Macroautophagy và Mitophagy trong các rối loạn thoái hóa thần kinh: Tập trung vào các biện pháp can thiệp trị liệu Phần 2

3.1.2. Mitophagy trong AD

Sự tích tụ của ty thể bị tổn thương là dấu hiệu đặc trưng của AD. Rối loạn chức năng ty thể và sự thiếu hụt năng lượng sinh học liên quan cũng như stress oxy hóa góp phần vào sự kết tụ A và tăng phospho của tau [154,155], do đó, là những chất trung gian gây ra các khiếm khuyết của ty thể [156].

Ty thể được coi là nhà máy sản xuất năng lượng trong tế bào và ty thể bị tổn thương có thể gây ra một loạt vấn đề về sức khỏe, bao gồm cả mất trí nhớ. Nhưng cũng có những mặt tích cực. Chỉ cần thực hiện các biện pháp phù hợp, chúng ta có thể cải thiện trạng thái của ty thể và cải thiện trí nhớ một cách hiệu quả.

Chức năng chính của ty thể là sản xuất năng lượng, có thể đáp ứng các nhu cầu khác nhau của tế bào. Nhưng trong một số trường hợp, ty thể có thể bị tổn thương, dẫn đến giảm sản xuất năng lượng, dẫn đến các vấn đề sức khỏe như mất trí nhớ. Ngoài ra, ty thể cũng có thể gây viêm, ảnh hưởng nhiều hơn đến sức khỏe thể chất.

Tuy nhiên, trong bối cảnh y học hiện đại phát triển, chúng ta có thể sử dụng một số phương pháp giúp ty thể phục hồi sức khỏe. Ví dụ, tập thể dục nhịp điệu, chế độ ăn uống cân bằng và tập thể dục có thể tăng cường sức khỏe của ty thể, từ đó cải thiện trí nhớ của chúng ta. Ngoài ra, một số thực phẩm tự nhiên như thảo mộc tự nhiên và các loại hạt cũng có tác dụng bảo vệ và sửa chữa ty thể tốt, duy trì trạng thái bình thường của cơ thể.

Nói tóm lại, mặc dù tổn thương ty thể có thể gây ra các vấn đề về sức khỏe, nhưng chúng ta nên tiếp tục tích cực khám phá nhiều cách khác nhau để tìm cách cải thiện sức khỏe ty thể nhằm duy trì sức khỏe thể chất và trí thông minh tốt hơn. Có thể thấy chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Tác dụng của Cistanche đến từ các thành phần hoạt chất khác nhau mà nó chứa, bao gồm axit tannic, polysaccharides, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ theo nhiều cách khác nhau.

Bấm Biết Trí Nhớ Ngắn Hạn để cải thiện

Theo đó, peptide A không độc đối với các tế bào không có ty thể chức năng (tế bào bị suy giảm DNA ty thể) [157]. Sự tiếp xúc của các tế bào thần kinh vỏ não nguyên phát với peptide A 1-42 gây ra sự mở lỗ chân lông chuyển tiếp màng ty thể [156].

Hơn nữa, sự tiếp xúc đồng thời của các tế bào thần kinh vỏ não với sự kích hoạt NMDAR qua trung gian A và NMDA còn gây ra quá trình khử cực ty thể và tăng khả năng lưu giữ canxi của ty thể [158]. Ngoài ra, các đầu khớp thần kinh tiếp xúc với A tổng hợp biểu hiện rối loạn chức năng ty thể, mức độ căng thẳng oxy hóa cao hơn và khả năng vận chuyển glutamate và glucose bị suy giảm [159].

Hơn nữa, các mẫu từ mô não của chuột đột biến tau biểu hiện các khiếm khuyết về hô hấp của ty thể và sản xuất ROS cao hơn [160]. Sự tích lũy của một đoạn tau ở đầu N có liên quan đến việc giảm hoạt động của cytochrome c oxidase của ty thể trong não AD của con người [161].

