Macroautophagy và Mitophagy trong các rối loạn thoái hóa thần kinh: Tập trung vào các can thiệp trị liệu Phần 4

Ngoài ra, bên cạnh quá trình giảm phân, mHTT còn làm xáo trộn hoạt động vận chuyển của ty thể, vì các tập hợpmHTT có thể cản trở vật lý động lực học của các cơ quan nội bào, trong khi đó mHTT khuếch tán cũng có thể cản trở việc vận chuyển các protein tiếp hợp, ảnh hưởng đến động lực của quá trình tự thực bào của ty thể [314].

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng protein rất quan trọng đối với trí nhớ của chúng ta. Protein là thành phần cơ bản tạo nên tế bào của cơ thể. Nó không chỉ có thể giúp chúng ta tăng cường cơ bắp và nâng cao sức đề kháng mà những chất này còn có tác động rất lớn đến trí nhớ của chúng ta.

Protein chứa các axit amin thiết yếu, là những axit amin mà cơ thể chúng ta không thể tự tổng hợp được mà phải bổ sung qua thực phẩm. Những axit amin này có thể giúp thúc đẩy sự phát triển của tế bào thần kinh, từ đó tăng cường chức năng của hệ thần kinh. Sự phát triển mạnh mẽ và chức năng của hệ thần kinh ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tư duy của chúng ta.

Ngoài ra, não của chúng ta không chỉ cần carbohydrate để cung cấp năng lượng mà còn cần protein để duy trì quá trình trao đổi chất bình thường. Việc bổ sung protein liên tục có thể giúp chúng ta duy trì sự trao đổi chất bình thường của tế bào não, từ đó thúc đẩy hoạt động bình thường của hệ thống trí nhớ. Đây là lý do tại sao một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng có mối quan hệ tích cực giữa lượng protein đầy đủ và trí nhớ tốt hơn.

Tất nhiên, không phải tất cả các protein đều giống nhau. Để cải thiện trí nhớ, chúng ta nên lựa chọn thực phẩm chứa protein chất lượng cao. Ví dụ, thực phẩm chứa protein chất lượng cao như thịt, cá, trứng, đậu, sữa,… là những thực phẩm chúng ta có thể cân nhắc ăn.

Nói tóm lại, protein rất quan trọng đối với sức khỏe của cơ thể và não bộ của chúng ta. Chúng ta nên duy trì lượng protein nạp vào thích hợp và lựa chọn thực phẩm giàu protein để có thể duy trì trí nhớ, khả năng tư duy tốt và duy trì sức khỏe tổng thể tốt hơn. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì nó còn có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng, rất quan trọng đối với trí nhớ và khả năng học tập. Ngoài ra, Cistanche cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy việc cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo rằng não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ

Hậu quả dự kiến ​​của rối loạn chức năng ty thể do mHTT gây ra là giảm sản xuất ATP, hạn chế các hoạt động phụ thuộc ATP của mạng lưới cân bằng protein [315].

Bên cạnh việc hạn chế ATP, rối loạn chức năng ty thể có thể làm hỏng thành phần tự thực của quá trình cân bằng protein bằng các cơ chế khác. Ví dụ, rối loạn chức năng ty thể có thể làm gián đoạn các vị trí tiếp xúc ER-ty thể, làm ảnh hưởng đến sự hình thành autophagosome [316].

Tương tự như vậy, rối loạn chức năng ty thể có liên quan đến sự điều hòa tương hỗ ty thể-lysosome bất thường [316] và suy giảm chức năng lysosome [317], có thể làm ảnh hưởng đến việc hoàn thành quá trình tự thực.

4. Chiến lược trị liệu

4.1. Nhắm mục tiêu Macroautophagy và Mitophagy trong AD

Các liệu pháp điều trị AD hiện tại phần lớn làm trì hoãn các triệu chứng mà không nhắm vào cơ chế gây bệnh. Sự hiện diện của các protein bị sai lệch và sự suy yếu của quá trình tự thực là hai yếu tố nguyên nhân liên quan đến AD; do đó, autophagy tạo thành một phương pháp điều trị khả thi cho AD.

