Cân bằng nội môi oxy hóa khử và rối loạn chức năng trong các bệnh thoái hóa thần kinh Phần 2

3.3. Bệnh xơ cứng teo cơ một bên

Vai trò của stress ER và UPR trong ALS được nghiên cứu rộng rãi bằng cách sử dụng các mô hình bệnh khác nhau, chẳng hạn như các dòng ALS iPSC và mô hình động vật, cũng như các mẫu ALS sau khi chết [54]. Điều thú vị là các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng sự tích lũy protein không được gấp đúng cách sẽ làm tăng mức PDI, thúc đẩy quá trình chết tế bào [72,73].

Protein là thành phần quan trọng của cơ thể chúng ta. Nó không chỉ là thành phần quan trọng của mô cơ và các cơ quan của chúng ta mà còn là một trong những chất dinh dưỡng cần thiết cho hoạt động của não. Các nghiên cứu trong những năm gần đây đã chỉ ra rằng protein cũng đóng vai trò quan trọng đối với trí nhớ của chúng ta. Sau đây là mối quan hệ giữa protein và trí nhớ.

Đầu tiên, protein có thể thúc đẩy sự phát triển của tế bào thần kinh, từ đó cải thiện trí nhớ. Tế bào thần kinh là đơn vị cơ bản trong não, chịu trách nhiệm truyền tải thông tin và kiểm soát các hoạt động khác nhau. Nếu số lượng tế bào thần kinh tăng lên hoặc sự kết nối giữa các tế bào thần kinh gần nhau hơn thì trí nhớ của con người sẽ tốt hơn. Protein có thể đẩy nhanh sự phát triển và biệt hóa của các tế bào thần kinh, từ đó thúc đẩy sự phát triển trí não và cải thiện trí nhớ của chúng ta.

Thứ hai, protein cũng có thể làm tăng hàm lượng chất dẫn truyền thần kinh trong não và cải thiện khả năng tư duy của con người. Chất dẫn truyền thần kinh là chất hóa học dùng để truyền thông tin trong não, ảnh hưởng trực tiếp đến suy nghĩ, học tập và trí nhớ của chúng ta. Protein có thể thúc đẩy quá trình tổng hợp và giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh, nhờ đó hàm lượng chất dẫn truyền thần kinh trong não đủ hơn, đẩy nhanh tốc độ truyền thông tin và nâng cao khả năng tư duy của chúng ta.

Cuối cùng, protein cũng có thể cải thiện tâm trạng của con người và tăng cường trí nhớ của họ. Tâm trạng là yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới trí nhớ. Nếu tâm trạng xuống thấp, trí nhớ của con người sẽ bị ảnh hưởng. Protein có thể thúc đẩy quá trình tổng hợp tyrosine trong cơ thể, từ đó cải thiện tâm trạng của con người, tăng cường sự nhiệt tình và ổn định cảm xúc, đồng thời cải thiện trí nhớ của chúng ta.

Vì vậy, chúng ta có thể thấy protein đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy sự phát triển trí não, tăng hàm lượng chất dẫn truyền thần kinh và cải thiện tâm trạng, từ đó thúc đẩy trí nhớ của chúng ta. Bạn nên chú ý đến lượng protein trong chế độ ăn uống hàng ngày và chọn những thực phẩm có hàm lượng protein cao như thịt gà, cá, các sản phẩm từ sữa, v.v. để đáp ứng nhu cầu của cơ thể và cải thiện trí nhớ. Đồng thời, lối sống lành mạnh và tâm trạng tốt có thể tác động tích cực đến trí nhớ, giúp chúng ta sống một cuộc sống khỏe mạnh và hạnh phúc hơn. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ, vì Cistanche cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng, rất quan trọng đối với trí nhớ và khả năng học tập. Ngoài ra, Cistanche cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy việc cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo rằng não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm Biết để cải thiện chức năng nhận thức

Theo những phát hiện này, phòng thí nghiệm của chúng tôi đã chỉ ra rằng UPR có thể dẫn đến kích hoạt NADPHoxidase phụ thuộc PDI (NOX) và do đó góp phần gây độc thần kinh ở ALS [74]. Ngoài ra, việc thiếu XBP1(protein liên kết với hộp X-1), một yếu tố phiên mã UPR quan trọng điều chỉnh các gen liên quan đến việc gấp protein và kiểm soát chất lượng, đã được chứng minh là làm tăng khả năng sống sót trong mô hình chuột ALS [75] chứng minh vai trò kép của UPR trong thoái hóa thần kinh.

3.4. Bệnh Huntington

Bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng các đoạn protein mhtt tế bào làm suy giảm sự thoái hóa protein liên quan đến ERAD (ERAD) bằng cách bẫy các protein ERAD [76]. Do đó, các protein gấp sai sẽ tích tụ trong ER và gây ra stress ER.