Hơn nữa, sự suy giảm ATP do khiếm khuyết của ty thể sẽ kích hoạt AMPK và do đó là quá trình tự thực bào [162], liên kết chức năng của ty thể với sự điều hòa quá trình tự thực.

Sự thanh thải của ty thể không khỏe mạnh bằng quá trình giảm thiểu bị tổn hại trong AD mặc dù cơ chế này không được mô tả đầy đủ. Các nghiên cứu trước đây sử dụng các mô hồi hải mã sau khi chết từ bệnh nhân AD và các tế bào thần kinh có nguồn gốc từ AD iPSC cho thấy mức độ thấp hơn của các protein liên quan đến quá trình phân bào, mức PINK1 và BNIP3L/NIX thấp hơn, cũng như sự bất hoạt của các protein khởi đầu quá trình phân bào, chẳng hạn như phospho-ULK1 [163].

Sự suy giảm khả năng thực bào cũng được mô tả trong APP và các mô hình biểu hiện quá mức tau [164]. Vai trò của quá trình giảm phân khiếm khuyết trong sinh bệnh học AD được hỗ trợ thêm bằng sự cải thiện trí nhớ trên mô hình chuột APP/PS1 sau khi điều chỉnh tình trạng giảm thiểu tế bào thần kinh [163]. Các nghiên cứu với mô hình AD cho thấy việc đưa tau vào màng ty thể đã loại bỏ tình trạng giảm thiểu qua trung gian Parkin [165].

Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của các tế bào được điều trị bằng mitophagyin A được phục hồi bằng Parkin và chức năng của ty thể được cải thiện [166]. Mặc dù sự chuyển vị của Parkin sang ty thể tăng lên, sự hiện diện của ty thể không được tiêu hóa bên trong lysosome chứng tỏ hiệu quả lysosome bị thiếu hụt trong AD ở giai đoạn đầu [167].

Mức độ protein liên quan đến quá trình phân hạch ty thể, một bước cần thiết để phân lập ty thể bị tổn thương trước khi nó bị autophagosome nhấn chìm, đã tăng lên trong ADbrains [168].

Một cách nhất quán, hình thái ty thể bị thay đổi theo hướng phân mảnh đã được quan sát thấy trong AD, điều này trở nên trầm trọng hơn khi mức độ A và p-tau tăng lên và các protein này tương tác với protein liên quan đến phân hạch Drp1 [169].

Sự suy giảm khả năng vận động về phía trước góp phần gây ra rối loạn chức năng ty thể được biểu hiện trong tế bào thần kinh từ các mô hình AD chuyển gen [170]. Sự di chuyển xuôi chiều bị khiếm khuyết làm suy yếu sự hợp nhất của ty thể cũ với cơ quan mới hình thành trong soma, do đó ức chế quá trình sửa chữa qua trung gian hợp nhất của chúng. Ngoài ra, một chuyển động ngược khiếm khuyết được mô tả trong AD [129] làm giảm việc loại bỏ ty thể khiếm khuyết trong soma bằng quá trình tự thực.

Mức SIRT1 giảm được mô tả trong AD cũng ảnh hưởng đến việc kích hoạt các protein tự thực, sự ổn định của ty thể PINK1 và sự điều hòa các thụ thể ty thể Nix/BNIP3L và LC3 [171].

Hơn nữa, mức SIRT3 của ty thể giảm trong AD, dẫn đến khả năng kích hoạt p62 qua trung gian FOXO{1}} thấp hơn [172]. Mức độ NAD+ nội bào giảm đã được báo cáo trong AD [173], và sự suy giảm nồng độ NAD+ cũng có thể làm giảm hoạt động của sirtuins.

Do đó, mức độ và hoạt động của SIRT giảm có thể làm ảnh hưởng đến quá trình giảm phân, dẫn đến sự tích tụ các ty thể bị tổn thương trong AD.

3.2. bệnh Parkinson

PD là một bệnh thoái hóa thần kinh do mất thoái hóa các tế bào thần kinh dopaminergic ở vùng chất đen (SNpc), dẫn đến thiếu hụt dopamine [174].

