Tăng calci máu ác tính do sản xuất calcitriol lạc chỗ bởi sarcoma mỡ bụng

trừu tượng

Tăng canxi máu ác tính (HM) là một dạng phổ biến của hội chứng paraneoplastic liên quan đến tiên lượng xấu của bệnh. Trong các khối u rắn, HM xảy ra chủ yếu do sản xuất các peptide liên quan đến hormone tuyến cận giáp (PTHrP). Chúng tôi trình bày một trường hợp nam giới 60-tuổi có u mỡ sau phúc mạc 25 cm được chẩn đoán mắc chứng tăng canxi máu nặng (16,8 mg/dL) bằng cách lấy mẫu máu trước phẫu thuật. Xét nghiệm tăng calci máu cho thấy hormone tuyến cận giáp (PTH) bị ức chế, PTHrP bình thường và nồng độ 1,25-dihydroxy vitamin D (1,25(OH)2D) trong huyết thanh cao.

Nhấn vào đây để cistanche Deserticola vs tubulosa cho testosterone

Sau phẫu thuật, tình trạng tăng calci máu và nồng độ calcitriol trở lại bình thường. Phân tích hóa mô miễn dịch của khối u cho thấy 1 -sự biểu hiện hydroxylase của các tế bào khối u. Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là trường hợp đầu tiên tăng calci huyết liên quan đến liposarcoma chỉ do sản xuất calcitriol ngoài tử cung. Mặc dù là một nguyên nhân hiếm gặp gây tăng calci huyết, việc đo 1,25(OH)2D nên được xem xét khi khám bệnh nhân có nồng độ calci huyết thanh cao, PTH bị ức chế và PTHrP bình thường.

Giới thiệu

Tăng canxi máu xảy ra ở 30% bệnh nhân mắc bệnh ác tính, có liên quan đến bệnh tiến triển và tiên lượng xấu [1]. Đây là một trong những dạng phổ biến nhất của hội chứng cận ung thư, với tỷ lệ mắc là 15 trường hợp trên 100000 người mỗi năm [2]. Tăng canxi máu ác tính (HM) xảy ra ở nhiều loại ung thư, với tần suất cao hơn ở ung thư vú, ung thư phổi và đa u tủy [3].

Có một số cơ chế chịu trách nhiệm về HM, bao gồm tăng tiết peptide liên quan đến hormone tuyến cận giáp (PTHrP), tăng calci huyết do hủy xương cục bộ, sản xuất dư thừa 1,25-dihydroxy vitamin D (1,25 (OH)2D) ngoài thận, và bài tiết nguyên phát hoặc lạc chỗ của hormone tuyến cận giáp (PTH) [1]. Tăng canxi máu qua trung gian PTHrP chiếm 80% các trường hợp mắc bệnh HM và chủ yếu liên quan đến ung thư biểu mô tế bào vảy của phổi, đầu, cổ và thực quản hoặc ung thư vú, thận, tuyến tiền liệt và bàng quang, nhưng hầu như bất kỳ khối u nào cũng có thể gây ra hội chứng này [4].

Sự bài tiết 1,25(OH)2D chiếm khoảng 1 phần trăm các trường hợp mắc bệnh HM [1]. Nó chủ yếu liên quan đến các khối u ác tính về huyết học như u lympho Hodgkin và không Hodgkin nhưng cũng đã được báo cáo ở một số khối u rắn như u buồng trứng, u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) và u tinh [1,5]. Ở đây, chúng tôi trình bày một bệnh nhân bị u mỡ bụng và HM do sản xuất 1,25(OH)2D.

Trình bày trường hợp

Một nam thanh niên 60-tuổi, không có tiền sử bệnh liên quan, được chẩn đoán vào tháng 6 năm 2019 với một khối sau phúc mạc 25 cm sau khi thể tích bìu và ổ bụng tăng dần trong hơn sáu tháng (Hình 1). Sinh thiết dưới hướng dẫn của chụp cắt lớp vi tính (CT) gợi ý về ung thư mỡ và phẫu thuật đã được đề xuất.

Các xét nghiệm máu trước phẫu thuật cho thấy canxi huyết thanh là 16,8 mg/dL (mức bình thường (NR): 8.4-10.2 mg/dL), điều này dẫn đến việc chuyển gấp đến khoa của chúng tôi. Ông bắt đầu bù dịch tích cực, thuốc lợi tiểu quai và glucocorticoid. Điện tâm đồ là bình thường. Điều trị bằng bisphosphonat không được thực hiện do tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) là 21,7 mL/phút/1,73 m2. Anh ấy đã báo cáo các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, đau cơ, chán ăn và tâm trạng thay đổi trong vài tuần qua.