Để cân bằng sự tích lũy này, UPR kích hoạt con đường thoái hóa đáng tin cậy và điều chỉnh lại quá trình phiên mã của người đi kèm [77]. Các nghiên cứu gần đây cũng đề xuất mối liên hệ giữa căng thẳng ER và kích hoạt UPR, dẫn đến quá trình viêm [55]. Microglia được kích hoạt đặc biệt và các cytokine gây viêm được tiết ra có thể dẫn đến tổn thương sợi trục và do đó góp phần gây chết tế bào thần kinh ở HD [78,79].

Nhìn chung, việc duy trì cân bằng nội môi protein là rất quan trọng để ngăn ngừa độc tính liên quan đến mhtt và việc điều chỉnh con đường UPR bằng các chất ức chế hoặc chất kích hoạt cụ thể có thể là phương pháp điều trị hiệu quả nhất trong tương lai.

4. Mất cân bằng oxy hóa khử và sai lệch protein trong thoái hóa thần kinh

Một tỷ lệ lớn các protein được dịch đi qua ER để sửa đổi cấp ba và đảm bảo việc gấp chính xác. Các tế bào có cơ chế tự điều hòa để phát hiện và sửa chữa các protein bị gấp sai hoặc chưa được gấp lại được gửi đến ER [80].

Bên trong ER, các enzyme và protein chaperone có thể giúp các protein được nhập ER gấp lại một cách chính xác bằng cách tách các liên kết nội phân tử không thuận lợi hoặc bằng cách giúp hình thành các liên kết mới [80,81]. Những sửa đổi này tăng tốc đáng kể quá trình gấp, trong đó các protein gấp lại thành cấu hình tự nhiên của chúng.

ER cũng có cơ chế phát hiện sự gia tăng tỷ lệ các protein bị sai lệch trong ER và khi phát hiện thấy sự gia tăng đó, một đường dẫn tín hiệu xuôi dòng được gọi là UPR sẽ được đưa ra để bù đắp cho nhu cầu về các protein kiểm soát chất lượng nhiều hơn như chaperones [82 ]. Vai trò tổng thể của UPR là làm giảm tế bào khỏi căng thẳng ER và thiết lập lại cân bằng nội môi.

Ba tuyến chính được kích hoạt trong UPR, được xác định bởi các loại protein tín hiệu thường trú ER xuyên màng khác nhau. Ba con đường này được trung gian bởi yếu tố phiên mã kích hoạt 6 (ATF6), enzyme cần inositol 1 (IRE1) và protein kinase kích hoạt RNA chuỗi kép (PKR) giống như ER kinase (PERK) [53].

Các protein xuyên màng kích hoạt UPR được nghiên cứu rộng rãi về sinh học tế bào cơ bản và chức năng ER, và chúng nổi bật trong phổ của các ND liên quan đến việc gấp sai protein. Mức độ protein bên trong tế bào được xác định không chỉ bởi sự tổng hợp mà còn bởi tốc độ phân hủy, loại bỏ hậu quả của tổng hợp protein bị lỗi.

Có hai con đường thoái hóa chính là con đường ubiquitin-proteasome (UPP) và quá trình phân giải protein lysosomal. Trong UPP, các protein thoái hóa được đánh dấu bằng sự gắn kết ubiquitin với nhóm amino của chuỗi bên của dư lượng lysine [83]. Sau khi các protein đa ubiquitin bị phân hủy trong proteosome, ubiquitin có thể được giải phóng và tái sử dụng cho một chu kỳ khác.

Việc loại bỏ các protein bị gấp sai trong ND chủ yếu được thực hiện bởi UPP [84]. Con đường thoái hóa protein chính thứ hai liên quan đến sự thoái hóa ở lysosome.

Các protein bị phân hủy theo con đường này là các protein tồn tại lâu dài trong tế bào chất nhưng có thể phân tán được. Trong điều kiện sinh lý, cả ba cảm biến UPR đều được điều hòa âm tính bởi protein 78/protein globulin miễn dịch gắn kết với protein chaperone ER chaperone (GRP78/BiP), ngăn chặn hoạt động của chúng bằng cách liên kết với đầu cuối của chúng [85]. Khi các tế bào trải qua căng thẳng ER liên tục, BiP tách ra khỏi các cảm biến UPR tạo ra sự kích hoạt của chúng và do đó thúc đẩy quá trình tinh chế và phân hủy protein của các protein không được gấp / mở ra.

Tuy nhiên, dưới áp lực ER mãn tính, các cảm biến UPR chuyển tín hiệu của chúng theo hướng gây ra hiện tượng chết tế bào do quá trình tự chết [81]. Tất cả ba protein xuyên màng ER đều có vai trò kiểm soát quan trọng trong cellfate, trong đó chúng có thể giúp tế bào tồn tại trong điều kiện tạo ra căng thẳng ER hoặc kích hoạt con đường apoptotic khi tế bào cảm nhận được rằng áp lực đối với UPR trên diện rộng là quá cao [86,87 ].