Tư thế không ổn định, vận động chậm và dáng đi là những đặc điểm điển hình của bệnh, thường đi kèm với tình trạng hạ huyết áp và các biến chứng tiêu hóa rõ rệt dưới dạng liệt dạ dày và táo bón [175].

Dấu hiệu mô bệnh học của PD là sự hiện diện của các tập hợp sợi được gọi là thể Lewy (LB), trong đó -synuclein(aSyn) là thành phần chính [176]. aSyn là một protein tự nhiên được mở ra với nhiều chức năng được quy cho sự phát triển tế bào thần kinh và truyền tín hiệu khớp thần kinh [177].

Tuy nhiên, một số nghiên cứu chỉ ra rằng việc thiếu aSyn kiểu hoang dã (WT) không liên quan đến chức năng thần kinh cơ bản [178], cho thấy rằng việc mất chức năng của aSyn không gây ra PD. Bất chấp những tranh luận gay gắt, các oligome aSyn vẫn gây độc cho tế bào thần kinh [179].

3.2.1. Bệnh tự kỷ ở PD

Autophagy lần đầu tiên được liên kết với PD khi Anglade và các đồng nghiệp phát hiện ra rằng cái chết của các tế bào thần kinh dopaminergic trong SNpc trong não sau khi chết của bệnh nhân PD có liên quan đến việc bãi bỏ quy định autophagic [180].

Monomeric aSyn là một loại protein có thời gian tồn tại ngắn và do đó mức độ sinh lý của nó được duy trì chủ yếu nhờ hệ thống ubiquitin-proteasome (UPS) [181]. Tuy nhiên, trong trường hợp quá tải nội bào aSyn, độ thanh thải của NativeaSyn bởi UPS trở nên thiếu hụt, do đó chuyển việc loại bỏ các monome aSyn sang con đường autophagosome-lysosomal (ALP) [182].

Điều thú vị là, một nghiên cứu sử dụng chuột được tiêm aSyn adenovirus ở người ở chất đen đã chứng minh rằng nhiều protein tự thực được điều hòa trong giai đoạn đầu của bệnh, cho thấy khả năng tự thực ngày càng tăng trong giai đoạn này [183]. Tuy nhiên, các nghiên cứu sau khi chết cho thấy sự gia tăng nồng độ LC3 II và giảm cathepsin D, chỉ ra chức năng bị suy giảm trong con đường ALP [121].

Hơn nữa, các phát hiện mô học chứng minh rằng LC3 II thường được định vị trong các thể vùi aSyn [184], điều này không chỉ ngụ ý quá trình tự thực bị lỗi mà còn cho thấy rằng quá trình tự thực vĩ ​​mô chịu trách nhiệm giải phóng các tập hợp aSyn [185].

CMA bị suy giảm mạnh ở PD, do sự biểu hiện giảm của LAMP2a và Hsc70 được quan sát thấy trong não sau khi chết của bệnh nhân PD [121,186]. Điều thú vị là các túi dương tính LAMP2a còn lại được định vị cùng với một. Những quan sát này phù hợp với thực tế là aSyn mang một pentapeptide giống KFERQ, 95VKKDQ99, có tính đặc hiệu mạnh đối với các túi lysosomal [187,188].

Trong aSyn oligome, pentapeptide này vẫn có sẵn và cho phép các tập hợp liên kết với các thụ thể lysosomal, ngăn chặn việc nhập aSyn vào lysosome, điều này giải thích một phần các khiếm khuyết quan sát thấy trong CMA của tế bào thần kinh trong PD [185]. Các nghiên cứu sâu hơn đã chứng minh rằng các sửa đổi sau dịch mã trong aSyncũng cản trở con đường CMA và góp phần gây độc tính tế bào nói chung [189].

Thật vậy, sự ức chế đặc hiệu CMA đạt được nhờ sự điều hòa giảm LAMP2a dường như là nguyên nhân làm tăng mức độ aSyn tự nhiên trong tế bào thần kinh vỏ não chuột [190]. Ngoài ra, việc giảm biểu hiện LAMP2a trong mạch đen của chuột dẫn đến chết tế bào dopaminergic, kèm theo sự gia tăng mức protein aSyn và tăng biểu hiện LC3 [191].

