Macroautophagy và Mitophagy trong các rối loạn thoái hóa thần kinh: Tập trung vào các biện pháp can thiệp trị liệu Phần 3

3.3. Bệnh Huntington

Bệnh Huntington (HD) là một bệnh thoái hóa thần kinh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi rối loạn chức năng nhận thức, rối loạn tâm thần và hành vi, cử động vận động không tự chủ và sau đó là chứng mất trí nhớ [248,249].

Bệnh Huntington là một bệnh di truyền thường gây ra các triệu chứng như thay đổi hình dáng cơ thể, rối loạn vận động và suy giảm nhận thức. Do bệnh ảnh hưởng đến não nên vấn đề về trí nhớ thường là mối quan tâm của người bệnh và gia đình. Mặc dù đây là một vấn đề đầy thách thức nhưng việc chủ động ứng phó và hỗ trợ có thể giúp giảm bớt các triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống.

Đầu tiên, điều quan trọng cần lưu ý là bản thân bệnh Huntington không phải là nguyên nhân duy nhất gây ra các vấn đề về trí nhớ. Như với bất kỳ căn bệnh nào, có nhiều cách để bệnh nhân chống lại căn bệnh này, chẳng hạn như kiểm soát chế độ ăn uống, duy trì lối sống lành mạnh và nghỉ ngơi đầy đủ. Mặc dù những biện pháp này không thể chữa khỏi bệnh nhưng chúng có thể làm giảm các vấn đề về trí nhớ do bệnh gây ra.

Thứ hai, sự hỗ trợ của các thành viên trong gia đình, bạn bè, cộng đồng và đội ngũ y tế đóng vai trò quan trọng trong việc phục hồi trí nhớ của bệnh nhân Huntington. Các thành viên trong gia đình có thể giúp bệnh nhân ghi nhớ thời gian và sắp xếp công việc hàng ngày, đồng thời họ cũng nên dành cho bệnh nhân đủ sự hiểu biết và động viên để bệnh nhân cảm thấy rằng họ không đơn độc. Đội ngũ y tế có thể cung cấp trợ giúp chuyên môn và áp dụng một số phương pháp điều trị bảo vệ thần kinh, bao gồm dùng thuốc, vật lý trị liệu, v.v.

Cuối cùng, thái độ và chất lượng tâm lý của bệnh nhân cũng có tác động trực tiếp đến việc phục hồi trí nhớ. Bệnh nhân nên học cách chủ động đối phó với căn bệnh này. Mặc dù có vẻ khó khăn nhưng trí nhớ có thể được phục hồi thông qua nỗ lực và giao tiếp liên tục.

Tóm lại, bệnh Huntington quả thực có ảnh hưởng nhất định đến trí nhớ của người bệnh nhưng chúng ta không nên từ bỏ sự giúp đỡ và điều trị. Với sự đồng hành của người thân, bạn bè và sự hỗ trợ của đội ngũ y tế, bệnh nhân có thể đẩy lùi tác động của bệnh tật lên trí nhớ và lấy lại mặt tươi sáng của cuộc sống thông qua việc đối phó tích cực và nhiều biện pháp khác nhau. Có thể thấy rằng chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ. Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì Cistanche có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp giảm quá trình oxy hóa và các phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe của hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm vào biết cách cải thiện chức năng não

HD có chọn lọc gây ra sự thoái hóa thần kinh của các tế bào thần kinh gai trung bình (MSN) ở thể vân, cụ thể hơn là ở caudate và putamen, với hướng lưng về phía bụng [250].

Về sau của bệnh, vỏ não đỉnh cũng bị ảnh hưởng phần lớn, trong khi sự thoái hóa thần kinh ở các vùng não khác, cụ thể là tiểu não, đồi thị và chất trắng, cũng đã được mô tả [251].

Nguyên nhân di truyền của HD là do đột biến mở rộng lặp lại của trinucleotide cytosine, adenine và guanine (CAG) trong vùng mã hóa của gen HTT được biểu hiện ở khắp nơi (với 36 CAG lặp lại là ngưỡng bệnh lý), mã hóa N-terminalpolyglutamine (polyQ) dài bất thường ) đường [252].

