Tế bào S. B Segerer và tổ chức lympho cấp ba trong viêm thận.Quả thậnInt. 2008; 73: 5‐7.

9. Seleznik G, Seeger H, Bauer J, và cộng sự. Các thụ thể lymphotoxin là một mục tiêu điều trị tiềm năng trong viêm thận.Quả thậnInt. 2016; 89: 113‐126.

10. Cohen CD, Calvaresi N, Armelloni S, et al. CD20 xâm nhập dương tính trong viêm cầu thận màng ở người. J Nephrol. Năm 2005; 18: 328‐333.

11. Brix SR, Noriega M, Herden EM, và cộng sự. Tổ chức thâm nhiễm tế bào lympho trong viêm cầu thận liên quan đến ANCA. Mô bệnh học. 2018; 72: 1093‐1101.

12. Pei G, Zeng R, Han M, et al. Xâm nhập mô kẽ thận và tân tạo tổ chức lympho cấp ba trong bệnh thận IgA. CJASN. 2014; 9: 255‐264.

13. Steines L, Poth H, Herrmann M, Schuster A, Banas B, Bergler T. Yếu tố kích hoạt tế bào B (BAFF) cần thiết cho sự phát triển của các cơ quan lympho cấp ba trong thận trong thực nghiệm ghép thận ở chuột. IJMS. Năm 2020; 21: 8045.

14. Steinmetz OM, Lange ‐ Hüsken F, Turner J ‐ E, et al. Rituximab loại bỏ các cụm tế bào B trong thượng thận ở những bệnh nhân bị đào thải allograft mạch thận. Cấy ghép. 2007; 84: 842‐850.

15. Kreimann K, Jang M ‐ S, Rong S, et al. Tổn thương do tái tưới máu do thiếu máu cục bộ kích hoạt giải phóng CXCL13 và tuyển dụng tế bào B sau khi gây dị ứngquả thậncấy ghép. Immunol phía trước. Năm 2020; 11: 1204.

16. Cippà PE, Liu J, Sun B, et al. Một hoạt động muộn của tế bào lympho B trong việc sửa chữa mô bị rối loạn chức năng sau đâyquả thậnchấn thương và cấy ghép. Nat Commun. 2019; 10: 1157.

17. Sato Y, Boor P, Fukuma S, và cộng sự. Các giai đoạn phát triển của mô lympho cấp ba phản ánh tình trạng tổn thương và viêm tại chỗ ở thận của chuột và người. Thận Int. Năm 2020; 98: 448‐463.

18. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, et al, Những người tham gia hội nghị. Quản lý và điều trị các bệnh cầu thận (phần 1): kết luận từ aquả thậndịch bệnh: cải thiện kết quả toàn cầu (KDIGO) Hội nghị về tranh cãi. Thận Int.2019; 95: 268‐280.

19. Trivin ‐ Avillach C, Beck LH. Xử trí bệnh thận màng sau MENTOR. Clin J Am Soc Nephrol. Năm 2020; 15: 415‐417.

20. Rojas ‐ Rivera JE, Carriazo S, Ortiz A. Điều trị bệnh thận màng vô căn ở người lớn: KDIGO cyclophosphamide và cyclosporine A đã khỏi, rituximab là bình thường mới. Clin Kidney J. 2019; 12 (5): 629‐638.

21. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al. Rituximab hoặc cyclosporin trong điều trị bệnh thận màng. N Engl J Med. 2019; 381: 36‐46.

22. Dahan K, Debiec H, Plaisier E, và cộng sự. Rituximab cho bệnh thận màng nặng: dùng thử kéo dài 6 tháng với thời gian theo dõi kéo dài. JASN. 2017; 28: 348‐358.

23. Thaunat O, Patey N, Gautreau C, et al. Sự sống sót của tế bào B trong các cơ quan lympho cấp ba trong mô sau khi điều trị bằng rituximab. Năm 2008; 85: 1648‐1653.

24. Chang A, Henderson SG, Brandt D, et al. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào B tại chỗ và viêm mô kẽ ống dẫn trứng trong bệnh viêm thận lupus ở người. J Immunol 2011; 186: 1849‐1860.

25. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, và cộng sự, Điều tra viên CKG ‐ EPI. Ước tính tốc độ lọc cầu thận từ creatinin huyết thanh và cystatin C. N Engl J Med. 2012; 367: 20‐29.

26. Grayson PC, Eddy S, Taroni JN, et al. Các con đường trao đổi chất và quá trình trao đổi chất trong cơ thể hiếm gặpquả thậnbệnh tật. Ann Rheum Dis.2018; 77 (8): 1226‐1233.

27. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA, et al. QuPath: phần mềm nguồn mở để phân tích hình ảnh bệnh lý kỹ thuật số. Khoa học viễn tưởng Rep.2017; 7: 16878.

28. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, và cộng sự. Rituximab trong bệnh thận màng vô căn. JASN. 2012; 23: 1416‐1425.

29. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB, et al, Mayo NephrologyCollaborative Group. Liệu pháp Rituximab trong bệnh thận màng vô căn: nghiên cứu kéo dài 2 năm. CJASN. 2010; 5: 2188‐2198.

30. Wang X, Cui Z, Zhang Y ‐ M, et al. Rituximab điều trị bệnh thận màng vô căn không đáp ứng trong một nhóm thuần tập Trung Quốc. Ghép số Nephrol. 2018; 33 (9): 1558‐1563.

31. Waldman M, Beck LH, Braun M, Wilkins K, Balow JE, Austin HA. Bệnh thận màng: một nghiên cứu thử nghiệm về một phác đồ mới kết hợp cyclosporin và rituximab. Kidney Int Rep. 2016; 1: 73‐84.

32. Fernández ‐ Juárez G, Rojas ‐ Rivera J, van de Logt A ‐ E, và cộng sự. Thử nghiệm STARMEN chỉ ra rằng điều trị xen kẽ với corticosteroid và cyclophosphamide tốt hơn so với điều trị tuần tự với tacrolimus và rituximab trong bệnh thận màng nguyên phát. Thận Int. Năm 2021; 99: 986‐998.

33. Crickx E, Weill J ‐ C, Reynaud C ‐ A, Mahévas M. Sự suy giảm tế bào B qua trung gian Anti-CD20 trong các bệnh tự miễn dịch: thành công, thất bại và viễn cảnh tương lai. Thận Int. Năm 2020; 97: 885‐893.

34. Fiorentino M, Tondolo F, Bruno F, và cộng sự. Điều trị bằng rituximab trong bệnh thận màng vô căn. Clin Kidney J. 2016; 9: 788‐793.

35. Bagchi S, Subbiah AK, Bhowmik D, và cộng sự. Điều trị rituximab liều thấp trong bệnh thận màng tự phát kháng thuốc: một trải nghiệm trung tâm đơn lẻ. Clin Kidney J. 2018; 11: 337‐341.

36. Keri KC, Blumenthal S, Kulkarni V, Beck L, Chongkrairatanakul T. Bệnh thận màng nguyên phát: đánh giá toàn diện và quan điểm lịch sử.Postgrad Med J. 2019; 95 (1119): 23‐31.

37. Kim Y, Yoon HE, Chung BH, et al. Kết quả lâm sàng và hiệu quả điều trị ở bệnh nhân lớn tuổi bị bệnh thận màng vô căn. Hàn Quốc J Thực tập sinh Med. 2019; 34: 1091‐1099.

38. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B, et al. Hiệu giá kháng thể kháng phospholipase a2receptor dự đoán kết quả sau rituximab của bệnh thận màng. J Am Soc Nephrol. Năm 2015; 26: 2545‐2558.

39. Moroni G, Depetri F, Del Vecchio L, et al. Rituximab liều thấp có hiệu quả kém ở những bệnh nhân bị bệnh thận màng nguyên phát. Ghép số Nephrol. 2016: gfw251.

40. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Chất ức chế Calcineurin gây độc cho thận. Clin J Am Soc Nephrol. Năm 2009; 4: 481‐508.

41. Kopp JB, Klotman PE. Cơ chế tế bào và phân tử của cyclosporin gây độc cho thận. J Am Soc Nephrol. Năm 1990; 1: 162‐179.

42. Docherty M ‐ H, O′Sullivan ED, Bonventre JV, Ferenbach DA. Sự lão hóa tế bào ở thận. JASN. 2019; 30: 726‐736.

43. Glassock RJ, Quy tắc AD. Lão hóa và thận: giải phẫu, sinh lý và hậu quả để xác định bệnh mãn tínhquả thậndịch bệnh. Nephron. 2016; 134 (1): 25‐29.

44. Schmitt R, Melk A. Cơ chế phân tử của lão hóa thận.Kidney Int. 2017; 92: 569‐579.

45. Sis B, Tasanarong A, Khoshjou F, Dadras F, Solez K, Halloran PF. Sự biểu hiện nhanh chóng của chất ức chế chu kỳ tế bào liên quan đến lão hóa p16INK4A ở thận bị bệnh cầu thận. Thận Int. 2007; 71: 218‐226.

46. ​​Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, et al. Rituximab trong hội chứng thận hư vô căn phụ thuộc steroid hoặc thường xuyên tái phát. JASN. 2014; 25: 850 - 863.