Do đó, CMA dường như là một con đường cực kỳ phù hợp cho sự thoái hóa của WT aSyn.Glucocerebrosidase (GBA) là một protein lysosomal chịu trách nhiệm phân cắt glucocerebroside và glucosyl sphingosine trong lòng của các túi này.

Sự thiếu hụt GBA dẫn đến sự tích tụ cơ chất trong lysosome, gây ra những ảnh hưởng bất lợi đến con đường nội bào. Điều thú vị là các đột biến dị hợp tử ở locus GBA được coi là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của PD [192]. Các cá thể đột biến GBA đồng hợp tử phát triển bệnh Gaucher, do đó phần lớn phát triển bệnh Parkinson [193].

Mối liên hệ giữa bệnh lý GBA và aSyn đã được tìm thấy ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn Lewy Body, một loạt bệnh có các dạng bệnh Parkinson khác. Ở những bệnh nhân này, sự hiện diện của các thể vùi aSyn có mối tương quan cao với sự hiện diện của GBA đột biến trong SNpc của não sau khi chết [194].

Đáng chú ý, trong các tế bào thần kinh dopaminergic có nguồn gốc từ iPSC của bệnh nhân GBA PD dị hợp tử, cho thấy hoạt động của GBA giảm, người ta đã tìm thấy sự gia tăng số lượng và sự mở rộng của các lysosome [195], kèm theo mức độ aSyn oligome tăng lên trong các tế bào thần kinh có nguồn gốc PD, khi so sánh với các tế bào đối chứng. .

Hơn nữa, sự sụp đổ của GBA ở chuột đã dẫn đến sự tích tụ aSyn oligomeric, dẫn đến sự gián đoạn trong con đường tự thực. Beclin-1 có thể làm trung gian tác động của GBA vì hoạt động của nó được điều chỉnh giảm khi hoạt động GBA giảm, đồng thời giảm LC3 II [196].

Kinase lặp lại giàu Leucine 2 (LRRK2) được liên kết với một dạng PD nhiễm sắc thể thường trội, cũng là một yếu tố nguy cơ chính đối với bệnh PD vô căn. Ngoài nhiều chức năng của tế bào, LRRK2 còn có vai trò nổi bật trong quá trình tự thực, tham gia vào một số giai đoạn riêng biệt của quá trình [197].

Một nghiên cứu sử dụng mô hình chuột gõ cửa LRRK2 phụ thuộc vào độ tuổi cho thấy các tế bào thần kinh não giữa có số lượng túi dương tính LAMP2a cao hơn khi so sánh với chuột WT [197], cho thấy sự tích tụ của các túi lysosomal. Sự gia tăng này có liên quan đến hiệu quả CMA kém hơn do độ thanh thải của các chất nền đặc hiệu lysosomal với mô-đun KFERQ thấp hơn trên các tế bào não giữa kích hoạt LRRK2.

Điều này phù hợp với bằng chứng chứng minh rằng LRRK2 điều chỉnh hoạt động của một tập hợp con Rab GTPase, chịu trách nhiệm cho việc huy động màng, lắp ráp túi tinh và vận chuyển [198,199].G2019S là đột biến phổ biến nhất trong PD liên quan đến LRRK2- và LRRK2 bị đột biến được cho là có tác dụng ngăn chặn quá trình tự thực.

Ví dụ, các tế bào thần kinh SH-SY5Y biệt hóa biểu hiện dạng đột biến này của LRRK2 có các tế bào thần kinh nhỏ hơn nhiều và sự tích tụ bất thường của các túi LC3 [200]. Hơn nữa, ở những con chuột mang G2019S LRRK2 đột biến, có sự gia tăng các túi tự thực sớm và muộn, với những tác động bất lợi đến số lượng tế bào thần kinh mang tyrosine hydroxylase (TH) và hình thái tế bào thần kinh vỏ não [201].