Trong khi ba protein ER có lẽ là các phân tử quan trọng nhất sau căng thẳng ER, các tế bào cũng có một cơ chế khác để cảm nhận trạng thái căng thẳng ER. Các cơ chế khác này được gộp lại với nhau trong phản ứng căng thẳng ER không chính tắc, bao gồm ERAD, bệnh tự thực liên quan đến ER và phản ứng căng thẳng tích hợp (ISR), tương ứng, được cho là đóng vai trò quan trọng trong ND [88].

Trong ER, cân bằng oxy hóa khử được kết hợp với quá trình gấp protein cũng như cân bằng nội môi canxi của tế bào. Những thay đổi cấp tính và những thay đổi kéo dài trong cân bằng oxy hóa khử có thể làm giảm khả năng xử lý protein bị sai lệch của tế bào. Sự mất cân bằng oxy hóa khử và sự sai lệch của protein có thể tăng cường lẫn nhau và dẫn đến sự thoái hóa thần kinh mãn tính liên quan đến căng thẳng ER [89].

Quá trình oxy hóa được sử dụng trong ER để giúp hình thành liên kết disulfide theo cách gấp protein oxy hóa. Các cấu trúc disulfide trong phân tử được sắp xếp lại liên tục bởi các protein chaperone như PDI cho đến khi các disulfide trong protein gấp có được cấu trúc tự nhiên [90]. Quá trình oxy hóa PDI đi đôi với việc khử Ero1 (Hình 1b).

PDI cũng có thể hoạt động như một isomerase cho các cầu nối disulfide đã có trong các protein gấp, làm thay đổi cấu trúc của chúng. Trạng thái oxy hóa khử của mô típ CGHC của phân tử PDI xác định liệu PDI hoạt động như một oxidase hay một isomerase [74,91]. Mức độ glutathione (GSH) cho thấy sự cân bằng oxy hóa của ER hoặc cytosol và mức độ GSH tế bào thấp đã được chứng minh trong các mô hình ND ở người.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >Tỷ lệ 50: 1 hiện diện trong cytosol, do môi trường oxy hóa cao của ER [92,93]. Protein không gấp cuộn, stress ER và trạng thái oxy hóa khử dẫn đến thoái hóa thần kinh là những vấn đề phổ biến ở một loạt ND, bao gồm AD, PD, ALS và HD [94–96]. Theo đánh giá của Hetz và Saxena (2017), có lẽ căn bệnh phổ biến nhất liên quan đến mất cân bằng oxy hóa khử và tổng hợp protein là ALS [96].

4.1. bệnh Alzheimer

Căng thẳng oxy hóa và mất cân bằng oxy hóa khử, được thể hiện bằng mức độ tăng của sản phẩm cuối cùng của quá trình peroxid hóa lipid 4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE), là những sự kiện sớm trong sinh bệnh học AD [97,98]trước đó hình thành mảng bám amyloid [99]. Theo đó, 4-HNE có liên quan đến việc thúc đẩy sự hình thành các protofibrils A độc hại hơn [99]. Một bằng chứng khác về vai trò của stress oxy hóa và sự xoắn sai protein trong AD là phát hiện rằng 4-HNEor Fe2+ có thể tăng cường hoạt động của -secretase và do đó làm tăng sản xuất A 42 bệnh lý [100].

Điều này có thể liên quan đến thực tế là A 40/42 có thể trực tiếp tăng sản lượngH2O2 bằng các bộ chuyển đổi kim loại Fe3+ hoặc Cu2+, tạo ra vòng phản hồi tích cực khi có sự hiện diện của các ion kim loại [101]. Các kim loại như Zn, Fe và Cu đã được quan sát thấy được làm giàu trong các mảng amyloid của bệnh nhân AD và tầm quan trọng của chúng đã được xem xét ở nơi khác [102]. Tương tác với kim loại không phải là cách duy nhất mà A được chứng minh là gây ra stress oxy hóa, vì các oligome hòa tan của A và protein tiền chất amyloid-beta (APP) có thể ức chế sản xuất GSH bằng cách ngăn chặn sự hấp thu cysteine ​​thông qua thụ thể EAAT3 [103,104].

Mặt khác, việc tạo ra 4-HNE có thể tạo ra phản ứng chống oxy hóa thông qua việc kích hoạt con đường Nrf2/Keap1 [105]. Người ta đã chứng minh rằng con đường này được kích thích đặc biệt bằng cách bổ sung axit docosahexaenoic (DHA) [106]. Cùng với điều này, một số nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng phospholipid chứa axit béo không bão hòa đa chuỗi dài bị ảnh hưởng trong AD, trong đó sự suy giảm DHA là nổi bật nhất [107–109].

Song song đó, các nghiên cứu về sự đóng góp của căng thẳng ER đối với AD đã chứng minh khả năng tạo miễn dịch chống lại các dấu hiệu UPR như pERK, elF2 và IRE1 ở vùng hải mã. Tất cả các dấu hiệu này đều có liên quan đến sự tăng phospho nội bào của Tau ở vùng hải mã, mặc dù đáng ngạc nhiên là không phải với các sợi amyloid [110,111].