Mặc dù người ta suy đoán rằng việc gây ra bệnh tự thực có thể là một chiến lược trị liệu đầy hứa hẹn, nhưng sự gián đoạn của một số bước của dòng tự thực được mô tả trong AD đã làm phức tạp thêm giả định này. Hơn nữa, phải thận trọng khi nghiên cứu tác dụng của thuốc nhắm mục tiêu autophagy trong các giai đoạn tiến triển bệnh khác nhau.

Một cơ chế khả thi để kích hoạt quá trình tự thực là thông qua việc điều chế các đường dẫn tín hiệu điều hòa ngược dòng hướng tới cảm ứng tự thực. Con đường mTORC1 là một trình phát tín hiệu được thiết lập tốt trong quy định tự thực bào và bị điều hòa không ổn định trong AD, thiết lập mục tiêu điều trị khả thi. Rapamycin là một loại thuốc được FDA phê chuẩn có tác dụng ức chế hoạt động mTORC1, dẫn đến kích hoạt quá trình tự thực.

Điều trị lâu dài bằngrapamycin đã giải quyết được tình trạng thiếu hụt nhận thức ở một số mô hình chuột mắc AD [318]. Các tác dụng có lợi do rapamycin trung gian bao gồm giảm sự lắng đọng A và giảm quá trình phosphoryl hóa cũng như tích lũy tau không gấp nếp thành NFT [319,320].

SMER28, một chất tăng cường rapamycin, làm tăng khả năng tự thực bào bằng con đường phụ thuộc ATG{1}} và giảm tích lũy peptide A [321]. Đáng chú ý là sự cải thiện qua trung gian rapamycin đã được quan sát thấy khi bắt đầu điều trị trước khi các triệu chứng khởi phát [322]. Một cách nhất quán, quá trình tự thực bào bằng rapamycin không hiệu quả trong việc cải thiện nhận thức nếu các mảng A và các rối loạn đã hiện diện [322].

Trong giai đoạn cuối của bệnh, hệ thống lysosomal bị tổn hại nghiêm trọng và việc điều trị bằng rapamycin thậm chí có thể làm bệnh lý trở nên trầm trọng hơn. Mặc dù tất cả các bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy rằng điều chế mTORC1 bằng rapamycin là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn ở giai đoạn đầu của AD, nhưng chưa có thử nghiệm lâm sàng nào được thực hiện. được thực hiện cho đến nay [323].

Điều đáng chú ý là nhấn mạnh rằng mTOR là trung tâm truyền tín hiệu nội bào, bao gồm điều hòa dịch mã gen và cân bằng nội môi tế bào. Thật hợp lý khi suy đoán rằng việc ức chế mTOR trong thời gian dài có thể có tác dụng phụ độc hại, do đó, việc phát triển các bộ điều biến autophagy mới là điều cấp thiết. Một chiến lược đầy hứa hẹn khác là điều chế di truyền các protein liên quan đến bệnh tự thực bị xáo trộn trong AD.

Ví dụ, một nghiên cứu cho thấy rằng việc tiêm beclin mã hóa lentillin-1 vào vùng hải mã và vỏ não trước của chuột biến đổi gen APP đã gây ra bệnh tự thực và làm giảm sự lắng đọng A nội bào và ngoại bào [113].

Hơn nữa, việc tăng biểu hiện p62 trong mô hình chuột APP/PS1 đã dẫn đến kích hoạt quá trình tự thực bào bằng con đường độc lập với mTOR, dẫn đến giảm bệnh lý A và cải thiện tình trạng thiếu hụt nhận thức [324]. Các chiến lược dựa trên di truyền để điều chỉnh quá trình tự thực có thể tạo thành một liệu pháp chính xác hơn trong bối cảnh AD, nhưng cần phải mô tả đặc điểm sâu hơn của tất cả các bước tự thực và protein bị ảnh hưởng trong AD trước khi thực hiện chiến lược điều trị.