Những quan sát này có thể được chứng thực bởi thực tế là hoạt động của LRRK2 được cho là ảnh hưởng đến quá trình tự thực bào vĩ mô thông qua Beclin-1 theo con đường độc lập với mTOR [202]. Vì biểu hiện cao hơn của aSyn nguyên gốc được coi là một yếu tố rủi ro cho sự phát triển của PD vô căn [203] ], macroautophagy đảm nhận một vai trò quan trọng trong việc duy trì sự phong phú của bất kỳ tế bào nào.

Điều thú vị là, các phát hiện chứng minh rằng sự biểu hiện của các dạng đột biến của aSyn hoặc sự biểu hiện quá mức của quá trình tự thực khối WT aSyn [204], tạo ra một vai trò then chốt trong quá trình này trong quá trình tiến triển của bệnh. Chứng thực cho những quan sát này, Vogiatzi và các đồng nghiệp đã phát hiện ra rằng WT aSyn đã tăng 1.5- lên 3.8-gấp trong các tế bào PC12 sau khi sử dụng 3-methyladenine (3-MA), một chất ức chế macroautophagy [190].

Ngoài ra, việc tạo ra các fibrils aSyn này sẽ làm phát sinh các thể vùi aSyn có khả năng chống suy thoái, dẫn đến kết quả tiêu cực trong quá trình tự thực bào vĩ mô. Các tế bào chứa các tập hợp aSyn hiển thị sự tích tụ autophagosome [205], điều này có thể được giải thích bởi thực tế là các thể vùi aSyn thúc đẩy quá trình định vị sai của mATG9, một loại protein tạo điều kiện thuận lợi cho việc vận chuyển màng cho quá trình thực bào [204].

Gần đây, người ta đã quan sát thấy rằng biểu hiện A30P aSyn trong môi trường nuôi cấy sơ cấp tế bào thần kinh dopaminergic não giữa ngăn chặn dòng tự thực, được quan sát thấy bằng sự giảm protein LC3 liên quan đến inautophagosome đồng thời tăng mức SQSTM1/p62 [206].

Hơn nữa, trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi có nguồn gốc từ bệnh nhân PD, các protein tự thực như ULK1 và Beclin1 được phát hiện là bị rối loạn điều hòa, tương quan với sự tích lũy [207]. Bản chất tự làm mới của quá trình tự thực là cần thiết cho sinh lý bệnh PD và khả năng tái chế khi bị gấp sai. hoặc các protein tổng hợp có ảnh hưởng sâu sắc đến tế bào thần kinh [61].

Do đó, các nghiên cứu cho thấy rằng khả năng tự thực bị suy yếu có thể là nguyên nhân gây bệnh PD của yếu tố nguyên nhân. Ví dụ, sự cắt bỏ cụ thể ATG7, cần thiết cho quá trình kéo dài quá trình tự thực bào ở các tế bào thần kinh dopaminergic từ chuột già, gây ra các đặc điểm PD đặc trưng, ​​chẳng hạn như suy nhược vận động, mất tế bào thần kinh dương tính với TH và lắng đọng aSyn [208].

Hơn nữa, sự suy giảm ATG7 dẫn đến sự hiện diện của p62-chứa aSyn trong tế bào thần kinh SNpc dopaminergic và sự gia tăng mạnh mẽ các chất nền đa hồng cầu [209]. Mặc dù các khiếm khuyết trong quá trình tự thực là phổ biến đối với các mô hình PD, nhưng mối quan hệ nhân quả cần được nghiên cứu thêm.

3.2.2. Giảm thiểu bệnh ở PD

Ty thể đóng vai trò trung tâm trong sinh bệnh học PD [210]. Suy ty thể, bao gồm giảm hoạt động phức hợp I, được mô tả rõ ràng trong não sau khi chết của bệnh nhân PD vô căn [211,212], cùng với sự gia tăng căng thẳng oxy hóa ở các tế bào thần kinh vùng đen [213] và khả năng đệm Ca2+ [214] của ty thể thấp hơn , là những đặc điểm nổi tiếng của quá trình thoái hóa thần kinh PD, trong đó nêu bật tầm quan trọng hàng đầu của việc làm sạch ty thể bị tổn thương ở các tế bào thần kinh bị bệnh. aSyn oligome đã được mô tả là gây ra tổn thương ty thể.