Tăng calci máu do thuốc đã được loại trừ vì anh ta từ chối uống bất kỳ loại thuốc nào trước khi nhập viện. Điều tra ban đầu cho thấy mức canxi được điều chỉnh bằng albumin là 16,8 mg/dL, phốt pho là 6,3 mg/dL (NR: 2.3-4.7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Tại thời điểm này, nồng độ PTHrP và 1,25(OH)2D trong huyết thanh đã được yêu cầu, nhưng phải vài tuần sau mới có kết quả. Sau năm ngày, bệnh nhân được xuất viện với lượng canxi huyết thanh là 12,3 mg/dL, không có triệu chứng lâm sàng và được khuyến cáo tăng lượng nước uống.

Hai tuần sau, anh ấy nhập viện lại vì mức canxi đã điều chỉnh là 19,2mg/dL. Lúc này, anh kêu mệt mỏi, đau nhức cơ xương khớp, chán ăn, táo bón. Đánh giá điện tâm đồ là bình thường. Vì anh ta duy trì eGFR < 30 mL/phút/1,73 m2, denosumab 120 mg được tiêm dưới da vào các ngày 1, 8, 15 và 29 và sau đó cứ sau 4 tuần.

Sau bốn ngày kể từ lần dùng đầu tiên, canxi huyết thanh giảm xuống còn 11,6 mg/dL và bệnh nhân được xuất viện. Anh ấy được theo dõi chặt chẽ tại phòng khám của chúng tôi, với nồng độ canxi huyết thanh từ 11,6 mg/dL đến 15,8 mg/dL (Hình 2). Giá trị cuối cùng này xảy ra giữa lần dùng denosumab thứ hai và thứ ba, và tại thời điểm này, bệnh nhân được dùng prednisolone 40 mg đường uống trong ba ngày, cho đến khi dùng denosumab tiếp theo và nồng độ canxi giảm xuống còn 12,1 mg /dL. Đã có kết quả của nghiên cứu ban đầu, cho thấy PTHrP là 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) và nồng độ 1,25 (OH)2D trong huyết thanh tăng đáng kể ở mức 224 pg/mL (NR: {{19 }} pg/mL).

Phẫu thuật cắt bỏ khối u đã được thực hiện vào tháng 9 năm 2019 và giải phẫu bệnh cho thấy một u mỡ biệt hóa có kích thước 45 × 40 × 29 cm (Hình 3A). Ngay sau can thiệp phẫu thuật, nồng độ canxi huyết thanh và 1,25(OH)2D giảm xuống mức bình thường (tương ứng là 8,66 mg/dL và 54 pg/mL). Giai đoạn sau phẫu thuật cho thấy sự cắt bỏ hoàn toàn và khi theo dõi, không có bằng chứng của bệnh cho đến 33 tháng sau (gần ba năm), khi tình trạng tăng canxi máu trở lại (11,9 mg/dL) và chụp CT cho thấy khối u tái phát tại chỗ. .

Điều tra thêm cho thấy phốt pho là 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D là 34 ng/mL, 1,25(OH)2D là 169 pg/mL và PTHrP < 0. 5pmol/L. Zoledronic acid 3,3 mg (liều được điều chỉnh theo eGFR là 49 mL/phút) được tiêm tĩnh mạch, với sự cải thiện nồng độ canxi huyết thanh (9,9 mg/dL) bảy ngày sau khi điều trị. Doxorubicin tiêm tĩnh mạch 75 mg/m2 được bắt đầu trong liệu pháp đơn trị liệu, cứ sau 21 ngày, nhưng đã ngừng sau 5 chu kỳ, vào cuối tháng 7, do bệnh tiến triển. Nồng độ canxi huyết thanh vẫn nằm trong phạm vi bình thường, nhưng cần phải sử dụng axit zoledronic lần thứ hai vào tháng 8, do canxi huyết thanh là 12,5 mg/dL. Liệu pháp bậc hai với trabectedin 1,5 mg/m2 hiện đang được xem xét.

Hóa mô miễn dịch cho 1 -hydroxylase

Các phần mô khối u được nhuộm bằng kháng huyết thanh kháng lại 1 -hydroxylase thận thỏ bằng hệ thống Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics, Basel, Thụy Sĩ). Các kháng thể chính khángCYP27B1 (đa dòng tham chiếu PA5-26065, 1:15/28 phút) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) và kháng MDM2 (MAD-000682QĐ-7 tham chiếu , PD/16 phút) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) đã được sử dụng với phương pháp peroxidase-gián tiếp-polyme Ventana Optiview DAB refª 760-700. Các phần dày 3 μm được cắt thành Superfrost cộng với các phiến kính từ các khối mô thông thường được nhúng parafin.