Carbamazepine (CBZ) là một loại thuốc chống động kinh cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong việc kiểm soát hành vi kích động ở bệnh nhân AD [325]. CBZ được phát hiện là có tác dụng ức chế hoạt động củamTORC1, do đó tăng cường quá trình tự thực bào và giảm gánh nặng amyloid và mức A 42 trong các mô hình chuột AD chuyển gen [326]. Tuy nhiên, tương tác thứ cấp của nó với các loại thuốc khác làm cho nó ít phổ biến hơn trong số các thuốc chống co giật được sử dụng trong bối cảnh AD.

Memantine là chất đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) và là một trong số ít thuốc được FDA phê chuẩn để điều trị triệu chứng của bệnh AD từ trung bình đến nặng.

Một số nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của nó trong việc cải thiện chức năng khớp thần kinh, bệnh amyloidosis não và suy giảm trí nhớ [327]. Một nghiên cứu cho thấy rằng memantine có thể phát huy chức năng của nó bằng cách ức chế quá trình tự thực bào thông qua tín hiệu mTORC1 hoặc Beclin-1 trong AD [328].

Ngược lại, memantine được xác định là chất tăng cường quá trình tự thực trong một nghiên cứu sàng lọc lớn để mô tả các phân tử được phê duyệt lâm sàng đối với các rối loạn liên quan đến tuổi tác và thoái hóa thần kinh [329].

Liệu pháp kết hợp memantine với thuốc ức chế cholinesterase đã được sử dụng trong các trường hợp AD từ trung bình đến nặng và cho thấy sự cải thiện về nhận thức [330], nhưng cần có nhiều nghiên cứu hơn để làm rõ cơ chế hoạt động của memantine như một chất điều biến autophagy trong AD.

Metformin là một loại thuốc trị đái tháo đường kích hoạt AMPK bằng cách tăng nồng độ AMP và đã được sử dụng ở bệnh nhân tiểu đường loại II để ngăn ngừa chứng mất trí nhớ và các kiểu hình giống Alzheimer liên quan đến tăng insulin máu [331]. Việc sử dụng metformin như đơn trị liệu cho AD là trái ngược nhau.

Kích hoạt AMPK ngăn chặn hoạt động mTOR và gây ra bệnh tự thực, do đó làm trầm trọng thêm sự tích lũy autophagosome và cả thế hệ A bởi - và -secretase [332,333]. Metformin được phát hiện là làm nặng thêm bệnh lý A thông qua việc tăng thế hệ A bằng cách điều chỉnh tăng phiên mã của các mô hình tế bào thần kinh BACE1 và A bài tiết [332].

Một nghiên cứu rất hứa hẹn cho thấy metformin có thể làm tăng quá trình thực bào vi mô và axit hóa lysosomal, tăng cường thanh thải A ngoại bào và ngăn ngừa sự hình thành mảng bám [334], có thể bù đắp cho thế hệ A và bài tiết trong tế bào thần kinh.

Các nghiên cứu khác cho thấy metformin làm giảm quá trình tăng phospho của tau thông qua cơ chế độc lập với AMPK [335]. Nghiên cứu sâu hơn chứng minh rằng metformin làm tăng mức độ của các loại tau không hòa tan mặc dù có tác dụng có lợi đối với trạng thái tăng phospho của tau [336]. Các nghiên cứu tổng thể được thực hiện cho đến nay để mô tả tác dụng của metformin trong AD đã tạo ra các kết quả trái ngược nhau [337].

Những khác biệt này có lẽ là kết quả của tác động của metformin lên các con đường sinh học riêng biệt (được xem xét chi tiết trong [338]) và cần nghiên cứu thêm để giải quyết xem có nên sử dụng metformin làm thuốc điều trị AD nhắm vào bệnh tự thực hay không.

Việc sử dụng các hợp chất hoạt tính sinh học tự nhiên được chiết xuất từ ​​​​thực phẩm để điều chỉnh các quá trình sinh học đã được chú ý trong vài năm gần đây. Một trong những mục tiêu được mô tả rõ nhất là AMPK, cả trong rối loạn thoái hóa thần kinh và chuyển hóa. Resveratrol, một polyphenol được tìm thấy trong nho đỏ và là chất kích hoạt SIRT1 được công nhận, đã được chứng minh là có tác dụng kích thích các tế bào thần kinh AMPK [339].