Thật vậy, cả WT và aSyn đột biến đều được nhập vào ty thể trong các dòng tế bào [215], tế bào thần kinh dopaminergic được nuôi cấy và não của bệnh nhân PD [216]. Tuy nhiên, A53T aSyn có tốc độ tích lũy trong ty thể nhanh hơn, làm suy yếu hoạt động của phức hợp I và gây ra tình trạng sản xuất ROS trầm trọng hơn [217]. Hơn nữa, một nghiên cứu sử dụng nuôi cấy tế bào thần kinh dopaminergic cho thấy aSyn tổng hợp giữ lại pSer129 aSyn liên kết tốt hơn với ty thể hơn là WT aSyn, dẫn đến suy giảm quá trình phosphoryl oxy hóa [218].

Thật vậy, aSyn đột biến kích thích sự phân mảnh ty thể và thúc đẩy sự hiện diện của cardiolipin trên bề mặt ty thể [219]. Cardiolipin là một tín hiệu nguy hiểm được tạo ra bởi ty thể liên kết với LC3 để bắt đầu quá trình giảm phân [220].

Đáng chú ý, aSyn có thể liên kết với cardiolipin, do đó cạnh tranh với LC3 và ngăn chặn quá trình phân bào [219]. Sự tương tác động giữa Parkin và PINK1 cho phép xác định chính xác ty thể bị tổn thương.

Điều đáng chú ý là các đột biến ở gen Parkin và PINK1 là nguyên nhân gây ra các dạng bệnh PD lặn trên nhiễm sắc thể thường khởi phát sớm [221]. Bằng chứng bệnh lý đã được tìm thấy trong não của những bệnh nhân PD này, chẳng hạn như số lượng tế bào thần kinh trong SNpc giảm và bệnh sợi thần kinh đệm [222]. Trong PD, hoạt động của Parkin điều chỉnh tăng chức năng Drp1 để thúc đẩy quá trình phân hạch ty thể và điều hòa giảm chức năng của Mfn1/2 để ngăn chặn sự hợp nhất, dẫn đến ty thể nhỏ hơn dễ dàng bị các thực bào nuốt chửng hơn [223].

Điều thú vị là, các dạng đột biến của Parkin không định vị được trong ty thể sau khi bị khử cực, dẫn đến ức chế quá trình giảm phân [224]. Hơn nữa, các protein được định vị tại OMM điều chỉnh các sự kiện apoptotic, chẳng hạn như Bcl-XL và Mcl-1, ức chế việc tuyển dụng Parkin vào ty thể, ngăn chặn quá trình nguyên phân [225].

Ngoài ra, p{0}}ty thể dương tính dễ bị thoái hóa chọn lọc bị giảm trong các tế bào biểu hiện Parkin đột biến [226], điều này có thể xảy ra do sự cô lập Parkin thành các tập hợp không hòa tan [227]. Chuột biến đổi gen vắng mặtParkin hiển thị mức tăng pSer129 aSyn nhưng không tăng ở mức tổng aSyn [228]. Sự cắt bỏ như vậy có thể tạo ra các khiếm khuyết nhẹ về thể vân [229], liên quan đến sự thay đổi hình thái ty thể [230].

Những phát hiện này có thể được giải thích bằng khả năng của Parkin trong việc điều chỉnh trạng thái phosphoryl hóa của aSyn tại Ser129 [231]. Người ta đã chứng minh rằng các dạng đột biến PINK1 liên quan đến PD không thể tuyển dụng chính xác Parkin vào ty thể, dẫn đến rối loạn chức năng giảm phân [232]. Ngoài ra, việc cắt bỏ PINK1 dẫn đến sự gia tăng số lượng ty thể bị phân mảnh [233], một đặc điểm phổ biến ở các tế bào thần kinh dopaminergic của bệnh nhân PD [234].