Thu hồi kháng nguyên qua trung gian nhiệt là Ventana CC1 trong 64 phút đối với anti-CYP27B1 và ​​48 phút đối với antiMDM2 (Hình 3B). Đối với các biện pháp kiểm soát tích cực và tiêu cực, một quả thận và một amidan đã được sử dụng tương ứng. Phân tích hóa mô miễn dịch với kháng huyết thanh đối với 1 -hydroxylase cho thấy biểu hiện của enzym trong tế bào sacôm mỡ (Hình 3C) và tế bào biểu mô ống lượn gần (Hình 3D). Ngược lại, không quan sát thấy sự bắt màu của 1 -hydroxylase trong mô amidan (dữ liệu không được hiển thị).

Cuộc thảo luận

Ở đây, chúng tôi mô tả một trường hợp bệnh nhân bị sarcom mỡ biệt hóa và HM liên quan đến việc sản xuất độc quyền 1,25(OH)2D. Hầu hết các trường hợp HM là do tiết PTHrP hoặc do di căn xương do tiêu xương gây ra [3]. Việc sản xuất 1,25(OH)2D ngoài tử cung là một nguyên nhân hiếm gặp của HM và có thể xảy ra trong bệnh sacoit và các bệnh u hạt không ác tính khác, cũng như trong bệnh ác tính, chẳng hạn như u lympho Hodgkin và không Hodgkin [3,4]. Có rất ít trường hợp được báo cáo trong tài liệu về HM liên quan đến sarcom [6-9].

Việc sản xuất 1,25(OH)2D là nguyên nhân gây ra HM đã được báo cáo trong một trường hợp sarcom mỡ bụng biệt hóa, trong đó có sự đồng sản xuất của cả 1,25(OH)2D và PTHrP bởi khối u [10]. Trong nghiên cứu trường hợp của chúng tôi, phương pháp điều trị dứt điểm chứng tăng canxi máu là phẫu thuật cắt bỏ khối u. Cho đến khi can thiệp phẫu thuật, chứng tăng calci huyết nặng đã được kiểm soát bằng denosumab vì bisphosphonat chống chỉ định ở bệnh nhân suy thận nặng. Hu et al. cho thấy rằng denosumab có thể được sử dụng để giảm canxi huyết thanh ở những bệnh nhân mắc bệnh HM kháng bisphosphonate [11].

Dựa trên nghiên cứu này, chúng tôi áp dụng kế hoạch điều trị tương tự, với sự cải thiện nồng độ canxi sau bốn ngày bắt đầu dùng denosumab. Tuy nhiên, giữa các lần dùng, nồng độ canxi trong huyết thanh có xu hướng tăng lên, nổi tiếng là có sự cải thiện khi bổ sung prednisolone, chất có lợi cho việc sản xuất ngoài tử cung calcitriol. Cơ chế chính xác của việc tạo ra 1,25(OH)2D trong HM vẫn chưa được biết và đã được nghiên cứu. Ở bệnh nhân của chúng tôi, việc giải quyết dứt điểm tình trạng tăng canxi máu sau khi phẫu thuật cắt bỏ ủng hộ giả thuyết rằng khối u chứa các tế bào chịu trách nhiệm về chứng tăng canxi máu qua trung gian calcitriol và biểu hiện hóa mô miễn dịch của 1 -hydroxylase trong các tế bào khối u đã xác nhận điều đó (Hình 3C).

Hewison et al. đã báo cáo một trường hợp nam 75-tuổi bị tăng canxi máu và ung thư hạch Hodgkin đã được chỉ định cắt lách để giải quyết tình trạng tăng canxi máu [12]. Phân tích hóa mô miễn dịch của các phần mô lách cho thấy biểu hiện âm tính đối với 1 -hydroxylase trong tế bào ung thư hạch và tế bào lách bình thường nhưng lại dương tính trong các đại thực bào xung quanh.