Sự mở rộng polyQ dẫn đến sự kết tụ HTT (mHTT) đột biến, dẫn đến rối loạn chức năng ty thể và khớp thần kinh, thay đổi khả năng xử lý Ca2+ của ty thể, căng thẳng mạng lưới nội chất (ER), suy giảm phiên mã gen và dịch mã protein, ức chế con đường thanh thải protein và mất tế bào thần kinh [253]. Sự lắng đọng bất thường của mHTT không được gấp nếp trong nhân (hình thành các thể vùi) và các vùng dưới tế bào quanh nhân/tế bào chất là một đặc điểm HD khác.

Các tập hợp này chủ yếu bao gồm các đoạn N-terminal của HTT mở rộng polyQ, như thể hiện trong nhân tế bào thần kinh và các tế bào thần kinh loạn dưỡng trên khắp vỏ não và thể vân của bệnh nhân HD [254,255].

Các thể vùi này được làm giàu trong ubiquitin và HTT được phổ biến hóa, các thành phần của UPS và các chất đi kèm như protein sốc nhiệt [254], phản ánh sự thiếu hụt tổng quát về sự suy giảm mHTT qua trung gian UPS.

Thật vậy, chức năng của UPS bị giảm đi trong các mô hình HD khác nhau, điều này có thể được giải thích bằng cách cô lập đáng tin cậy bằng các tập hợp mHTT [256].

3.3.1. Tự thực ở chế độ HD

Hai họa tiết nhắm mục tiêu CMA giống KFERQ giả định đã được xác định trong protein HTT: một ở axit amin 99–103 (KDRVN) và một ở axit amin 248–252 (NEIKV). Sau quá trình phosphoryl hóa ở Ser16, đầu N (14-LKSFQ-18) được coi là mô típ thứ ba giống KFERQ [257].

Trong khi HTT bình thường bị UPS phân hủy, polyQ-HTT là mục tiêu cho sự phân hủy CMA, vì các lysosome nguyên vẹn đã được tinh chế cho thấy các đoạn mHTT theo cách phụ thuộc LAMP2A [257].

Tuy nhiên, sự suy giảm mHTT phụ thuộc vào CMA kém hiệu quả hơn. Điều này có thể được giải thích bằng sự chậm trễ qua trung gian mở rộng polyQ của vận chuyển mHTT CMA qua màng lysosomal, dẫn đến tích tụ trong bào tương.

Hơn nữa, LAMP2A và Hsc70 có thể tương tác mạnh với polyQ-HTT, dẫn đến tắc nghẽn lưu lượng đường dẫn CMA [257]. Tuy nhiên, biểu hiện LAMP2 mRNA tăng lên ở nhân đuôi của bệnh nhân HD, điều này phù hợp với mức độ tăng của protein LAMP2 và sự cảm ứng đồng thời của CMA trong tế bào bệnh nhân HD và mô hình chuột [258], cho thấy nỗ lực tăng cường hoạt động của hệ thống này.

Thật vậy, polyQ-HTT có độ dài đầy đủ chủ yếu được nhắm mục tiêu vào quá trình tự thực bào vĩ mô, trong khi các đoạn HTT ở đầu N được nhắm mục tiêu có chọn lọc đến CMA [37]. Điều thú vị là, chuột R6/2 HD cho thấy sự hình thành bao thể giảm đi và kiểu hình HD được cải thiện sau khi đoạn mHTT đầu N được nhắm mục tiêu vào con đường CMA.

Hơn nữa, độ thanh thải của các đoạn đầu N đã được phosphoryl hóa của polyQ-HTT phụ thuộc vào protein LAMP2A và Hsc70 [259]. Các nguyên bào sợi từ bệnh nhân HD, tế bào Hdhknock-in xuất hiện và chuột gõ cửa HTT Q111 tiền triệu chứng cho thấy hoạt động CMA tăng cường [258].

Sự gia tăng hoạt động CMA này không được duy trì khi chuột già có triệu chứng. Hơn nữa, đã phát hiện thấy sự sụt giảm đáng kể về LAMP-2Một vết ố ở chuột gõ HTT Q111 cũ hơn [258].

Do LAMP-2Hoạt động định vị và CMA được điều chỉnh bởi thành phần lipid ở màng lysosomal và quá trình chuyển hóa lipid bị thay đổi xảy ra ở HD [260], nên những thay đổi trong cân bằng nội môi lipid có thể góp phần gây ra rối loạn chức năng HD trong CMA. Do đó, để bù đắp cho sự trục trặc Con đường tự thực vĩ ​​mô, tế bào thần kinh HD có thể điều chỉnh CMA.