4.2. bệnh Parkinson

Trong bệnh PD, các khoang phân mảnh nội bào có tên là thể Lewy là một biểu hiện phổ biến và có thể là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh PD, chứng sa sút trí tuệ thể Lewy và teo hệ thống đa cơ. Bên trong cơ thể Lewy, protein phổ biến nhất được tổng hợp -Syn, có thể được tìm thấy trong nhóm dị hợp tử gồm các sợi nhỏ có kích thước khác nhau, các loài trung gian và các đơn phân bản địa. -Syn là một protein nhỏ (14,5 kDa) có đầu C dao động và phần giữa tương tác giữa màng lipid và đầu N. Trong xét nghiệm liên kết chuẩn độ protein, PDI đã được chứng minh là liên kết với monomeric -Syn sau 48 giờ ủ và với hằng số phân ly thấp ở các thời điểm sớm hơn [112]. Trong cùng một nghiên cứu, PDI cũng được chứng minh là có tác dụng ức chế quá trình tạo sợi của các monome -Syn. Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy rằng các gốc ở đầu N V3-S9 và L38-V40, cũng như các gốc ở đầu C 123–127 và 135–137 của monome Wildtype -Syn tương tác với PDI [113]. Họ cũng xác nhận rằng PDI đã ức chế quá trình fibrillization. Sau đó, người ta cũng chứng minh rằng PDI có thể phá vỡ các sợi -Synfibril mới sinh, nhưng chưa trưởng thành [114]. Cân bằng oxy hóa khử trong ER tác động đến trạng thái S-nitrosyl hóa của PDI [115]. Các kết quả thú vị đã chỉ ra tầm quan trọng của s-nitrosyl hóa PDI (SNO-PDI) đối với sự kết tụ -Syn và hình thành thể Lewy.

Trong dòng tế bào PC12, việc xử lý bằng axit ellagic chống oxy hóa mạnh đã ngăn chặn SNO-PDI và do đó ngăn chặn sự kết tụ của các vật liệu tổng hợp -Syn, synphilin-1 và -Syn-synphilin-1, cũng có đặc điểm là các tế bào thần kinh giống Lewy [116]. Các kết quả tương tự đã xác nhận tầm quan trọng của SNO-PDI đối với việc tổng hợp -Syn [117]. Nghiên cứu xoay quanh việc điều hòa quá trình gấp nếp protein, PDI và ND rất sống động và nêu bật tầm quan trọng của trạng thái oxy hóa đối với các phân tử đi kèm có hoạt động kép như vậy. Mặc dù hoạt động của PDI được coi là có lợi vì nó bảo vệ khỏi sự tích tụ protein gấp sai, hoạt động quá mức của PDI cũng có thể gây hại.

Protein kết hợp trạng thái oxi hóa khử PDI, Ero1a, có thể lấy electron từ oxy, dẫn đến sự hình thành H2O2, một chất tạo ra quá trình oxy hóa quan trọng trong ER. Ero1a có thể tặng electron cùng với PDI, tạo ra dạng PDI được khử. Mặt khác, Ero1a có thể nhận electron từ PDI và formoxygen [118]. Nghiên cứu của chúng tôi đã chứng minh rằng việc ức chế PDI hoặc chất điều hòa oxy hóa khử Ero1 của nó thể hiện các đặc tính bảo vệ thần kinh trong nuôi cấy tế bào và các mô hình độc tính do C. Elegans MPP+-gây ra [72]. Sự ức chế PDI hoặc Ero1 tương ứng bởi bacitracin hoặc EN460 đã ngăn ngừa độc tính do MPP{12}}gây ra và sự tích tụ -Syn trong lòng ER. Hơn nữa, nó gây ra sự giải phóng -Syn tổng hợp bằng quá trình tự thực. Tương tự, điều trị các tế bào thần kinh dopaminergic có nguồn gốc từ iPSC mang biến thể nguy cơ GBA-N370S PD bằng tasquinimod, chất ức chế anallosteric của HDAC4 hoặc cantharidin, chất ức chế phosphatase{19}} protein, làm giảm sự giải phóng -Syn, thúc đẩy quá trình tự thực và cải thiện căng thẳng ER [119 ].

Giống như trong AD, sự hiện diện của kim loại có liên quan đến hiện tượng sai lệch protein và mất cân bằng oxy hóa khử trong PD. Cơ chế mà các oligome -Syn tạo ra sự hình thành ROS có liên quan đến các ion kim loại oxi hóa khử và có thể bị ức chế bằng cách chelat hóa sắt hoặc đồng tự do [120]. Hơn nữa, người ta biết rằng kim loại cũng gây ra sự kết tụ -Syn [121].