Evans và cộng sự. cũng đã nghiên cứu sự biểu hiện của 1 -hydroxylase trong một bộ sưu tập gồm 12 u tế bào mầm bằng phân tích RT-PCR, xét nghiệm enzyme và nghiên cứu định vị miễn dịch, tất cả chúng đều cho thấy sự gia tăng biểu hiện của enzyme này trong cả tế bào khối u và đại thực bào xâm nhập [13]. Mặc dù tác động của sự biểu hiện của 1 -hydroxylase đối với khối u vẫn chưa được biết, nhưng người ta cho rằng nó có thể là một phần của cơ chế bảo vệ khối u nội sinh, vì calcitriol có tác dụng ức chế miễn dịch đối với các tế bào của hệ thống miễn dịch [9,13] .

kết luận

Chúng tôi đã trình bày một trường hợp duy nhất của HM liên quan đến sản xuất calcitriol bởi một u mỡ biệt hóa đã được giải quyết tạm thời bằng cách cắt bỏ khối u. Ở bệnh nhân của chúng tôi, tăng calci huyết đại diện cho một dấu hiệu sinh học chính xác của sự tái phát khối u gần ba năm sau phẫu thuật ban đầu. Mặc dù là một nguyên nhân hiếm gặp gây tăng calci máu, việc sản xuất 1,25(OH)2D lạc chỗ phải luôn được xem xét trong quá trình điều trị bệnh HM khi việc sản xuất PTHrP đã được loại trừ.

Cơ chế của Cistanche tăng tác dụng testosterone

Cistanche đã được tìm thấy để tăng mức testosterone theo nhiều cách. Đầu tiên, nó chứa các hợp chất được gọi là echinacoside và acteoside, đã được chứng minh là giúp tăng cường sản xuất hormone luteinizing (LH) trong tuyến yên. LH kích thích các tế bào Leydig trong tinh hoàn sản xuất testosterone. Cistanche cũng chứa polysacarit và phenylethanoid glycoside, đã được chứng minh là có đặc tính chống oxy hóa và chống viêm. Điều này có thể giúp giảm căng thẳng oxy hóa và viêm ở tinh hoàn, vốn có thể làm giảm sản xuất testosterone Ngoài ra, Cistanche đã được phát hiện là làm tăng sự biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình tổng hợp testosterone và giảm hoạt động của các enzym phân hủy testosterone, chẳng hạn như {{1} }alpha-reductase. Nhìn chung, sự kết hợp của các cơ chế này được cho là góp phần vào tác dụng tăng cường testosterone của Cistanche.

Người giới thiệu

1. Goldner W: Tăng canxi máu liên quan đến ung thư. Thực hành J Oncol. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Tăng canxi máu do ung thư. Chống ung thư Res. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: Cơ chế và điều trị tăng canxi máu ác tính. Curr Opin Endocrinol Tiểu đường Béo phì. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Tăng canxi máu và ung thư: chẩn đoán phân biệt và điều trị. Phòng khám ung thư CA J. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, và cộng sự: Tăng canxi máu qua trung gian calcitriol, biểu hiện thụ thể somatostatin và 25-hydroxyvitamin D(3)-1 - hydroxylase trong khối u GIST. Mặt trận Endocrinol (Lausanne). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihydroxyvitamin D và ác tính qua trung gian PTHrP tăng calci máu trong một hội chứng. Rối loạn nội tiết BMC. 2014, 14:32. 10.1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Rắc rối kép: Một trường hợp cường cận giáp nguyên phát và tăng calci máu thể dịch của bệnh ác tính thứ phát do angiosarcoma biểu mô xảy ra ở một bệnh nhân. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Grey JC: Tăng canxi máu thứ phát do biểu hiện hormone tuyến cận giáp ngoài tử cung ở thanh thiếu niên mắc bệnh rhabdomyosarcoma phế nang di căn. Pediatr ung thư máu. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Tế bào mast biểu hiện CYP27A1 và CYP27B1 trong ung thư da biểu mô và bệnh vẩy nến. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/ed.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Tăng canxi máu ác tính: tăng đồng thời peptide liên quan đến hormone tuyến cận giáp và 1,25 dihydroxy vitamin D trong sarcoma. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab để điều trị chứng tăng calci máu do bệnh ác tính. J lâm sàng Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Tăng canxi máu qua trung gian vitamin D trong ung thư hạch: bằng chứng về việc sản xuất hormone bởi các đại thực bào liền kề khối u. Công cụ khai thác xương J Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, và cộng sự: Tăng biểu hiện của 25-hydroxyvitamin D-1alpha-hydroxylase trong bệnh u tế bào mầm: một dạng mới của chứng tăng calci máu thể dịch của bệnh ác tính. Tôi là J Pathol. 2004, 165:807-13. 10.1016/giây0002-9440(10)63343-3