Tuy nhiên, các lysosome có khả năng CMA kém hiệu quả hơn trong việc phân hủy chất nền theo thời gian, trong khi polyQ-HTT cản trở sự hấp thu hàng hóa LAMP-2A và Hsc70 và tích lũy lipid. Là một nỗ lực để duy trì quá trình cân bằng protein bình thường, do sự phân hủy protein qua trung gian UPS và CMA không thành công, macroautophagy có thể được điều chỉnh lại ở HD [261].

PolyQ-HTTi được nhắm mục tiêu để giải phóng mặt bằng tự thực, cho thấy tính chọn lọc của quá trình tự thực vĩ ​​mô đối với HTT gây bệnh [262]. Tuy nhiên, con đường thoái hóa UPS và autophagy bị tổn hại đáng kể ở HD, dẫn đến sự tích tụ tổng hợp polyQ-HTT, cuối cùng dẫn đến rối loạn chức năng thần kinh và tử vong [263].

Hơn nữa, sự thất bại dần dần của con đường thoái hóa và quá trình ổn định protein dẫn đến sự tích tụ các bào quan bị tổn thương như ty thể và ER. Điều thú vị là, ngoài việc tổng hợp polyQ-HTT là chất nền cho sự thoái hóa qua trung gian autophagy, protein HTT còn tham gia sâu hơn vào việc điều chỉnh con đường autophagy [264], như được mô tả dưới đây trong phần này.

Hơn nữa, HTT có vai trò trong việc vận chuyển các autophagosome qua sợi trục, như được đề xuất bởi các nghiên cứu hình ảnh tế bào sống ở các tế bào thần kinh giai đoạn đầu. Sau khi mất HTT và biểu hiện mHTT, sự vận chuyển autophagosome giảm và sự ức chế thoái hóa cơ chất sau đó đã được quan sát thấy [265].

Sinh thiết não từ bệnh nhân HD cho thấy những bất thường đáng kể trong các ngăn của con đường nội tiết-màng nước, với sự tăng sinh bất thường của các thể đa mụn nước, nội bào và lysosome, kèm theo sự gián đoạn của bộ máy Golgi và sự vô tổ chức của ER [266].

Đồng thời, các tế bào thần kinh giai đoạn đầu trong não của các bệnh nhân HD được nhuộm HTT cho thấy sự gia tăng đáng kể về các bào quan giống như lysosome nội bào và các cấu trúc ống thận dương tính với HTT [255]. HTT bình thường hoạt động như một protein khung cho quá trình tự thực chọn lọc, vì HTT có thể tương tác vật lý với p62 để tạo điều kiện thuận lợi sự liên kết của nó với LC3-II và các chất nền phổ biến.

HTT cũng có thể liên kết với ULK1, giải phóng ULK1 khỏi quy định tiêu cực củamTOR [267]. Thật vậy, ULK1 đã được chứng minh là có hoạt động giảm trong mô hình động vật và tế bào HD (Q175) [268,269].

Hơn nữa, HTT có thể góp phần vận chuyển các autophagosome qua vi ống, điều này rất cần thiết cho phản ứng tổng hợp autophagosome-lysosome [265]. Thật vậy, các loại tế bào khác nhau, chẳng hạn như tế bào thần kinh nguyên phát, dòng tế bào tiền sản, nguyên bào sợi và tế bào gan từ hai mô hình chuột HD và nguyên bào lympho có nguồn gốc từ bệnh nhân HD cho thấy số lượng không bào tự thực tăng lên mà không có sự thoái hóa qua trung gian tự thực tăng cường [260].

Ngoài ra, hai mẫu chuột HD, R6/2 (biểu hiện exon 1 của gen HTT ở người với ~150 lần lặp CAG) và YAC128 (chuột nhiễm sắc thể nhân tạo nấm men biến đổi gen (YAC) biểu hiện gen HTT có chiều dài đầy đủ ở người với 128 lần lặp CAG) đã thể hiện cụ thể. tăng mức độ của các dấu hiệu autophagy p62 và LC3-II ở thể vân ở độ tuổi muộn hơn (18 tháng) [270], cho thấy (các) sự thiếu hụt trong quá trình thoái hóa protein qua trung gian autophagy.

Ngược lại, các tập hợp polyQ-HTT có thể cô lập mTOR, dẫn đến cảm ứng tự thực [271]. Một lời giải thích khả dĩ cho mâu thuẫn này là sự thay đổi đáng kể trong khả năng nhận dạng hàng hóa tự thực vĩ ​​mô trong các tế bào HD, dẫn đến sự hình thành 'autophagosome' trống rỗng [260].