Câu hỏi vẫn còn là liệu tương tác -Syn với kim loại có gây ra rung tâm và sau đó tạo ra stress oxy hóa hay liệu -Syn cùng với các chất thải kim loại trước tiên tạo ra stress oxy hóa thúc đẩy quá trình rung hóa vì có khả năng -Syn fibrillization là một cơ chế bảo vệ đối với các dạng oligomeric hòa tan độc hại của -Syn. Tất cả các dạng fibrils -Syn đều được biết là có khả năng tương tác với nhiều dạng lipid và phân tử nội bào khác nhau. Trong phạm vi phát hiện stress oxy hóa, trong đó -Syn được chứng minh là tương tác với SOD1 và thúc đẩy quá trình oligome hóa của nó, nó còn liên kết -Syn với sự mất cân bằng oxy hóa có trong PD và trong ALS [122].

4.3. Bệnh xơ cứng teo cơ một bên

Trong các nghiên cứu về ALS, người ta đã chứng minh rằng SOD1 bị đột biến làm tăng biểu hiện của PDI trong ER và điều hòa quá trình ERAD, cho thấy stress ER do misfolding gây ra do protein gây ra [123]. Ngoài ra, việc điều chỉnh lại PDI có thể làm chậm quá trình tổng hợp SOD1 và các rối loạn chức năng của PDI, do đó ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh. Các trường hợp ALS lẻ tẻ và gia đình, khả năng miễn dịch PDI tương quan với các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng [124]. Hơn nữa, việc kích hoạt UPR ở cả dạng ALS lẻ tẻ và gia đình đã được chứng minh [123,125]. Do đó, không có gì đáng ngạc nhiên khi các thử nghiệm lâm sàng về quá trình khử phospho eIF2 ức chế hợp chất để điều trị ALS đang được tiến hành [126,127]. elF2 là yếu tố khởi đầu dịch mã không quan trọng và là yếu tố điều chỉnh phản ứng ứng suất tích hợp.

4.4. Bệnh Huntington

Mặc dù căng thẳng oxy hóa không nhất thiết dẫn đến việc sai lệch protein hoặc các xúc phạm bệnh lý khác ở HD vì căn bệnh này là do di truyền, nhưng proteinhuntingtin bệnh lý có liên quan đến sự mất cân bằng của điều hòa oxy hóa và tín hiệu oxy hóa khử. Trong khi cơ chế chính xác vẫn còn khó nắm bắt, sự gián đoạn của cơ chế bảo vệ chống oxy hóa có liên quan đến sinh lý bệnh HD [128]. Ở chuột, điều trị bằng MitoQ chống oxy hóa nhắm mục tiêu ty thể làm giảm các dấu hiệu tổn thương oxy hóa trong cơ và cải thiện đáng kể khả năng kiểm soát vận động tinh của chuột R6/2 ủng hộ các giả thuyết rằng tín hiệu oxy hóa khử bất thường trong cơ góp phần làm thay đổi quá trình cân bằng protein và suy giảm vận động ở HD [129].

5. Bệnh Ferroptosis

Ferroptosis là một cơ chế chết tế bào phụ thuộc sắt được phát hiện tương đối gần đây, đặc trưng bởi quá trình peroxid hóa phospholipid (Hình 1c). Đó là một con đường chết tế bào nội bào, được điều hòa, không gây apoptotic [130,131]. Bệnh Ferroptosis phụ thuộc vào sự hiện diện của sắt tự do nội bào (Fe2+) và hoạt động phụ thuộc GSH của hoạt động phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase 4 (GPX4), do hoạt động giảm của nó gây ra sự tích tụ peroxit lipid và bắt đầu chết tế bào sắt quang (Hình 1c).

Các dấu hiệu hình thái nội bào của bệnh ferroptosis bao gồm sự co rút của ty thể, mật độ màng ty thể tăng lên hoặc vỡ màng ngoài, cũng như giảm số lượng cristae ty thể. Ngoài ra, nó được bổ sung bằng cách vỡ màng huyết tương, làm tròn tế bào do sưng tế bào chất và mất thể tích tế bào [132]. Trong điều kiện sinh lý, sắt được hấp thụ bởi ty thể và được nối bởi các cụm hemeinto FeS hoặc ferritin, một loại protein lưu trữ sắt nội bào. [133].

Tuy nhiên, quá trình dị hóa heme cũng cung cấp sắt tự do (kim loại màu, Fe{0}}) cho phản ứng Fenton. Sắt nội bào tự do và liên kết lỏng lẻo đóng vai trò trung tâm trong quá trình sắt hóa được cho là sẽ tham gia vào các phản ứng hóa học Fenton, trong đó H2O2 bị phân hủy thành các gốc hydroxyl có hại. Hóa học Fenton là một phản ứng dây chuyền tự lan truyền bao gồm phản ứng Haber–Weiss và chính phản ứng Fenton. Trong phản ứng Fenton, Fe2+ phản ứng với H2O2 tạo ra sắt sắt (Fe3+) và gốc hydroxyl (HO^). Tiếp theo, gốc hydroxyl phản ứng với H2O2 để tạo ra superoxide (O2−). Trong phản ứng Haber–Weiss sau đây, superoxit phản ứng với H2O2 tạo ra H2O và anion hydroxyl (-OH).