Ngoài ra, resveratrol làm giảm nồng độ A và sự bài tiết thông qua ức chế hoạt động mTOR qua trung gian AMPK và tăng sự thoái hóa lysosomal trong tế bào thần kinh nguyên phát của chuột [340]. Hơn nữa, việc bổ sung resveratrol vào chế độ ăn làm giảm sự hình thành mảng bám amyloid và giải cứu chứng mất trí nhớ ở mô hình chuột AD biến đổi gen [341].

Resveratrol có thể gián tiếp kích hoạt SIRT1 và thúc đẩy quá trình thanh thải các protein bất thường thông qua các cơ chế độc lập và phụ thuộc vào mTOR [342]. Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II trong 52-tuần, resveratrol được dùng bằng đường uống cho bệnh nhân AD mắc chứng sa sút trí tuệ ở mức độ nhẹ đến trung bình và được phát hiện ở nồng độ nano thấp trong CSF của những bệnh nhân này, nghĩa là hợp chất này có thể đi qua BBB nhưng có sinh khả dụng kém .

Điều đáng ngạc nhiên là nồng độ A40 hiện diện trong CSF và huyết tương của nhóm đối chứng giả dược ở mức thấp hơn so với nhóm được điều trị bằng resveratrol trong giai đoạn cuối của nghiên cứu [343], hỗ trợ việc vượt qua BBB và tác động trung tâm lên não.

Tuy nhiên, tác dụng tích cực của resveratrol đối với các dấu ấn sinh học AD như CSF và huyết tương A 42 hoặc p-tau không được phát hiện trong nghiên cứu thí điểm này, có thể do mẫu có kích thước nhỏ.

Tuy nhiên, resveratrol có thể có tác dụng có lợi đối với AD thông qua việc kích hoạt quá trình tự thực bào bằng các đường dẫn tín hiệu qua trung gian SIRT1 và mTOR. Quercetin là một flavonol chủ yếu được tìm thấy trong trà đen và trà xanh cũng có thể kích hoạt AMPK. Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng việc sử dụng quercetin làm giảm sự lắng đọng A và tăng phospho tau cũng như cải thiện chức năng nhận thức trong mô hình chuột AD biến đổi gen ba [344].

Hơn nữa, điều trị lâu dài bằng quercetin đã được chứng minh là có tác dụng phòng ngừa thoái hóa thần kinh nếu được thực hiện trước khi xuất hiện các thay đổi mô bệnh học AD trong cùng một mô hình [344]. Việc điều chỉnh khả năng tự thực bào bằng resveratrol hoặc quercetin trong AD hỗ trợ các chiến lược trị liệu cho nghiên cứu sâu hơn. Điều chế hoạt động GSK3 cũng có thể tạo thành một chiến lược điều trị mới cho AD [345].

GSK3 điều chỉnh mức độ phosphoryl hóa tau và PSEN, đồng thời cũng có thể điều chỉnh quá trình axit hóa lysosomal và giảm sản xuất A [346]. Thật kỳ lạ, người ta đã đề xuất rằng tác dụng có lợi của việc ức chế GSK3 xảy ra bằng cách kích hoạt lại mTOR và ức chế quá trình tự thực, từ đó cải thiện chức năng nhận thức trong mô hình chuột 5xFAD.

Các nghiên cứu khác tranh cãi về tác dụng bảo vệ của điều chế mTOR trong AD; kích hoạt mTOR cải thiện tình trạng thiếu hụt nhận thức và có liên quan đến việc giảm các sự kiện liên quan đến A [347,348].

Lithium, một chất ổn định tâm trạng được sử dụng cho bệnh lưỡng cực, đã được thử nghiệm như một loại thuốc điều trị tiềm năng cho AD [349,350]. Lithium điều chỉnh một số quá trình sinh hóa, trong số đó có sự ức chế GSK3 và điều chế tầng phosphatidylinositide [351]. Việc hấp thụ lithium bởi chuột biến đổi gen tau đột biến đã trì hoãn sự hình thành các đám rối sợi thần kinh [352] và làm giảm bệnh lý A trong mô hình Drosophila AD [353].