Autophagosome có lượng tế bào chất bên trong giảm, có thể do tương tác p62-polyQ-HTT bất thường, dẫn đến tốc độ phân hủy protein giảm trong các mẫu HD [260], có thể dẫn đến những tác động có hại nghiêm trọng đến cân bằng nội môi tế bào và hậu quả là mất tế bào thần kinh.

Kích hoạt bù trừ macroautophagy để đáp ứng với các tập hợp polyQ-HTT có thể là một cách tiếp cận quan trọng để tồn tại tế bào thần kinh HD. Các bào quan bị đảo lộn bởi quá trình tự thực bào vĩ mô, đòi hỏi cơ chế tự thực bào phải nhận ra các màng mục tiêu.

Bởi vì polyQ-HTTcan tương tác với các màng cơ quan khác nhau [264,271], polyQ-HTT có thể cản trở việc nhận dạng cơ quan bằng cách sử dụng không bào tự thực. Phù hợp với giả thuyết này, các tế bào HD cho thấy sự tích tụ của ty thể bị khiếm khuyết, điều này cho thấy rằng ty thể bị tổn thương không được nhận biết hoặc đánh dấu một cách hiệu quả đối với bệnh tự kỷ.

Hơn nữa, đa hồng cầu là một cách khác để các tập hợp protein bị phân hủy bởi quá trình tự thực vĩ ​​mô, và polyQ-HTT có thể liên kết với các tập hợp protein đa phổ, điều này có thể hạn chế sự nhận biết của chúng bởi hệ thống tự thực [262].

Một số nghiên cứu tiết lộ rằng HTT tương tác với các protein liên quan đến autophagy ảnh hưởng gián tiếp đến con đường autophagy. Sự thanh thải của các thể vùi đa hồng cầu được trung gian bởi thụ thể autophagy chọn lọc, p62, có thể tồn tại trong các tập hợp mHTT đa hồng cầu [272].

Một lớp vỏ protein p62 và LC3 có thể bao quanh các tập hợp mHTTag để thúc đẩy việc tuyển dụng các autophagosome, trong khi việc hạ gục p62 dẫn đến chết tế bào gia tăng khi có mHTT [273]. Mức độ biểu hiện p62 bị giảm đi trong não mô hình chuột HD R6/1, do sự tổng hợp protein giảm ở giai đoạn đầu của bệnh lý.

Tuy nhiên, ở giai đoạn muộn, p62 tích tụ ở vùng thể vân và vùng đồi thị [274]. Các tế bào tiền sản STDHhQ111/Q111, có nguồn gốc từ chuột gõ HD, cũng cho thấy mức p62 tăng lên, phản ứng với stress gây độc protein [275]. Do đó, p62 có thể liên kết với mHTT và tích lũy dần dần ở chuột HD và nhân tế bào của bệnh nhân, góp phần gây ra các triệu chứng HD.

Trước đây, Kurosawa và các đồng nghiệp đã tiết lộ rằng sự suy giảm p62 ở ba mẫu chuột HD (chuột R6/2, HD190QG và HD120QG) đã cải thiện kiểu hình HD và tuổi thọ, cho thấy giảm lượng tạp chất hạt nhân và tăng lượng tạp chất tế bào chất của mHTT [276].

Thụ thể autophagy chọn lọc NBR1, giúp cô lập các tập hợp protein, có chức năng và cấu trúc tương tự như p62 và đã được chứng minh là tương tác với p62 [277]. Như đã giải thích trước đây, mHTT hình thành các thể vùi hạt nhân với p62, dẫn đến nhiễm độc thần kinh.

Ngược lại với những gì xảy ra với p62, NBR1 không tích lũy trong nhân tế bào thần kinh hoặc ở giai đoạn muộn của bệnh HD ở chuột hoặc bệnh nhân [274], cho thấy rằng NBR1 có thể tiếp quản sự tích lũy hạt nhân p62 để duy trì một số tỷ lệ cơ bản của quá trình tự thực bào chọn lọc.

Protein FYVE liên kết với autophagy của Adaptorprotein (ALFY) hoạt động như một khung cho các tập hợp, p62, và autophagosome và có vai trò trung tâm trong quá trình phân hủy tự thực của các tập hợp mHTT [278].