Điều này được xúc tác bằng cách khử Fe3+ thành Fe2+, từ đó đưa vào phản ứng Fenton. H O được tạo ra là tác nhân khởi đầu mạnh mẽ cho quá trình peroxid hóa lipid [134–136]. Những phản ứng này có thể được dập tắt nếu đủ gốc được hình thành để chúng có thể phản ứng với nhau bằng cách hình thành liên kết và loại bỏ các gốc. Một cách khác để ngăn chặn phản ứng dây chuyền là thông qua các phân tử chống oxy hóa [130,137]. Các cơ chế trên có mức độ liên quan cao đối với các ND như AD và PD, trong đó sự tích tụ sắt và stress oxy hóa có liên quan đến bệnh lý thoái hóa [138].

Bên cạnh sự đóng góp của hóa học Fenton vào quá trình peroxid hóa lipid, ROS/các loại nitơ phản ứng (RNS) còn can thiệp vào các protein điều hòa cân bằng nội môi sắt thông qua việc lưu trữ/giải phóng sắt, do đó làm tăng tải lượng Fe{0}}. Fe2+ còn cản trở quá trình tái tạo GSH nội sinh [134,135], do đó hoạt động của GPX4. Loại thứ hai đóng vai trò trung tâm trong việc bảo vệ lipid màng khỏi quá trình peroxid hóa và là dạng đồng phân GPX được biểu hiện rõ ràng nhất trong não [109,139]. Bằng cách ghép nối thay thế, các isoenzym tế bào chất, hạt nhân và ty thể của GPX4 được tạo ra [139,140]. DHA đóng một vai trò quan trọng trong việc điều hòa phiên mã GPX4, và nó đã được chứng minh là gây ra biểu hiện GPX4, đặc biệt là dạng tế bào chất, trong các tế bào não [106,141]. Kết hợp lại với nhau, bệnh ferroptosis chủ yếu được gây ra bởi sự tích tụ của Fe2+, sự cạn kiệt của GSH và ức chế hoạt động GPX4 [142].

Trong não, tình trạng quá tải sắt có thể gây ra hiện tượng peroxid hóa lipid trong tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm, cũng như thiếu hụt GPX4, vì tình trạng quá tải sắt có liên quan đến thoái hóa tế bào thần kinh vận động [143,144]. Sự liên quan của cái chết của tế bào sắt từ được nhấn mạnh hơn nữa bởi sự đóng góp của nó vào tình trạng viêm trương lực. Có mối liên hệ nhiều mặt giữa bệnh ferroptosis, chuyển hóa axit arachidonic (AA) và các chất trung gian gây viêm [145].

Tình trạng viêm khi ferroptosis được kích hoạt bằng cách giải phóng các chất trung gian gây viêm và sự phân cực gây viêm của microglia/đại thực bào, giải phóng các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs) và các chất chuyển hóa lipid miễn dịch [146–148]. Một số yếu tố gây viêm được giải phóng, chẳng hạn như yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF- ) và interleukin-1 (IL-1 ), có thể cung cấp phản hồi tích cực đối với bệnh ferroptosis bằng cách điều hòa sự hấp thu sắt của tế bào thần kinh, sau đó duy trì sự điều hòa giảm của Hoạt động GPX4 [149.150]. Cùng với điều này, sự ức chế Offerroptosis đã được chứng minh là làm giảm sự kích hoạt vi mô và ngăn chặn sự giải phóng IL-6, IL-1 và TNF- [145].

Gần đây, bệnh ferroptosis đã thu hút được nhiều sự chú ý như một cơ chế đằng sau các bệnh về não, bao gồm cả ND. Điều quan trọng là, trong ND, bệnh ferroptosis dường như được điều khiển bởi sự cân bằng oxy hóa khử [151,152] và các con đường nội bào liên quan đến bệnh ferroptosis cho phép chúng ta phân biệt các mục tiêu có thể dùng được khác nhau [153].

5.1. bệnh Alzheimer

Mặc dù có những dấu hiệu bệnh lý đặc trưng của AD, bao gồm mảng A và các đám rối sợi thần kinh, cơ chế thoái hóa thần kinh phần lớn vẫn còn mù mờ. Vì quá trình peroxid hóa phospholipid xuất hiện rõ ràng trong các mẫu não của bệnh nhân AD, nên ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự liên quan của các cơ chế ferroptotic trong sinh bệnh học của AD [154]. Nồng độ sắt tăng cao đã được tìm thấy trong các cuộc kiểm tra bệnh lý lâm sàng của các trường hợp AD từ nhiều thập kỷ trước và mục tiêu là sắt đã được chú ý. được đề xuất như một liệu pháp điều chỉnh bệnh cho AD [155]. Mặt khác, đã có những nghiên cứu chứng minh sự liên kết của sắt với A và tau đồng thời thúc đẩy sự kết tụ của chúng [156]. Kể từ đó, một phân tích tổng hợp 300 trường hợp AD từ 19 nghiên cứu đã chỉ ra sự phân bố không đồng nhất của nồng độ sắt tăng cao ở các vùng vỏ não AD, đặc biệt là ở vùng nhân bèo bọt và amygdala [157].