Hơn nữa, lithium là chất điều chỉnh tích cực quá trình tự thực bào theo con đường phụ thuộc mTOR [354] và bằng cách làm cạn kiệt inositol tự do nội bào và 1,4,5-inositol trisphosphate(IP3) [355], có thể thông qua việc ức chế tầng tín hiệu thụ thể IP3, một cơ chế điều biến tự thực khác biệt [356].

Một thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành để đánh giá tác dụng của lithium đối với sự khởi phát chứng mất trí nhớ ở người cao tuổi và mối tương quan của nó với sự tiến triển của AD (Thử nghiệm lâm sàng: NCT03185208).

Điều trị lâu dài bằng nicotinamide làm giảm sự tích tụ A và tau tăng phosphoryl hóa ở vỏ não và vùng hải mã của chuột mô hình 3xTg-AD với tình trạng suy giảm nhận thức [357].

Điều này đi kèm với sự cải thiện quá trình axit hóa lysosomal, chức năng lysosomal tự thực và giảm LC3-II, cho thấy sự cải thiện sự thoái hóa của autolysosomal. Một cách nhất quán, một nghiên cứu khác với mô hình chuột 3xTg-AD cho thấy rằng việc sử dụng nicotinamide có thể điều chỉnh hoạt động SIRT1 và gradient proton lysosomal, do đó thúc đẩy quá trình axit hóa autolysosome [358].

Mặc dù có tác dụng có lợi rõ ràng, nicotinamide cho thấy khả năng dung nạp tốt nhưng hiệu quả hạn chế trong việc cải thiện nhận thức trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II với bệnh nhân AD sau 24 tuần điều trị (Thử nghiệm lâm sàng: NCT00580931) [359].

Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng khác đã được phê duyệt để đánh giá tác dụng của nicotinamide đối với nồng độ tau trong CSF của bệnh nhân AD trong 48 tuần (Thử nghiệm lâm sàng: NCT03061474), nhưng cho đến nay vẫn chưa có kết quả nào được công bố. Mặc dù có những tác dụng có lợi tiềm tàng, nicotinamide được giải phóng từ nicotinamide adeninedinucleotide ( NAD+, một nucleotide cần thiết cho hoạt động của sirtuins) trong phản ứng khử acyl của sirtuins đã được chứng minh là hoạt động như một chất ức chế không cạnh tranh [360] và do đó có thể hủy bỏ các tác dụng bảo vệ thần kinh do các lysine deacetylase loại III này gây ra.

Bởi vì các bước muộn của dòng tự thực cũng bị tổn hại trong AD, nên có thể mục tiêu điều trị của các bước đầu có thể không đủ để khôi phục hoàn toàn cơ chế và làm giảm sự tích tụ tổng hợp protein.

Do đó, mục tiêu thú vị để phát triển thuốc là TFEB, chất điều chỉnh quá trình sinh học autophagosome và lysosome, đồng thời cũng là cơ quan điều chỉnh quá trình autophagy [149]. Người ta đã chứng minh rằng sự biểu hiện quá mức của TFEB làm giảm sự tích lũy A và sự hiện diện của phospho-tau trong các đám rối cũng như cải thiện sự thiếu hụt về nhận thức và khớp thần kinh ở cả mô hình chuột rTg4510 và APP/PS1 của AD [361].

Một nghiên cứu khác cho thấy rằng việc tiêm TFEB vào vùng hải mã của chuột biến đổi gen APP/PS1 bởi một loại virus liên quan đến adeno đã thúc đẩy sự di chuyển của nó vào nhân và tăng cường chức năng lysosomal và quá trình tự thực, làm giảm mức A và các mảng amyloid [155].