Đồng thời, biểu hiện ALFY mRNA giảm ở nhân đuôi của bệnh nhân HD [279]. Bộ điều hợp autophagy OPTN cũng có thể hoạt động như một thụ thể autophagy, nhận biết và thúc đẩy quá trình thanh thải tự thực của các tập hợp protein [280]. OPTNenables giải phóng mặt bằng bao gồm mHTT nội bộ thông qua quá trình tự thực có chọn lọc [281].

Điều thú vị là OPTN cho thấy kiểu biểu hiện đặc hiệu của tế bào ở thể vân, có liên quan đến kiểu mất tế bào thần kinh ở vùng não HD này [282]. Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của OPTN đã làm giảm sự tổng hợp mHTT thông qua việc tăng khả năng tự thực có chọn lọc [283]. Protein tương tác thu phí (Tollip) là một protein thụ thể hàng hóa tự thực chọn lọc khác có chức năng thanh thải tổng hợp protein [284].

Một nghiên cứu sử dụng dòng tế bào Neuro2a ổn định biểu hiện mHTT (HD60Q và HD150Q) cho thấy Tollip liên kết với các peptide đầu N có nguồn gốc từ mHTT, kích thích sự tập hợp của chúng và tăng cường khả năng thanh thải của chúng thông qua quá trình tự thực bào, bảo vệ tế bào khỏi nhiễm độc protein [285].

Ngoài ra, thể vân và vỏ não của chuột HD R6/2 thể hiện protein Tollip trong các thể vùi hạt nhân [286]. Theo ước tính, sự suy giảm Tollip dẫn đến chết tế bào, trong khi Tollip biểu hiện quá mức đã tăng cường độ thanh thải tổng hợp [284].

Do đó, bằng cách đóng vai trò trung gian hòa giải bệnh tự thực có chọn lọc liên quan đến HD, Tollip có thể là một ứng cử viên sáng giá cho chiến lược trị liệu HD. Beclin 1 là một cơ quan điều chỉnh bệnh tự thực chính, mức độ này giảm dần khi lão hóa.

Beclin 1 có thể được tuyển dụng vào tập hợp mHTT, làm giảm hoạt động của nó và góp phần hơn nữa vào rối loạn chức năng tự thực ở HD [287]. Một nghiên cứu của Ashkenazi và các đồng nghiệp, sử dụng chuột HD-N171-82Q (biểu hiện 171 axit amin đầu tiên của HTT ở người) và các nguyên bào sợi sơ cấp từ bệnh nhân HD, cho thấy mHTT vượt trội hơn ataxin 3 trong việc liên kết với Beclin1, tránh sự kích hoạt của nó [288 ].

Đây là một loại protein đặc trưng cho giai đoạn đầu và là chất kích hoạt Beclin 1 giúp thu nhận Beclin 1 khỏi Bcl-2, ngăn chặn hoạt động ức chế của nó. Tuy nhiên, mHTTcan ức chế tương tác Rhes với Beclin 1, làm giảm vai trò của nó trong việc thúc đẩy quá trình tự thực [289].

Ngược lại, sự biểu hiện quá mức của Beclin 1 làm tăng độ thanh thải tổng hợp mHTT và giảm tổn thương tế bào thần kinh [287]. Biểu hiện của Beclin-1 trong não người giảm dần theo tuổi tác [287], cũng như việc buôn bán protein lysosomal LAMP2 [8] giảm dần do tuổi tác. Điều thú vị là các nguyên bào sợi của bệnh nhân HD cũng theo mô hình tương tự [288].

Tuy nhiên, Beclin-1dường như tích lũy thành các thể vùi polyQ-HTT trong chuột biến đổi gen R6/2 HD và não của bệnh nhân HD [287], chứng tỏ sự suy giảm theo vùng cụ thể. Các nguyên bào sợi phôi từ Q111-Htt knock- ở chuột HD cho thấy số lượng giọt lipid tăng lên và giảm đáng kể sự liên kết của các giọt lipid với HDautophagosome [260], điều này có thể góp phần làm suy giảm khả năng lưu trữ lipid nội bào được quan sát thấy ở HD.

Các tập hợp PolyQ-HTT cũng cô lập mTOR, như được quan sát thấy trong các tế bào COS-7 biểu hiện đột biến (Q74) Huntingtin exon 1, mô não của chuột biểu hiện mHTT (Q82) và mô não từ nhân đuôi và nhân bèo bọt của bệnh nhân HD [271].