Hơn nữa, các dấu hiệu đặc trưng của bệnh ferroptosis cuối cùng như sự suy giảm GSH, peroxid hóa lipid và protein carbonyl đã được tìm thấy trong các mẫu não AD sau khi chết [158,159]. Cho đến nay, một số cơ chế đã được đề xuất để liên kết sắt với sinh lý bệnh AD. Trước hết, quá trình xử lý APP bằng amyloidogen có thể làm mất ổn định ferroportin, một loại protein chịu trách nhiệm cho dòng sắt chảy ra ngoài, do đó dẫn đến gánh nặng sắt thần kinh tăng cao [160]. Tiếp theo, tương tác bệnh lý giữa A và sắt có thể dẫn đến hóa học oxi hóa khử sắt bất thường, dẫn đến stress oxy hóa và suy giảm nhận thức ở AD [156]. Song song, sắt có thể thúc đẩy quá trình tăng phospho bằng cách tạo ra glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3) và kinase phụ thuộc cyclin 5 (Cdk5) [161]. Cuối cùng, mối tương quan giữa hoạt động của mạng lưới chế độ mặc định nơ-ron thần kinh được tăng cường ở các chất mang apolipoprotein E4 (APOE4) và gánh nặng sắt ở vỏ não đã được chứng minh, cho thấy rằng sự tương tác giữa APOE4 và sắt có thể dẫn đến các chức năng não bị ảnh hưởng [162].

5.2. bệnh Parkinson

Trong PD, một số dấu hiệu bệnh lý phù hợp với bệnh ferroptosis [163]. Trong số đó, sự điều hòa giảm liên quan đến quá trình methyl hóa của chất chống phản ứng Cystine-glutamate SLC7A11gene [164], sự gia tăng các sản phẩm peroxid hóa lipid [165], tăng nồng độ sắt và giảm hoạt động GPX4 ở chất đen [166,167] và sự suy giảm DJ-1 khiến các tế bào thần kinh dễ bị tổn thương bệnh ferroptosis [168] được thể hiện rõ ràng trong các mô hình PD và được liên kết với quá trình sinh bệnh học PD. Điều quan trọng là thải sắt vừa phải đã cho thấy hiệu quả điều trị đầy hứa hẹn ở bệnh nhân PD [169]. Mối liên hệ chức năng giữa bệnh ferroptosis và PD có thể liên quan đến rối loạn cân bằng protein -Syn, liên quan đến chuyển hóa sắt và lipid [163].

5.3. Bệnh xơ cứng teo cơ một bên

Các dấu hiệu về stress oxy hóa và peroxid hóa lipid, chẳng hạn như malondialdehyd, 4-HNE, protein carbonyl và phospholipid màng bị oxy hóa, đã được tìm thấy trong mô hình động vật và các mẫu từ các trường hợp ALS gia đình và lẻ tẻ [170,171]. Điều quan trọng là sự thiếu hụt GPX4 ức chế bệnh sắt trong tế bào thần kinh gây ra thoái hóa và tê liệt tế bào thần kinh vận động [143]. Ngược lại, sự biểu hiện quá mức của GPX4 ở chuột mô hình ALSmodel SOD1G93A đột biến làm chậm quá trình tiến triển của bệnh [172]. Hơn nữa, các nghiên cứu về chất ức chế ferroptosis, chẳng hạn như CuII(atsm), gần đây đã cho thấy kết quả khả quan đối với các nghiên cứu giai đoạn 1 ở bệnh nhân ALS [173].

5.4. Bệnh Huntington

Có bằng chứng mới nổi liên quan đến sự đóng góp của bệnh ferroptosis vào bệnh lý HD [174]. Quan trọng nhất, hình ảnh MRI của bệnh nhân HD đã cho thấy sự lắng đọng sắt gia tăng ở một số vùng não [175] và các chất ức chế bệnh ferroptosis, chẳng hạn như ferrostatin-1, có tác dụng tích cực trên mô hình động vật mắc HD [176]. Cơ chế biểu hiện của điều đó có liên quan đến việc gây ra bệnh ferroptosis có thể bao gồm các tương tác với màng ngoài của ty thể và rối loạn cân bằng nội môi canxi [177], sự phân mảnh ty thể gia tăng [178] và rối loạn nhập khẩu protein của ty thể [179]. Ngoài ra, điều đó có thể cản trở quá trình nội bào của sắt, do đó dẫn đến sự tích tụ sắt tăng lên [180].