Hơn nữa, việc kích hoạt TFEB astroglial dẫn đến sự thanh thải của sự thoái hóa tau ngoại bào qua tế bào, góp phần làm giảm sự lan rộng của tau [362], hỗ trợ tác dụng bảo vệ thần kinh của việc điều chế TFEB trong bệnh lý AD tau. Các liệu pháp nhắm mục tiêu kích hoạt TFEB nên cân nhắc việc tránh can thiệp vào hoạt động mTOR và các đường truyền tín hiệu liên quan.

Việc tìm kiếm các phân tử nhắm mục tiêu TFEB mới đã tăng lên trong vài năm qua bằng cách làm giảm sự lắng đọng mảng bám amyloid và thế hệ A trong AD. Vì quá trình giảm thiểu tế bào thần kinh bị tổn hại trong AD, việc phát hiện ra các chất gây cảm ứng ty thể mới là một phương pháp trị liệu đầy hứa hẹn để thúc đẩy quá trình thanh thải ty thể bị tổn thương và các dấu hiệu gây bệnh liên quan của bệnh [363].

Việc điều chế quá trình tự thực, đặc biệt là các bước muộn, được kỳ vọng sẽ tăng cường khả năng giảm phân trong AD. Ví dụ, metformin kích thích quá trình thực bào bằng cách khôi phục hoạt động tự thực phụ thuộc mTOR và cơ chế qua trung gian Parkin [364].

Một nghiên cứu khác cho thấy rằng việc điều chế quá trình tự thực bằng Nilotinib thúc đẩy sự gia tăng nồng độ Parkin nội bào tương tác với Beclin1, làm giảm sự tích lũy A [365]. Tuy nhiên, vẫn chưa biết liệu việc điều chỉnh nồng độ Parkin của Nilotinib có thúc đẩy quá trình giảm thiểu ở bệnh AD hay không.

Việc điều chế con đường NAD+/sirtuins là một mục tiêu điều trị tiềm năng được kỳ vọng sẽ cải thiện tình trạng giảm thiểu ở bệnh AD. Một nghiên cứu sàng lọc thuốc gần đây cho thấy rằng sự kết hợp của tiền chất NAD+ với các chất gây cảm ứng phân bào, urolithin A và Actinonin, phục hồi phân bào và cải thiện tình trạng suy giảm nhận thức bằng cách giảm sự lắng đọng phospho-tau và A trong tuyến trùng chuyển gen AD và mô hình chuột [163].

Việc bổ sung tiền chất NAD+ làm suy giảm các dấu hiệu bệnh lý A và tau trong các mô hình AD một phần thông qua việc kích hoạt quá trình giảm thiểu [163]. Nhìn chung, dữ liệu mâu thuẫn chứng minh rằng việc gây ra bệnh tự thực như một liệu pháp tổng quát cho AD là đáng nghi ngờ. Việc kích thích quá trình tự thực không phải lúc nào cũng có lợi và thậm chí có thể làm trầm trọng thêm bệnh lý A, dẫn đến sản xuất và bài tiết A tăng cao.

Autophagy được điều chỉnh bởi một mạng lưới xuyên âm phức tạp gồm các đường dẫn tín hiệu ngược dòng cũng điều chỉnh các quá trình tế bào khác. Tác dụng gây ra bệnh tự thực của mỗi loại thuốc nhắm vào một trong các con đường truyền tín hiệu hoặc protein điều hòa này rất có thể sẽ ảnh hưởng đến nhánh tín hiệu khác với các tác dụng bù trừ hoặc ngược lại. Ngoài ra, một số liệu pháp nhắm mục tiêu tự thực bào sẽ điều chỉnh trực tiếp thế hệ A.

Sự khác biệt giữa các mô hình AD cũng có thể làm phức tạp thêm các kết luận về quá trình tự điều chế và/hoặc các bệnh lý liên quan đến A - và tau và do đó cải thiện tình trạng thiếu hụt nhận thức.

Ngoài ra, việc thiếu một phương pháp tiêu chuẩn để đo lường bệnh autophagyin vivo cũng làm ảnh hưởng đến đánh giá lâm sàng về hiệu quả điều trị của thuốc nhắm vào bệnh tự thực ở bệnh nhân. Tóm lại, việc phát triển liệu pháp nhắm mục tiêu vào bệnh tự thực nên tính đến các nguyên nhân đa yếu tố của AD.