Mặc dù số lượng tế bào thần kinh dopaminergic vẫn không bị ảnh hưởng bởi sự suy giảm PINK1, nhưng các tế bào thần kinh giai đoạn đầu của chuột PINK1-/- cho thấy khả năng giải phóng dopamine giảm [235] và dễ bị ảnh hưởng bởi các tác nhân gây căng thẳng ngoại sinh như stress oxy hóa [236].

Những quan sát này đi kèm với tốc độ hô hấp thấp hơn ở động vật đột biến và giảm hoạt động của phức hợp chúng ty thể I [237], điều này có thể giải thích sự đóng góp của đột biến này đối với PD. Đáng ngạc nhiên là chỉ riêng sự suy giảm Parkin hoặc PINK1 không gây ra sự thoái hóa thần kinh rõ rệt ở loài gặm nhấm, điều này cho thấy rằng các quá trình phân bào độc lập khác của Parkin/PINK1-có thể đang diễn ra [228].

Mối liên quan của rối loạn chức năng ty thể và do đó chứng thực bào ty thể được nhấn mạnh bởi thực tế là một số độc tố ty thể, bao gồm 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) và rotenone, thường bắt chước rối loạn chức năng phân tử trong PD và được sử dụng làm mô hình cho PD vô căn [238]. Những chất độc này nhắm vào ty thể bằng cách ức chế phức hợp I, một đặc điểm thường thấy ở não sau khi chết của bệnh nhân PD [212].

MPTP gây ra bệnh Parkinson bằng cách thúc đẩy quá trình thoái hóa thần kinh dopaminergic và tích lũy aSyn [239]. MPTP là một hợp chất ưa mỡ có thể vượt qua hàng rào máu não (BBB) ​​và trong tế bào hình sao, nó được chuyển đổi thành dạng ion 1-methyl4-phenyl pyridinium (MPP+) [240]. Dạng hoạt động này (MPP+) đóng vai trò là chất nền có ái lực cao để các chất vận chuyển dopaminergic đi vào tế bào thần kinh [241], ức chế phức hợp ty thể I và do đó làm giảm tốc độ hô hấp [239], cùng với các tác dụng gây độc tế bào khác.

Thật vậy, việc điều trị MPP+ ở tế bào thần kinh dopaminergic nguyên phát của chuột và tế bào SH-SY5Y thúc đẩy sự phân mảnh ty thể phụ thuộc Drp1- [242]. Ngoài ra, trong các tế bào biệt hóa dopaminergic PC12, tổn thương ty thể do MPP+-gây ra đi kèm với tốc độ vận chuyển sợi trục giảm đáng kể, sau đó là quá trình thoái hóa thần kinh rõ rệt [243].

Tương tự như vậy, rotenone, một chất ức chế phức hợp mạnh khác của I, có thể bắt chước các đặc điểm kiểu hình của PD. Khi tiêm vào chuột, rotenone kích thích sự chết có chọn lọc của các tế bào thần kinh dopaminergic cùng với sự xuất hiện của các tập hợp aSyn và rối loạn chức năng vận động [244]. Ngoài ra, việc sử dụng rotenone sẽ phá vỡ dòng tự thực, được thể hiện bằng sự gia tăng LC3 và p62 và giảm mức độ LAMP2a, ngăn chặn sự thoái hóa có chọn lọc của ty thể [244].

Đáng chú ý, rotenone có tác động nghiêm trọng đến mạng lưới vi ống [245], làm suy yếu dòng tự thực ở chuột [244] và làm thay đổi tốc độ di chuyển của ty thể trong tế bào thần kinh của các tế bào SH-SY5Y biệt hóa [246]. Vì thực bào phụ thuộc nhiều vào sự vận chuyển phụ thuộc vào vi ống [247], nên thực bào nguyên phân được cho là sẽ bị suy giảm sau khi tiếp xúc với rotenone.

For more information:1950477648nn@gmail.com