Ngoài ra, hoạt động ULK1 cũng giảm trong não của chuột zQ175 HD, do các chất nền ULK1 như Beclin-1 và ATG14 ít bị phosphoryl hóa hơn, cùng với sự phân phối lại ULK1 thành phần không hòa tan trong đó tìm thấy mHTT tổng hợp [269]. Hơn nữa, Metzger và đồng nghiệp đã chỉ ra rằng tính đa hình V471A trong ATG7 có liên quan đến dạng HD khởi phát sớm hơn [290].

Như đã mô tả trước đây trong bài đánh giá này, TFEB là yếu tố phiên mã điều hòa chính của con đường autophagy-lysosome (sinh học lysosomal và autophagy), được chứng minh là được điều chỉnh bởi bộ đồng hoạt hóa thụ thể-gamma được kích hoạt bởi chất tăng sinh peroxisome (PGC)-1alpha [ 291], một thành viên của hệ số hợp chất phiên mã đóng vai trò trung tâm trong việc điều hòa chuyển hóa năng lượng tế bào, sinh học ty thể và sinh nhiệt thích nghi. Chuột biến đổi gen N171-82Q HD cho thấy biểu hiện và hoạt động TFEB bất thường, cho thấy tín hiệu TFEB bị suy giảm ở HD [291].

Đồng thời, TFEB có thể thúc đẩy sự thanh thải polyQ-HTT [291], trong đó nhấn mạnh TFEB là mục tiêu điều trị khả thi đối với HD hoặc các bệnh khác có sự tích tụ tổng hợp protein.

Do đó, cần phải hiểu rõ hơn về rối loạn chức năng tự thực ở HD, vì việc ngăn ngừa tích lũy mHTT và/hoặc cải thiện quá trình cân bằng protein thần kinh có thể tạo thành các cơ hội điều trị có liên quan ở HD.

3.3.2. Giảm phân ở HD

Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo các khiếm khuyết siêu cấu trúc ở ty thể được phân lập từ mô vỏ HD sau khi chết và chức năng oxy hóa bị tổn hại cũng như sự tổng hợp ATP ở những người mang HD trước khi có triệu chứng [292], cho thấy rằng rối loạn chức năng ty thể là một cơ chế gây bệnh có liên quan sớm.

Các tế bào đột biến HD và tế bào thần kinh vỏ não và vỏ não phân lập từ chuột biến đổi gen YAC128 biểu hiện năng lượng sinh học ty thể bị thay đổi, bao gồm rối loạn chức năng pyruvate dehydrogenase (PDH) [293], cũng như sự bãi bỏ điều hòa ∆ψm [294], tăng cường sản xuất ROS ty thể [295] và tăng Ca{{ 4}} trong ty thể bị cô lập từ chuột não R6/2 và YAC128 tiền triệu chứng [296].

Chúng tôi tiếp tục cho thấy các kết quả ty thể tương tự ở các nguyên bào lympho HD ở người [297]. Những thay đổi sâu sắc về ∆ψm liên quan đến các sự kiện apoptotic và mức ATP giảm cũng được quan sát thấy ở các tế bào HD có triệu chứng (một mô hình ngoại vi ex-vivo thu được từ sự hợp nhất của các tiểu cầu HD với các tế bào rho0 đã cạn kiệt mtDNA) và ở HD người B -tế bào lympho [298–300].

Đồng thời, khi so sánh với các tế bào WT, các tế bào STDHhQ111/Q111 xuất hiện cho thấy mức giảm ∆ψm đáng kể sau khi tăng nồng độ Ca2+ [301]; trong trường hợp các tế bào thần kinh sơ cấp có nguồn gốc từ chuột YAC128, việc giảm ∆ψm và giảm khả năng xử lý Ca2+ của ty thể xảy ra do quá tải Ca2+ trong tế bào sau khi kích hoạt có chọn lọc các thụ thể N-methylD-aspartate (NMDA) [302 ].

Hơn nữa, hình thái ty thể bất thường và sự buôn bán đã được quan sát thấy trong các mẫu não của bệnh nhân HD sau khi chết và các nguyên bào lympho HD ở người [303]. Trước đây chúng tôi đã chỉ ra rằng tiểu cầu ty thể của bệnh nhân HD có biểu hiện giảm hoạt động của citrate synthase ở người tiền triệu chứng và Cx-I ở người mang HD tiền triệu chứng và có triệu chứng [304].