6. Kết luận

Sự mất cân bằng oxy hóa khử của CNS có nguồn gốc từ nguồn ty thể và/hoặc ER ảnh hưởng đến chức năng tế bào thần kinh, cả về khả năng sống sót và khả năng phản ứng gây viêm. Kết quả là, nó có thể gây ra hiện tượng chết tế bào hoại tử. Kể từ khi được công nhận là có mức độ liên quan cao đối với một số ND, bệnh ferroptosis đã thu hút được sự quan tâm lớn như một cơ hội để phát triển các phương pháp điều trị cho các ND không thể chữa khỏi, chẳng hạn như AD, PD ALS và HD. Đã có những nỗ lực đáng kể để phát triển các chất ức chế bệnh ferroptosis phân tử nhỏ, đặc biệt được chỉ định cho ALS, PD và AD [137,173,181].

Đóng góp của tác giả: JK và GG đã phác thảo bài đánh giá; GG điều phối viết bài, viết phần giới thiệu, kết luận và phần AD, đồng thời chỉnh sửa phiên bản đầu tiên và vẽ hình minh họa;VH và Š.L. đã viết phiên bản đầu tiên về Bệnh Parkinson, MJ về ALS và MHK về bệnh ferroptosis; JK đã chỉnh sửa phiên bản đầu tiên và cuối cùng của bản thảo. Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Tài trợ: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Học viện Phần Lan, số tài trợ 334525 (JK), Quỹ SigridJusélius (Š.L.), và Quỹ Jane và Aatos Erkko (Š.L.).

Lời cảm ơn: Tài trợ truy cập mở được cung cấp bởi Đại học Helsinki.

Xung đột lợi ích: Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Tài liệu tham khảo

1. Koch, RE; Hội trưởng, KL; Casagrande, S.; Crino, O.; Dowling, DK; Đồi, GE; Mũ trùm đầu, WR; McKenzie, M.; Mariette, MM;Noble, DW; và cộng sự. Tích hợp quá trình trao đổi chất hiếu khí của ty thể vào sinh thái và tiến hóa. Xu hướng Ecol. Tiến hóa. 2021, 36, 321–332.[CrossRef] [PubMed]

2. Goldstein, G.; Keksa-Goldsteine, V.; Ahtoniemi, T.; Jaronen, M.; Arens, E.; Åkerman, K.; Chấn, PH; Koistinaho, J. Vai trò có hại của Superoxide Dismutase trong không gian màng tế bào ty thể. J. Biol. Chem. 2008, 283, 8446–8452. [CrossRef][PubMed]

3. Pereverzev, MO; Vygodina, truyền hình; Konstantinov, AA; Skulachev, VP Cytochrome c, một chất chống oxy hóa lý tưởng. Hóa sinh. Sóc. Trans.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. Kagan, VE; Bayır, HA; Belikova, NA; Kapralov, O.; Tyurina, YY; Tyurin, VA; Giang, J.; Stoyanovsky, DA; Wipf, P.; Kochanek,Thủ tướng; và cộng sự. Mối quan hệ Cytochrome c/cardiolipin trong ty thể: Nụ hôn của thần chết. Radic miễn phí. Biol. Med. 2009, 46, 1439–1453.[CrossRef]

5. Finkel, T. Sự truyền tín hiệu của các loại oxy phản ứng. J. Tế bào sinh học. 2011, 194, 7–15. [Tham khảo chéo]

6. Giả, Q.; Sieburth, D. Hydro peroxide ty thể điều chỉnh tích cực sự bài tiết peptide thần kinh trong quá trình kích hoạt phản ứng căng thẳng oxy hóa do chế độ ăn kiêng gây ra. Nat. Cộng đồng. 2021, 12, 2304. [Tham khảo chéo]

7. Jeong, E.-S.; Bajgai, J.; Bạn, I.-S.; Rahman, H.; Fadriquela, A.; Sharma, S.; Kwon, H.-U.; Lee, S.-Y.; Kim, C.-S.; Lee, K.-J. Tác dụng điều trị của việc hít khí hydro đối với độc tính thần kinh do Trimethyltin gây ra và suy giảm nhận thức ở mô hình chuột C57BL/6. Int. J. Mol. Khoa học. 2021, 22, 13313. [Tham khảo chéo]

8. Gandhi, S.; Abramov, AY Cơ chế stress oxy hóa trong thoái hóa thần kinh. Oxit. Med. Tế bào. Longev. 2012, 2012, 428010. [Tham chiếu chéo]

9. Casley, CS; Canevari, L.; Đất, JM; Clark, JB; Sharpe, MA -Amyloid ức chế hoạt động hô hấp và keyenzym tích hợp của ty thể. J. Hóa thần kinh. 2002, 80, 91–100. [Tham khảo chéo]

10. Sukhorukov, V.; Voronkov, D.; Baranich, T.; Mudzhiri, N.; Magnaeva, A.; Illarioshkin, S. Suy giảm khả năng thực bào ở tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm trong quá trình lão hóa và các rối loạn liên quan đến tuổi tác. Int. J. Mol. Khoa học. 2021, 22, 10251. [Tham khảo chéo]

For more information:1950477648nn@gmail.com