Do đó, việc thiết kế hợp lý các loại thuốc điều trị AD hoặc việc xác định các chiến lược điều trị kết hợp nên xem xét nhắm mục tiêu vào cả quá trình tự thực bào và xử lý APP hoặc bệnh lý thế hệ A và tau.

Khiếm khuyết chính xác của quá trình tự thực, khi nào nên sử dụng các liệu pháp điều chỉnh quá trình tự thực trong quá trình phát triển của bệnh và thời gian điều trị đều phải được xem xét khi phát triển các chiến lược trị liệu mới cho AD (Hình 4).

Hình 4. Tổng quan về sự thay đổi quy định của cơ chế tự thực và giảm phân trong vai trò AD của các hợp chất bảo vệ. Hoạt động autophagy và các protein liên quan bị giảm trong AD. mTORC1 được chứng minh là tăng lên trong AD, trong khi các chất ức chế của nó (được gọi trong hộp nét đứt màu tím) được chứng minh là có tác động tích cực trong các mô hình AD khác nhau, hầu hết đều thông qua mức mTORC1 giảm dần.

Đồng thời, các tác nhân cảm ứng AMPK (được đề cập trong hộp nét đứt màu hồng) cũng được chứng minh là có tác dụng tích cực trong các mô hình AD. Một số mô hình AD cho thấy sự tích lũy autophagosome tăng lên và chức năng lysosome giảm đi, dẫn đến sự tích lũy oligome A và Tau.

Hơn nữa, các chất gây cảm ứng chức năng lysosomal (được đề cập trong hộp nét đứt màu nâu) đã được chứng minh là cải thiện đáng kể các tính năng AD trong các mô hình AD khác nhau. Về việc tăng cường ty thể bị tổn thương, các mô hình AD cho thấy hoạt động giảm phân giảm đi, trong khi các tác nhân cảm ứng (được đề cập trong hộp nét đứt màu đen) cũng được chứng minh là làm tăng giảm thiểu khả năng thực bào trong các mô hình AD.

Ngoài ra, mức PINK1 được chứng minh là đã giảm trong các mô hình AD, trong khi các chất cảm ứng (được đề cập trong hộp nét đứt màu vàng) được hiển thị là làm tăng các mức đó với tác động tích cực.

4.2. Nhắm mục tiêu Macroautophagy và Mitophagy trong PD

Bằng chứng ngày càng tăng được cung cấp bởi các mô hình PD cho thấy rằng bộ máy tự động bị cản trở sâu sắc trong PD, do đó, quá trình tự thực vĩ ​​mô nổi lên như một mục tiêu điều trị có liên quan để thúc đẩy quá trình thanh thải các tập hợp độc hại.

Ví dụ, việc sử dụng rapamycin đủ để bảo vệ các tế bào thần kinh dopaminergic khỏi bị thoái hóa ở những con chuột mắc bệnh Parkinson do MPTP gây ra [366]. Tác dụng bảo vệ của rapamycin có liên quan đến sự gia tăng bệnh tự thực, vì những con chuột tiếp xúc với MPTP với điều trị bằng rapamycin trước đó không có sự tích lũy có thể quan sát được của các autophagosome muộn, không giống như nhóm chỉ tiếp xúc với MPTP.

Trong một mô hình PD khác, sử dụng 6-chuột được điều trị bằng OHDA, rapamycin cũng có hiệu quả trong việc phục hồi tình trạng suy giảm vận động bằng cách giảm lắng đọng aSyn [367]. Tương tự như vậy, Crews và các đồng nghiệp đã chứng minh một cách khéo léo rằng việc truyền rapamycin vào não trong lớp vỏ não của chuột biểu hiện quá mức WT aSyn đã làm giảm nhẹ những bất thường quan sát được trong quá trình tự thực, chẳng hạn như biểu hiện LC3 và cathepsin D, cùng với việc tăng cường thanh lọc aSyn lắng đọng [368].