Bằng cách này, ty thể não được phân lập từ nhân đuôi của bệnh nhân HD [305] và từ các tế bào HD khác nhau (tế bào u nguyên bào thần kinh ở người; tế bào xuất hiện STDHhQ111/Q111), mô hình động vật (chuột Hdh(CAG)150knock-in) cho thấy các mảnh HTT khi tiếp xúc gần với ty thể [304,306], cho thấy tác động trực tiếp của mHTT lên chức năng của ty thể.

Thật vậy, mHTT có thể gây ra tác động trực tiếp bằng cách tương tác vật lý với cơ quan và các protein liên quan, đồng thời tác động gián tiếp hơn nữa lên ty thể và chuyển hóa năng lượng thông qua việc hủy bỏ điều hòa phiên mã (ví dụ: bằng cách can thiệp vào hoạt động phiên mã PGC{0}}alpha).

Do đó, điện thế màng ty thể bất thường (∆ψm), stress oxy hóa, suy giảm phosphoryl hóa oxy hóa (OXPHOS) và mất động lực học của ty thể, kèm theo những sửa đổi hình thái ty thể và/hoặc giảm sinh học, tạo điều kiện cho sự tích tụ của ty thể bị tổn thương ở HD [307]. Bất thường việc loại bỏ các ty thể bị rối loạn chức năng được quan sát thấy ở HD cho thấy sự suy giảm khả năng thực bào. Mức độ giảm phân cơ bản được thấy là giảm ở chuột DG ofHD được lai với dòng chuột mito-Keima [308].

Hơn nữa, một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng quá trình nguyên phân bị ảnh hưởng ở các tế bào tiền sản STDHhQ111/Q111 [309]. Các tác giả này đã chỉ ra rằng mHTT ảnh hưởng đến việc bắt đầu quá trình giảm phân, cũng như việc huy động các thụ thể giảm phân và sự tương tác của nó với LC3-II trong quá trình giảm phân [309].

Như đã giải thích trước đó, quá trình giảm thiểu qua trung gian PINK1-Parkin bắt đầu bằng quá trình ổn định PINK1 tại OMM của ty thể bị tổn thương để huy động Parkin. Trong nhân đuôi của bệnh nhân HD, biểu hiện mRNA của PINK1 giảm đáng kể [310].

Sự phân mảnh ty thể tăng lên [311] và sự kết hợp không hiệu quả của ty thể vào các thể tự thực [265] là các đặc điểm của HD; do đó, PINK1 giảm có thể làm trầm trọng thêm việc tuyển dụng autophagosome bị rối loạn chức năng trong các tế bào HD. Đồng thời, sự biểu hiện quá mức của PINK1 ở ruồi HD và tế bào STDHhQ111/Q111 đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ trong các mô hình này [312].

Hơn nữa, nguyên bào sợi HD vị thành niên cho thấy mức độ Parkin tăng lên [313]. Mặc dù còn thiếu một số thông tin liên quan đến những thay đổi trong quá trình giảm phân phụ thuộc PINK1/Parkin ở HD, nhưng việc kích hoạt nó có thể tạo thành một phương pháp trị liệu thú vị.

Hơn nữa, mHTT có thể tương tác với Drp1, dẫn đến tăng hoạt động của Drp1 GTPase và do đó tăng phân hạch ty thể, làm giảm chức năng của ty thể [303]. Gần đây, đồng nghiệp của Aladdinand đã chỉ ra rằng các nguyên bào sợi da từ bệnh nhân HD vị thành niên có mức độ tổng hợp ty thể và protein phân hạch thấp hơn đáng kể và giảm sự phân nhánh trong mạng lưới chúng.

Hơn nữa, các nguyên bào sợi HD non cho thấy hoạt tính proteasome cao hơn, có liên quan đến sự biểu hiện gen và protein của Parkin tăng cao, cũng như làm tăng sự thoái biến proteasomal của protein tổng hợp ty thể Mfn1 trong các tế bào bị bệnh [313].

Những dữ liệu này cho thấy rằng việc mở rộng mHTT có liên quan đến việc tăng cường hoạt động bảo vệ và luân chuyển nhanh hơn các chất nền cụ thể của hệ thống ubiquitin-proteasome để bảo vệ tế bào, điều này có thể góp phần làm thay đổi động lực học của ty thể trong giai đoạn đầu của bệnh.

For more information:1950477648nn@gmail.com