Một nghiên cứu sử dụng metformin để tăng cường khả năng tự thực bào phụ thuộc AMPK1-đã chứng minh rằng loại thuốc này có thể cứu chữa tình trạng suy giảm vận động và đặc điểm tiền viêm của chuột được điều trị bằng MPTP, thông qua việc tăng cường hoạt động của quá trình tự thực bào và giải cứu dòng tự thực [369].

Mặc dù các nghiên cứu này nhấn mạnh tầm quan trọng của quá trình tự thực bào đối với sự lắng đọng aSyn và ngăn chặn quá trình thoái hóa thần kinh, nhưng việc điều chỉnh ngược dòng quá trình tự thực bào tạo ra nhiều tác dụng không mong muốn, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị trong nhiều mô hình bệnh [370].

Ví dụ: Beclin-1 rất cần thiết trong các bước đầu tiên của quá trình hình thành autophagosome và do đó đóng vai trò chính trong việc kiểm soát bệnh autophago. Về mặt hiệu quả, chuột tiêm lentivirus Beclin-1 biểu hiện quá mức aSyn đã giải cứu được tác động tiêu cực của bệnh lý aSyn ở lớp vỏ não bằng cách cải thiện số lượng túi dương tính LC3- và do đó tăng cường độ thanh thải của các tập hợp aSyn có ở những con chuột này [371].

Phù hợp với nghiên cứu này, việc kích hoạt quá trình tự thực phụ thuộc Beclin-1- với isorhynchophylline đã gây ra sự thoái hóa của các oligome aSyn trong các tế bào thần kinh dopaminergic cấu thành nên biểu hiện quá mức dạng đột biến A53T aSyn [372]. Giảm phân có thể có đóng góp đáng kể vì hoạt động của Beclin-1 góp phần chuyển vị trí của Parkin sang OMM để bắt đầu quá trình giảm phân [373].

Như đã mô tả trước đây trong bài tổng quan này, việc loại bỏ ty thể bị tổn thương do thực bào nguyên phân có ý nghĩa rất lớn đối với chức năng thần kinh bình thường. Thật vậy, ngày càng có nhiều bằng chứng chứng minh giá trị điều trị của việc loại bỏ ty thể bị tổn thương trong một số mô hình PD [374].

Kích hoạt dược lý của PINK1 thông qua việc xử lý các tế bào SH-SY5Y dopaminergic bằng chất nền mới, kinetin triphosphate, làm tăng mức độ phosphoryl hóa các chất nền của nó và thúc đẩy việc tuyển dụng Parkin vào ty thể nhanh hơn, dẫn đến cải thiện các tác động tiêu cực do căng thẳng oxy hóa gây ra [375].

Ngoài ra, một nghiên cứu thú vị sử dụng Drosophila melanogaster đã chứng minh rằng, bằng cách biểu hiện quá mức PINK1, việc loại bỏ ty thể bị tổn thương sẽ cải thiện thông qua việc tạo điều kiện thuận lợi hơn cho khả năng vận động của sợi trục ty thể [376].

Phù hợp với cách tiếp cận này, sự biểu hiện quá mức của Parkin có lợi trong mô hình chuột MPTP. Chuột biến đổi gen biểu hiện quá mức Parkin ít nhạy cảm hơn với sự thoái hóa thần kinh dopaminergic do MPTP gây ra và có mức aSyn oligome thấp hơn trong các chất đồng nhất trong giai đoạn đầu [377].

Tương tự như vậy, những con ruồi được sử dụng SR3677, một chất ức chế ROCK giúp thúc đẩy quá trình giảm phân thông qua kích hoạt Parkin đã thể hiện hành vi vận động giảm bớt sau khi bị xúc phạm bởi paraquat.

ROCK được kích hoạt liên tục trong một số mô hình thoái hóa thần kinh và cũng được coi là một bộ điều biến bệnh tự thực [378]. Đáng chú ý, ty thể bị tổn thương dẫn đến sự thoái hóa forlysosomal khi điều trị bằng SR3677 [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com